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Reiniciando a vida: a fertilização e 
a transição da meiose para a mitose
AVALIAÇÕES
PUBLICAÇÃO ONLINE ANTECIPADA | 1
zona pelúcida
© 2013 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
REVISÕES DA NATUREZA | BIOLOGIA CELULAR MOLECULAR
Resumo | A fertilização desencadeia um programa celular complexo que transforma duas células 
germinativas meióticas altamente especializadas, o oócito e o espermatozoide, em um embrião mitótico totipotente.
As ligações entre as cromátides-irmãs são remodeladas para suportar a mudança da divisão meiótica 
reducional para a divisão mitótica equacional; o centrossoma, ausente no ovo, é reintroduzido; a divisão 
celular muda de extremamente assimétrica para simétrica; a impressão genômica é seletivamente apagada 
e restabelecida; e a expressão da proteína muda do controle translacional para o controle transcricional. 
Trabalhos recentes começaram a revelar como essa notável transição da meiose para a mitose é alcançada.
Dean Clift e Melina Schuh
Nature Reviews Biologia Celular Molecular | AOP, publicado online em 14 de agosto de 2013; doi:10.1038/nrm3643
No oviduto, o espermatozoide liga-se à zona pelúcida, que é 
uma matriz de glicoproteína que envolve o óvulo, e os gametas 
se fundem para formar o zigoto. O ovo retoma a meiose e 
segrega metade das restantes cromátides-irmãs num segundo 
corpúsculo polar (FIG. 1b). Os pró-núcleos haplóides masculinos 
e femininos se formam e migram um para o outro antes que o 
primeiro fuso mitótico se reúna em torno do genoma zigótico 
agora diplóide. Uma série de divisões celulares mitóticas produz 
então células embrionárias menores, denominadas blastômeros. 
Os blastômeros começam a aderir
O ovócito aumenta de tamanho e acumula todo o material de 
armazenamento necessário para sustentar o desenvolvimento 
do embrião inicial. Uma vez a cada ciclo menstrual, um surto de 
gonadotrofinas induz a maturação meiótica desses oócitos 
totalmente crescidos em óvulos fertilizados.
Ainda no folículo, o núcleo do oócito se decompõe e um fuso de 
microtúbulos se forma ao redor dos cromossomos. O fuso então 
migra para a superfície do oócito e segrega metade dos 
cromossomos homólogos em uma pequena célula, denominada 
corpo polar. Os restantes cromossomas são capturados por um 
segundo fuso meiótico, ficando o óvulo nesta fase a aguardar a 
fecundação por um espermatozoide (FIG. 1b). Enquanto o oócito 
amadurece, o que leva de 12 a 14 horas em camundongos e 
mais de 24 horas
em humanos, uma matriz mucificada se desenvolve entre
entre si no estágio de 8 células e sofrem compactação para 
formar uma 'bola' sólida de células conhecida como mórula (FIG. 1a).
células somáticas do folículo. A matriz se expande e rompe a 
superfície do folículo para que o ovo possa ser liberado no 
oviduto.
A transição de ovo para embrião é talvez uma das 
transformações celulares mais dramáticas e complexas da 
biologia humana: dois gametas altamente diferenciados se 
fundem e a célula resultante, o zigoto, é capaz de se dividir para 
gerar todas as células do corpo humano.
Durante a fertilização de um óvulo com um espermatozoide, os 
genomas haploides de cada pai são unificados para formar o 
genoma diploide de um indivíduo novo e único. No entanto, o 
caminho para a reprodução começa muito antes da fusão dos 
gametas masculino e feminino. Nas fêmeas, as células 
precursoras do óvulo, denominadas oócitos, são armazenadas 
no ovário antes do nascimento (FIG. 1a). Pensa-se geralmente 
que os ovócitos não são repostos após o nascimento, mas este 
dogma da biologia do desenvolvimento foi recentemente 
desafiado1,2 . Os oócitos armazenados já passaram pela 
replicação e recombinação meiótica do DNA, o que garante a 
diversidade genética da descendência potencial (FIG. 1b). Esses 
oócitos são parados na prófase meiótica e circundados por 
células somáticas em uma unidade funcional denominada folículo 
primordial. Periodicamente, alguns folículos primordiais iniciam 
uma fase de crescimento prolongado. As células somáticas que 
envolvem o oócito dividem-se e fornecem ao oócito precursores 
de macromoléculas através de junções comunicantes3 .
