Fisiologia - Cascata de Coagulação e Hemostasia - Resumo

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ANDRÉ WILLIAMS – UFMS 1 
 
Fisiologia 
Coagulação 
1 Eventos na Hemostasia 
 
Homeostasia é → a prevenção da perda sanguínea. 
Sempre que há rompimento de um vaso, o 
mecanismo de homeostasia ocorre, e é garantida 
por vários mecanismos: 
 
• Constrição vascular; 
• Formação do tampão plaquetário; 
• Formação do coágulo sanguíneo; 
• Eventual crescimento de tecido fibroso no 
coágulo para o fechamento permanente no 
orifício do vaso. 
 
1.1 Constrição Vascular: 
 
Com a Ruptura → Ocorre contração da musculatura lisa 
→ Com isso, há redução do fluxo sanguíneo pelo vaso 
lesado. 
 
Mas o que causa essa contração? 
 
Essa contração resulta de um: 
• Espasmo miogênico local (o que mais 
proporciona vasoconstrição), 
• Reflexos nervosos do sistema nervoso 
simpático e 
• Em vasos menores, as plaquetas serão 
responsaveis pela maior parte da 
vasoconstrição, liberando tromboxano A2.. 
 
Espasmos: Esses espamos tem duração variável e vão 
até a formação de tampão plaquetário e coagulação 
sanguínea. 
 
Reflexos nervosos: Os reflexos nervosos são 
desencadeados por impulsos nervosos dolorosos ou 
sensoriais, originados do vaso traumatizado, ou nos 
tecidos vizinhos, aí ocorre um reflexo do sistema 
nervoso simpático. 
 
O próprio trauma da parede vascular faz com que a 
musculatura lisa se contraia → Isso faz reduzir o fluxo 
de sangue pelo vaso machucado. 
 
1.2 Formação do tampão plaquetário 
 
A formação do tampão plaquetário é capaz de fechar 
lesões endoteliais menores. Para lesões endoteliais 
maiores, ocorre formação de coágulo sanguíneo. 
 
Mas como ocorre isso? 
 
Entendamos as características das plaquetas. 
 
1.2.1 Características físicas e químicas das 
plaquetas 
 
As plaquetas são formadas na medula a partir do 
citoplasma de células gigantes hematopoiéticas na 
medula (megacariócitos). 
 
No seu citoplasma, as plaquetas possuem: 
 
• Moléculas de actina, miosina e 
trombostenina (que podem causar a 
contração plaquetária); 
• Resíduos do retículo endoplasmático e de 
golgi que sintetizam proteinas e 
armazenam íons Ca2+, mitocôndrias 
formadoras de ATP, 
• Sistemas enzimáticos que são formadores 
de prostaglandinas, de fator estabilizador 
de fibrina e fator de crescimento celular → 
Servem para reparar o endotélio e as 
células da musculatura lisa e, isso faz os 
fibroblastos se multipliquem e cresçam, 
isso tudo para ajudar a reparar as paredes 
vasculares lesadas. 
 
Além disso, também existe uma: 
• Camada de glicoproteína adesiva, as quais 
impedem a aderência ao endotélio normal! 
1. Mas em áreas lesionadas, onde há 
colágeno exposto, ele se adere 
facilmente, além de que sua 
membrana é cheia de 
 
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fosfolipídeos que ativam os 
múltiplos estágios de coagulação. 
 
Porém: 
 
Sabemos que as plaquetas entram em contato com 
a superfície vascular lesada, e lá existirá fibras de 
colágenos expostos da parede vascular. 
 
Quando elas entram em contato, suas características 
mudam rapidamente: 
• Elas se dilatam e assumem formas 
irregulares com pseudópodes. 
• As proteínas contráteis são as responsáveis 
por proporcionar essa forma irregular com 
pseudópodes, e quando realizam a sua 
atividade, elas fazem liberar grânulos, que 
têm vários fatores. 
Esses fatores vão se tornar pegajosos quando 
aderirem ao colágeno dos tecidos e, pelo fator de 
Von Willebrand que está vazando do tecido 
machucado. 
 
E o que acontece depois disso? 
 
Elas irão secretar ADP, e as suas enzimas formam 
o tromboxano A2. 
A presença de ADP e tromboxano A² irão 
influenciar ativando outras plaquetas. 
⤳ Isso faz com que as plaquetas vizinhas 
recém-ativadas grudem umas nas outras. 
Isso vai formar o tampão plaquetário, 
que inicialmente fica meio solto. 
A seguir, formam-se filamentos de fibrina que 
formam o tampão mais compacto. → Isso é 
importante para manter a homeostasia 
circulatória e evitar a perda de sangue em 
grandes quantidades, que pode ocorrer a 
qualquer momento do dia. 
 
1.3 Coagulação Sanguínea no Vaso Rompido 
 
Ele é o terceiro mecanismo homeostático. 
 
O que acontece: 
⤳ As substâncias ativadoras na parede 
vascular, plaquetas e proteínas aderem- se à 
parede do vaso e iniciam a coagulação. 
Após cerca de 3 minutos, a abertura é ocupada pelo 
coágulo se ela não for muito grande. De 20 minutos 
a 1 hora depois, há retração do coágulo e maior 
fechamento do coágulo. 
 
Assim que o coágulo se forma, ele pode seguir dois 
cursos: 
 
Ele pode ser invadido por fibroblastos e formar 
tecido conjuntivo no coágulo OU se dissolver. 
1. A primeira ocorre com maior frequência, 
principalmente em menores vasos, e ela 
começa após algumas horas depois da 
formação do coágulo (uma curiosidade é que 
ele é promovido, em parte, pela liberação do 
fator de crescimento pelas plaquetas, que 
atraem os fibroblastos). 
2. Agora, o segundo, a dissolução, vai ocorrer 
pela liberação de substâncias especiais no 
interior do próprio coágulo. 
 É comum ocorrer dissolução quando existe 
uma quantidade excessiva de sangue que vaza para 
os tecidos e os coagulos ocorrem onde não é 
necessário. 
 
2 Mecanismo de coagulação Sanguínea 
 
A existência ou não da coagulação depende da 
presença de procoagulantes e anticoagulantes em um 
balanço adequado. 
Em geral, no sangue, predominam os anticoagulantes, 
de modo que o sangue não coagule ao circular pelos 
vasos sanguíneos. 
Quando há rompimento de vaso, esses 
procoagulantes são ativados e predominam sobre os 
anticoagulantes. 
 
A coagulação ocorre em três etapas: 
 
 
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Etapa 1: Ela acontece por uma resposta de ruptura 
de vaso, ou problemas do sangue, no geral, acontece 
por uma cascata de reações químicas que tem como 
objetivo formar o complexo ativador da 
protrombina. 
 
Etapa 2: o ativador a protrombina converte 
protrombina em trombina. 
 
Etapa 3: a trombina atua como uma enzima, 
converte/polimeriza fibrinogênio e, o transforma em 
fibras de fibrina. Forma-se um emaranhado de 
plaquetas, células sanguíneas e plasma, originando o 
coágulo. 
 
 
2.1 Conversão da protombina em trombina 
 
O ativador da protrombina é formado a partir da 
lesão do vaso ou da liberação de substancias especiais 
no sangue. 
⤳ Esse ativador, na presença de íons Cálcio 
(Ca2+) converte protrombina em trombina. 
A trombina polimeriza fibrinogênio, 
transformando-o em fibras de fibrina, em 
uma reação que dura de 10 a 15 segundos. 
 
As plaquetas tem papel importante na converção de 
protombina em trombina: 
⤳ Uma quantidade grande de protombina se 
fixa, no começo da reação, nos receptores 
de protombina nas plaquetas que já estão 
aderidas ao tecido lesado. 
 
Mas o que são a protrombina e trombina? 
 
A protrombina é uma proteína instável que pode se 
dividir em compostos menores como a trombina. 
⤳ Ela é formada no fígado e usada 
continuamente na coagulação sanguínea. 
⤳ Se o fígado não produz, um dia faltará 
protombina para a coagulação sanguínea, o 
que impede coagulação. 
 
Detalhe: A vitamina K é requerida pelo fígado para 
ativação da protrombina e outros fatores de 
coagulação. 
 
2.2 Conversão do fibrinogênio em fibrina – 
Formação do coágulo 
 
O fibrinogênio é formado no fígado, pouco dele sai 
dos vasos sanguíneos para o líquido intersticial. 
• Porém, se a permeabilidade dos capilares 
estiver patologicamente aumentada, pode 
sair para os líquidos teciduais e, se estiver em 
quantidade o suficiente, coagular esses 
líquidos. 
 
Ativação da trombina sobre o fibrinogênio: 
 
1. A trombina, uma enzima, age sobre o fibrinogênio, 
removendo quatro peptídeos de baixo peso 
molecular, formando um monômero de fibrina, e 
esse monomero tem uma capacidade de se 
polimerizar com outros monomeros, para formar as 
fibras de fibrilina. 
• Em seguida,várias fibrinas se unem e formam 
o retículo do coágulo sanguíneo. 
 