As duas divisões celulares subsequentes geram duas populações 
diferentes de células: as que ocupam o interior do embrião, que 
contribuem para o embrião propriamente dito, e as que ocupam 
o exterior, que dará origem ao tecido extraembrionário necessário 
para apoiar o desenvolvimento embrionário no útero. No estágio 
de 32 células, uma cavidade cheia de líquido começa a se formar 
dentro do embrião. Esta cavidade continua a crescer à medida 
que o embrião amadurece em um blastocisto. A essa altura, o 
embrião migrou para o útero. O blastocisto eclode da zona 
pelúcida e se implanta na parede uterina, onde o embrião 
continua a se desenvolver (FIG. 1a).
Nesta revisão, discutimos as mudanças notáveis
Correspondência para M. S. e-mail: 
mschuh@mrc- lmb.cam.ac.uk 
doi:10.1038/nrm3643
14 de agosto de 2013
Uma matriz extracelular 
especializada que forma uma camada espessa
Publicado on-line
Laboratório de Biologia Molecular 
do Conselho de Pesquisa Médica 
(MRC LMB), Cambridge CB2 0QH, 
Reino Unido.
envolvendo o ovo.
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mailto:mschuh%40mrc-lmb.cam.ac.uk?subject=
p0059132
Realce
Figura 1 | Do ovócito ao embrião. um | Visão geral do desenvolvimento pré-implantação. Após a ovulação, os ovos são 
fertilizados no oviduto para formar o zigoto. Após várias divisões mitóticas, o embrião sofre compactação para formar a mórula.
Uma cavidade cheia de líquido se desenvolve dentro do embrião formando o blastocisto, que eclode da zona pelúcida para 
se implantar na parede uterina. b | Estágios de maturação do oócito e configurações cromossômicas correspondentes. 
Após a quebra do envelope nuclear, o fuso se monta, se desloca para a superfície do oócito e segrega metade dos 
cromossomos homólogos no primeiro corpúsculo polar. Um segundo fuso se monta em torno dos cromossomos restantes e 
o óvulo para na metáfase II, aguardando a fertilização. Após a ligação do espermatozoide, o óvulo segrega metade das 
cromátides-irmãs no segundo corpo polar. O zigoto resultante contém pronúcleos haploides da mãe e do pai.
AVALIAÇÕES
b
uma
na nossa compreensão da transição ovo-embrião, com particular enfoque na 
mudança da meiose para a mitose. Alterações desencadeadas pela fertilização 
nos cromossomos, no fuso dos microtúbulos, na simetria da divisão celular e na 
regulação da expressão gênica serão discutidas. Nós nos concentramos 
principalmente em mamíferos, mas nos referimos a achados de organismos não 
mamíferos quando relevantes para a compreensão dos processos em humanos.
Estudos iniciais identificaram o ZP3 como um potencial espermatozóide primário
A fertilização envolve a fusão de espermatozoides e óvulos, e esse evento foi 
observado pela primeira vez por Oscar Hertwig no século XIX (CAIXA 1).
a maquinaria celular que rege esta transição.Primeiro revisamos nosso 
conhecimento atual do processo de fertilização, com ênfase na ligação 
espermatozóide-óvulo e saída da parada meiótica. Em seguida, discutimos os 
recentes avanços
Ligação esperma-ovo. As células espermáticas inicialmente se ligam à zona 
pelúcida do ovo4 (FIG. 2a), que é composta de apenas algumas glicoproteínas 
(isto é, proteína de ligação do esperma da zona pelúcida 1 (ZP1) a ZP3 em 
camundongos e ZP1 a ZP4 em humanos) , mas as moléculas precisas que 
medeiam a ligação espermatozóide-óvulo de mamíferos permaneceram 
indefinidas.
1n 1n
mórula
Ovócito
Metáfase II
Migração pró-
nuclear
primeira mitose
Implantação 
de blastocisto
Formação 
de pronúcleos
Recombinação 
de cromossomos 
homólogos
4n
Compactação
Zigoto
Segregação de 
cromátides irmãs
2 células
Ovário
Montagem 
do eixo
2n
Primeira extrusão de 
corpo polar
Oviduto
zona 
pelúcida
Comentários sobre a natureza | biologia celular molecular
Blastocisto
Ovo
Extrusão do 
segundo corpo polar
Maturação oocitária e 
ovulação
Útero
Eclosão de 
blastocisto
prender prisão
Segregação de 
cromossomos 
homólogos
4 células
pronúcleos 
haploides
Fertilização
Prófase
prender prisão
Crescimento 
de óvulos
8 células
realocação 
do fuso
Fertilização
Materno Paterno
www.nature.com/reviews/molcellbio2 | PUBLICAÇÃO ONLINE ANTECIPADA
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Caixa 1 | História da descoberta da fertilização
Usando esta técnica, a 
sequência de reconhecimento 
para a protease TEV é introduzida 
em proteínas para que possam ser 
clivadas artificialmente in vivo pela 
expressão ectópica da protease 
TEV.