2. No início, esses monomeros ficam ligados por uma 
ligação de hidrogenio não covalente, mas só por isso, 
porque as fibras recém formadas não formam 
ligações cruzadas entre si, ou seja, se as forças 
intermoleculares são mais fracas, o coágulo é fraco e 
pode romper-se facilmente. 
 
3. Logo depois de alguns segundos, entra em ação o 
fator estabilizador da fibrina, que é liberado pelas 
plaquetas e presente no plasma, e o que ele vai 
fazer? 
 
• Ele fortalece o retículo de fibrina, criando 
ligações covalentes entre os monômeros de 
fibrina, aumentando a força tridimensional da 
malha. 
 
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Porém, algo precisa ativar o fator estabilizador da 
fibrina, para que ele possa estabelecer sua ação, e 
quem o ativa é a trombina. 
 
Dessa maneira, forma-se o coágulo. 
 
O coágulo é composto por fibras de fibrina dispostas 
aleatoriamente a fim de suportar maior tensão. O 
coágulo fica aderido à abertura vascular e impede a 
continuação da perda sanguínea 
 
Contração do coágulo: 
 
Alguns minutos depois, o coágulo começa a se 
contrair e expele um líquido, que é chamado de soro, 
porque ele é desprovido, ou tem muito poucos 
fatores de coagulação. 
 
• As Plaquetas são essenciais nesse processo 
de contração, elas se ligam fibras de fibrilina 
e, começam a liberar algumas substancias, e 
o mais importante delas é o fator 
estabilizador da fibrina. 
• As plaquetas também ativam a 
trombostenina da actina e miosina que 
formam proteínas contráteis. 
 
Com a contração do coágulo, seu volume fica menor, 
favorece-se a hemostasia. 
 
2.3 Feedback positivo de formação do coágulo: 
 
Assim que se forma, o coágulo por si só promove 
mais coagulação. 
A trombina tem uma ação proteolítica, ela atua sobre 
vários outros fatores da coagulação além do 
fibrinogênio, ela por si só converte a protrombina em 
trombina. 
O feedback positivo causa mais e maior coagulação 
sanguínea, até interromper o vazamento de sangue. 
 
 
2.4 Iniciação da coagulação: formação do 
ativador da protombina 
 
Quais são os fatores que podem desencadear uma 
coagulação sanguínea? 
• Pode ser desecadeado por trauma vascular 
e de tecidos adjacentes 
• Trauma ao sangue 
• Contato do sangue com as células 
endoteliais lesionadas e/ou colágeno e 
outros elementos teciduais por fora do 
vaso. 
o Todos esses casos levam ao ínício 
da coagulação, que depende da 
formação do ativador de 
protombiona. 
 
A formação do ativador de proptombiona, por si só, 
é a responsável por ativar a protrombina, 
convertendo-a em trombina por meio de duas vias: 
 
⤳ Via extrínseca (que começa com o trauma da 
parede vascular e dos tecidos vizinhos) 
⤳ Via intrínseca (que começa no sangue). 
 
Nessas duas vias, fatores de coagulação sanguínea 
têm papel essencial pois iniciam a a cascata de 
coagulação. 
Além disso, em qualquer uma dessas vias, há 
proteinas chamadas de fatores da coagulação 
sanguinea. 
⤳ Esses fatores, na maioria, são formas inativas 
de enzimas proteolíticas, que, quando 
ativadas, causam sucessivas reações em 
cascata. 
 
2.4.1 Via Extrínseca – a explosiva: tem 
limitação somente pelos fatores tecidual e 
quantidade de Fatores X,VII e V 
 
Como ela começa? 
Ela começa com um trauma tecidual ou com trauma 
dos tecidos extravasculares que entram em contato 
com o sangue. 
Essa condição faz o tecido liberar um fator tecidual 
ou tromboplastina tecidual, é a mesma coisa, é 
importante a gente saber que ele é composto por 
 
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fosfolipídeos de membranas dos tecidos e, 
complexos proteicos que atuam como enzima 
proteolítica. 
 
Esse complexo lipoproteico (que é o fator tecidual) 
se combina com o fator VII e, na presença de íons 
Cálcio, atua no Fator X, gerando o Fator X Ativado 
(Xa). 
Esse fator Xa combina-se com fosfolipídeos (fator 
tecidual ou adicionais, liberados pelas plaquetas) e 
com o Fator V, formando o complexo ativador da 
protrombina. 
Na presença desse cálcio, a protrombina se 
diferencia em trombina e o processo da coagulação 
segue normalmente. 
A trombina fica ativando o fator V, ele acelera a 
atividade proteolítica, funcionando com um 
mecanismo de feedback positivo para o Fator X, e o 
Xa é a protease causadora da clivagem de 
protombina em trombina, e o fator V acelera, muito, 
essa reação, e os fosfolipídeos das plaquetas 
aceleram ainda mais o processo. 
 