As glicoproteínas da zona pelúcida são modificadas com 
oligossacarídeos nos resíduos Asp (ligados a N) e/ou Thr (ligados a O)4 .
são consistentes com um modelo no qual a ligação espermatozóide-óvulo 
depende do estado de clivagem de ZP2 (REFS 11,12) (FIG. 2b).
Uma possibilidade alternativa é que as proteínas da zona pelúcida em 
conjunto adotem uma estrutura tridimensional que apresente um sítio de 
ligação para o esperma8 . Prevê-se que tal sítio de ligação seja perdido na 
clivagem de ZP2 que ocorre após a fertilização9
No futuro, a tecnologia de protease do vírus da corrosão do tabaco (TEV 
protease technology)13 poderá ser usada para testar se a clivagem de 
ZP2 é suficiente para impedir a ligação do esperma.
Além disso, os oligossacarídeos sialil Lewis X ou anticorpos contra ele 
interferem na ligação espermatozóide-óvulo in vitro, e a remoção do ácido 
siálico da zona pelúcida solubilizada reduz sua afinidade pelo 
espermatozoide14. Um importante desafio para o futuro é identificar o 
receptor ligado ao esperma responsável pela ligação ao motivo sialil Lewis 
X.
receptor5,6 , no entanto, parece improvável que a ZP3 sozinha seja 
suficiente para a ligação do esperma, porque os óvulos de camundongos 
nos quais a ZP3 do camundongo é substituída pela ZP3 humana são 
incapazes de ligar o esperma humano7 .
Um estudo recente de óvulos humanos não fertilizados 
descobriu que a maioria dos oligossacarídeos termina com o motivo 14 do 
tetrassacarídeo sialil Lewis X.
, fornecendo um possível 
mecanismo para prevenir a polispermia. De fato, a protease responsável 
pela clivagem de ZP2, a ovastacina, foi recentemente identificada. A 
ovastacina é um componente dos grânulos corticais que se fundem com a 
membrana plasmática do óvulo e liberam seu conteúdo após a fertilização10. 
Crucialmente, o esperma pode se ligar a embriões de 2 células isolados de 
camundongos expressando ZP2 não clivável, mas não a embriões de tipo 
selvagem contendo ZP2 que foi presumivelmente clivado. Estes achados
Como um ser humano inteiramente novo é gerado após a relação sexual? Esta questão evocou o pensamento humano Nature 
Reviews | Biologia Molecular Celular 
desde a antiguidade. Hipócrates (460-370 anos aC) argumentou que o homem e a mulher contribuíram com sêmen que se misturava 
no útero para formar o embrião, enquanto Aristóteles (384-322 anos aC) favoreceu uma visão mais centrada no homem de que a 
mulher apenas fornecia um terreno fértil para a semente masculina crescer. Essas ideias dominaram o pensamento até o século 
XVII, quando o trabalho combinado de William Harvey, Jan van Horne, Jan Swammerdam, Neils Stensen, Regner de Graaf e 
Francesco Redi levou à teoria de que todos os organismos femininos, incluindo humanos, produziam ovos137. De fato, Harvey 
chegou a declarar 'ex ovo omnia', que significa 'tudo do ovo'138. Logo depois, em 1677, Antonii van Leeuwenhoek construiu um 
microscópio para estudar o sêmen humano e fez a notável descoberta dos espermatozóides139.
Portanto, no final do século XVII, ambos os componentes-chave da fertilização – o óvulo e o espermatozoide – haviam sido 
realizados, mas as contribuições relativas que cada um fez ao embrião permaneceram obscuras por quase 200 anos. No início do 
século XIX, Karl Ernst von Baer confirmou pela primeira vez a presença do óvulo de mamífero sob o microscópio140, e Matthias 
Jakob Schleiden e Theodor Schwann postularam que óvulo e esperma são equivalentes por serem ambos células. Mais ou menos 
na mesma época, tornou-se evidente que o fenômeno amplamente observado da hereditariedade pode envolver fatores que estão 
contidos no óvulo e no esperma141. Finalmente, foi em 1876 que Oscar Hertwig fez a descoberta seminal da fertilização em ouriços-
do-mar142. Ele observou que os núcleos do esperma e do óvulo se fundiam durante a fertilização142, fornecendo assim uma base 
conceitual para a herança genética e resolvendo o debate de longa data sobre o papel do óvulo e do esperma na geração de uma 
nova vida. Os desenhos de Johannes Sobotta de fusão pró-nuclear no camundongo de 1895 são notavelmente precisos e ainda 
podem ser impressos em qualquer livro de texto hoje144 (veja a figura).