 
2.4.2 Via intrínseca 
 
Como ela começa? 
 
Começa com um trauma ao próprio sangue ou 
exposição do sangue ao colágeno da parede vascular. 
 
Esse trauma ativa o fator XII e libera os fosfolipídeos 
das plaquetas. Ao entrar em contato com o 
colageno, o fator XII torna-se o Fator XII ativado. 
Ao mesmo tempo, as plaquetas são lesionadas, 
devido a sua aderência ao colageno, o que a faz 
liberar fosfolipídeos plaquetários, que contém uma 
lipoproteína, chamado de fator plaquetário 3. 
 
Esse Fator XII ativa enzimaticamente o Fator XI com 
o auxílio de A APM (cininogênio de alto peso 
molecular).Tal Fator XI acaba por ativar o Fator IX. 
 
Após isso, Fator IX + Fator VIII + Fator III plaquetários 
+ os fosfolipídeos plaquetários ativam o Fator X, 
sendo que o Fator VIII (chamado de fator anti-
hemofílico) é essencial ao processo (ausente na 
hemofilia clássica). 
O Fator X ativado se combina com o fator V e com 
as plaquetas, ou com fosfolipídeos teciduais, para 
formar o Complexo Ativador da Protrombina que 
cliva a protrombina a trombina. 
 
Qual o papel do Cálcio nessas vias? 
 
Aceleram o processo e, se ausentes, impossibilitam 
sua ocorrência. 
Quando o sangue é removido da pessoa, reduzindo 
seus níveis, pode-se diminuir o tempo para a 
coagulação. Essa redução ocorre pela reação do 
Cálcio com íons Citrato ou íons Oxalato. 
 
Interação entre a via intriseca e a extrinseca: 
 
As duas vias acontecem ao mesmo tempo. 
O fator tecidual desencadeia a extrinseca, e o fator 
XII e das plaquetas com o colágeno na parede 
vascular desencadeam a via intrinseca. 
A via extrinseca pode ser explosiva, quando iniciada, 
sua velocidade até a formalção do coagulo é limitada 
pela quantidade de fator tecidual liberado por tecidos 
traumatizados, e quantidades dos fatores X, VII e V 
no sangue. 
Se o trauma for grave, a coagulação pode ocorrer 
em 15 segundos, enquanto que a intrinseca pode 
demorar de 1 a 6 minutos para causar coagulação. 
 
3 Anticoagulantes intravasculares 
 
Como o corpo impede a coagulação em situações 
normais? 
 
Alguns fatores fazem com que não ocorra essa 
coagulação: 
 
 
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• Uniformidade das superfícies endoteliais, o 
que impede a ativação por contato do 
sistema intriseco da coagulação. 
• Glicocálice do endotélio repele os fatores de 
coagulação e as plaquetas. 
• Trombomodulina (proteína endotelial que se 
liga à trombina), lentifica a coagulação, pois 
remove a trombina da circulação, mas 
também o complexo trombomodulina-
trombina ativa a proteína C, que é um 
anticoagulante, já que inativa fatores V e VIII 
ativados. 
Assim que lesada, inicia a via intrínseca da coagulação. 
⤳ Essa via é ainda mais intensa se o colágeno 
entra em contato com o colágeno 
subendotelial. 
 
 
3.1 Ação Antitrombina da Fibrina 
 
Os anticoagulantes mais potentes são os que 
removem a trombina de circulação. 
Entre os anticoagulantes mais potentes, há as fibras 
de fibrina e a antitrombina III, que removem as 
trombinas do organismo. 
⤳ 85 a 90% dessa trombina fica adsorvida nas 
fibras de fibrina que estão se desenvolvendo, 
e previnem o crescimento excessivo do 
coágulo, essa adsorção impede a 
disseminação para o sangue. 
A trombina que não é adsorvida, combina-se com a 
antitrombina III, que acaba por bloquear o efeito da 
trombina sobre o fibrinogênio.3.2 Heparina 
 
Potente anticoagulante muito usado como agente 
farmacológico para a prevenção da coagulação 
intravascular. 
⤳ Por si própria, possui pouca propriedade 
anticoagulante. Sua eficácia para remoção de 
trombina aumenta cerca de 100x quando se 
combina com a antitrombina III. 
A heparina é produzida por várias células do tecido 
conjuntivo pericapilar (Mastócitos). 
⤳ Esses mastócitos são abundantes no espaço 
pericapilar dos pulmões e fígado e acabam 
por receber muitos coágulos embólicos. A 
heparina impede o crescimento mais 
acentuado desses coágulos. 
 