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Polispermia 
Um óvulo é fertilizado por mais 
de um espermatozoide.
Tecnologia de protease de vírus de 
ataque de tabaco (tecnologia de 
protease TEV).
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Ca2+ Ca2+
Ca2+
AVALIAÇÕES
P
P
uma b
c
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4 | PUBLICAÇÃO ONLINE ANTECIPADA www.nature.com/reviews/molcellbio
Figura 2 | Fertilização: ligação espermatozóide-óvulo e saída da meiose. um | Imagem 
de microscopia eletrônica de varredura de um ovo humano cercado pela zona pelúcida (topo, com 
a inserção mostrando uma imagem de maior ampliação da zona pelúcida). Um espermatozoide 
humano está se aproximando da superfície da zona pelúcida (abaixo). b | Esquema da ligação 
espermatozoide-óvulo. A zona pelúcida consiste em glicoproteínas que são modificadas com 
cadeias de oligossacarídeos. O esperma pode se ligar à zona pelúcida de óvulos não fertilizados.
Após a fertilização,a clivagem da proteína de ligação do esperma 2 (ZP2) da zona pelúcida 
pela ovastacina torna a zona pelúcida não permissiva para a ligação do esperma. c | Após a 
fusão da membrana espermatozóide-óvulo, a fosfolipase Cÿ derivada do esperma (PLCÿ) 
promove a produção de inositol 1,4,5ÿtrifosfato (Ins(1,4,5)P3 ), que se liga ao inositol 
1,4,5ÿtrisfosfato receptor (IP3R) no retículo endoplasmático (ER) causando liberação de Ca2+. O 
Ca2+ ativa a proteína quinase II dependente de Ca2+/calmodulina (CaMKII), que, junto com a 
quinase tipo Polo 1 (PLK1), fosforila o inibidor mitótico precoce 2 (EMI2).
O complexo de ubiquitina ligase SCF (SKP2–cullin 1–F-box protein) direciona o EMI2 para 
destruição, o que leva à liberação da inibição mediada por EMI2 do APC/C (complexo promotor 
de anáfase; também conhecido como ciclossoma). Isso permite que o APC/C promova a saída 
da meiose. O aumento dos níveis intracelulares de Ca2+ também desencadeia a exocitose dos 
grânulos corticais, a tradução dos mRNAs maternos e, finalmente, a transição da meiose para a 
mitose. As imagens da parte a são reproduzidas, com permissão, da REF. 143 © (1998) Oxford 
Journals.
Dos cromossomos meióticos aos mitóticos
P
SCF
Sair da 
meiose
EMI2
Topologia 
alterada da zona 
pelúcida
ZP1
fucose
Ins(1,4,5)P3
ZP1
antes da fertilização
IP3R
Sialil Lewis X 
motivo tetrassacarídeo
PtdIns(4,5)P2
PLK1
Exocitose de grânulos 
corticais
Ovastacina
ligação 
de esperma
CaMKII
Zigoto
Membrana do ovo
PLCÿ
Transição da 
meiose para a mitose
Galactose
5 ÿm
ZP3
APC/C
emergência
EMI2
ZP2
N-acetilglucosamina
PLCÿ
ZP2
Após a fertilização
2 ÿm
P
P
Comentários sobre a natureza | biologia celular molecular
EMI2
20 ÿm
Ovo
zona pelúcida
P
Tradução de 
mRNAs maternos
ZP3
O esperma 
não pode se ligar
Ácido siálico
zona pelúcida
O Ca2+ desencadeia a saída da meiose. Quando a ligação ao 
óvulo é estabelecida, o espermatozóide libera uma vesícula 
secretora especializada, o acrossoma, que contém uma mistura 
de enzimas hidrolíticas e proteolíticas que abrem caminho 
através da zona pelúcida e promovem a fusão da membrana plasmática16.
Um mediador essencial da atividade do LCR é o EMI2 (inibidor 
mitótico precoce 2). O EMI2 mantém a parada da metáfase II 
inibindo o APC/C (complexo promotor da anáfase; também 
conhecido como ciclossomo), que tem como alvo a ciclina B e o 
inibidor da separase securina para degradação25–29.