4 Lise dos coágulos: Plasmina 
 
As proteínas plasmáticas possuem plasminogênio 
que se transforma na plasmina. 
Ela digere as fibras de fibrina e algumas outras 
proteínas coagulantes (como o fibrinogênio, Fator V, 
Fator VIII, protrombina e Fator XII). 
 
4.1 Ativação do Plasminogênio para Formar a 
Plasmina: Processo de Lise dos Coágulos 
 
Quando o coágulo é formado, o plasminogênio fica 
retido nele. 
Os tecidos lesados e o endotélio liberam um a 
substancia chamada ativador do plasminogeniuo 
tecidual, AP-t, porque plasminogênio não vai causar 
lise até que seja ativado, e depois de alguns dias, 
quando o coagulo ja interrompeu o sangramento, o 
AP-t converte plasminogenio em plasmina. 
 
A plasmina digere fibras de fibrina e proteinas 
coagulantes, como o fibrinogenio, fator V, VIII, XII e 
protombina. 
 
 Obs: O interessante é que muitos pequenos vasos, 
nos quais o fluxo fica bloqueado por conta de 
coagulos, são reabertos por esse mecanismo. Então, 
a função principal do sistema de plasmina é remover 
diminutos coagulos de milões de vasos periféricos. 
 
 
5 Condições que causam sangramento excessivo 
em humanos 
Pode resultar da deficiência de qualquer um dos 
fatores de coagulação do sangue. 
Discutem-se 3 tipos particulares dessa tendência: 
deficiência de vitamina K, Hemofilia, Trombocitopenia 
(deficiência de plaquetas). 
 
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5.1 Diminuição dos Níveis de protrombinas, Fator 
VII, IX e X pela deficiência de Vitamina K 
Quase todos os fatores de coagulação são 
produzidos no fígado. Doenças nesse órgão podem 
deprimir o sistema de coagulação, de forma que 
desenvolva-se tendência a um sangramento. 
Um outro fator para essa deficiência de coagulação 
é a escassez de Vitamina K no organismo, essencial 
para a carboxilase hepática e consequente ativação 
dos fatores de Coagulação VII, IX e X, o que pode 
levar a tendências hemorrágicas graves. 
Essa deficiência de vitamina K ocorre principalmente 
como resultado da disabsorção de gorduras pelo 
trato gastrointestinal. 
Uma das causas da deficiência dessa vitamina é a falha 
no fígado ao secretar a bile no trato gastrointestinal, 
deprimindo a absorção de vitamina K, junto das 
vitaminas A, D e E. Ou seja, a doença hepática leva a 
uma diminuição da produção de protrombinas e 
outros fatores de coagulação. 
É por essa razão, que a vitamina K é injetada em 
todos os pacientes cirúrgicos com doença hepática. 
 
5.2 Hemofilia 
 
A hemofilia é causada, em grande parte dos casos, 
pela deficiência do Fator VIII e, em menores 
proporções, pela deficiência do Fator IX. 
Um detalhe importante a ser comentado é que esses 
fatores são transmitidos geneticamente pelo 
cromossomo feminino. 
O traço hemorrágico da hemofilia pode ter seus 
graus variados. Em geral, não ocorre sangramento, 
exceto após trauma, sendo que esse sangramento 
pode durar dias após a extração de um dente, por 
exemplo. 
 
O fator VIII possui dois componentes ativos: 
• componente menor, mais importante para a 
via intrínseca e coagulação, cujo sua 
deficiência causa a hemofilia clássica 
• componente maior, cuja ausência leva à 
Doença de Von Willebrand. A única terapia 
eficaz é a injeção de Fator VIII purificado. 
 
5.3 Trombocitopenia 
 
Presença de baixas concentrações de plaquetas no 
sangue circulante. Como resultado, ocorrem várias 
pequenas hemorragias puntiformes em todos os 
tecidos do corpo. A pele apresenta várias manchas 
arroxeadas, dando o nome de púrpura 
trombocitopênica. Nessa doença não há a retração 
do sangue porque, normalmente, a retração envolve 
diversos fatores de coagulação, ausentes no 
organismo do detentor dessa doença. 
OBS: na trombocitopoetina idiopática, são formados 
anticorpos específicos que reagem com as plaquetas, 
destuindo-as.