Embora ainda falte um entendimento completo da interação 
espermatozóide-óvulo dos mamíferos, um modelo que abrange 
grande parte dos dados disponíveis é que a arquitetura 
tridimensional da zona pelúcida,
interações esperma-óvulo espécie-específicas.
que depende do estado de clivagem de ZP2, serve para 
apresentar cadeias de oligossacarídeos de forma a permitir a 
ligação do esperma15 (FIG. 2b). Mais trabalho será necessário 
para testar este modelo e como as variações sobre um tema garantem
Como o esperma desencadeia essa transição? O esperma 
induz um aumento de Ca2+ livre no óvulo, o que foi observado 
pela primeira vez há mais de 30 anos em ovos de medaka 
(Oryzias latipes) e ouriço-do-mar e posteriormente confirmado 
em todas as espécies estudadas até o momento17,18. Nos 
mamíferos, uma série de oscilações do Ca2+ desencadeia uma 
sequência temporalmente ordenada de eventos, incluindo a 
liberação de grânulos corticais, a conclusão da segunda divisão 
meiótica, a tradução dos mRNAs maternos e, finalmente, a 
transição da meiose para a mitose19,20. O aumento
nos níveis de Ca2+ em óvulos de mamíferos provavelmente é 
iniciado pela fosfolipase Cÿ (PLCÿ)21, que é introduzida no óvulo 
pelo esperma. PLCÿ promove a produção de inositol-1,4,5ÿtrifosfato 
(Ins(1,4,5)P3 ), que então se liga a receptores no retículo 
endoplasmático (RE), causando a liberação de Ca2+ (REFS 
22,23) (FIG. 2c). Estudos recentes têm elucidado como o 
aumento de Ca2+ desencadeia a saída da meiose. Todos os 
ovos de vertebrados, incluindo ovos humanos, param na 
metáfase da segunda divisão meiótica enquanto aguardam a 
fertilização. Essa parada é mediada pela atividade do fator 
citostático (CSF) que foi descoberto pela primeira vez por Masui 
e Markert em 1971 (REF. 24).
O EMI2 é posteriormente fosforilado pela quinase tipo Polo 1 
(PLK1)25–27,31 e subsequentemente direcionado para 
degradação pela SCF (proteína SKP2–cullin 1–F-box) ubiquitina 
ligase31 (FIG. 2c). Isso leva à ativação do APC/C, destruição 
da ciclina B e securina, eliminação de metade das cromátides-
irmãs no segundo corpo polar e formação do pró-núcleo feminino.
A fusão do espermatozoide com a membrana plasmática do 
óvulo desencadeia a conclusão da segunda divisão meiótica e a 
transição para a mitose.
Após a fertilização, os genomas parentais devem ser 
reprogramados para totipotência e a maquinaria do ciclo celular 
deve mudar da segregação cromossômica reducional
Um estudo recente revelou que o emi2 também regula a 
atividade de APC/C durante as primeiras divisões mitóticas de 
embriões de Xenopus laevis30. Será interessante investigar 
porque a função do EMI2 como um regulador APC/C continua 
além da meiose nas divisões mitóticas. O aumento dos níveis 
de Ca2+ intracelular após a fertilização ativa a proteína quinase 
II dependente de Ca2+/calmodulina (CaMKII), que fosforila EMI2 
(REFS 25,26).
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ser mantida durante a reprogramação epigenética no embrião. Loci 
impressos marcados pela metilação H3K9 recrutam PGC7, que 
protege contra a desmetilação ativa imediatamente após a 
fertilização44. Um complexo modificador de cromatina que se 
monta por meio da interação da proteína dedo de zinco ZPF57 e 
TRIM28 (motivo de interação tripartida 28; também conhecido como 
KAP1 ou TIF1ÿ) também garante que os loci impressos sejam 
poupados da desmetilação passiva durante os estágios de clivagem 
do blastômero48–50 .
No entanto, o genoma do embrião não é totalmente desmetilado. 
Uma pequena proporção de genes de mamíferos é impressa, o 
que significa que eles são expressos a partir de apenas um dos 
dois cromossomos parentais. Os genes impressos são estabelecidos 
por marcas de metilação diferenciais estabelecidas no 
espermatozoide e no óvulo durante a gametogênese47 e devem
Trabalhos recentes começaram a fornecer uma compreensão 
molecular das mudanças nos cromossomos desencadeadas pela 
fertilização.
Segregação cromossômica. Não apenas a própria cromatina é 
remodelada após a fertilização, mas também as ligações físicas 
entre os cromossomos precisam ser reorganizadas para suportar 
a segregação reducional de cromossomos homólogos durante a 
primeira divisão meiótica, a segregação de cromátides irmãs 
durante a segunda divisão meiótica e finalmente a segregação 
equacional das cromátides irmãs replicadas durante a primeira 
divisão mitótica do embrião (FIG. 1b). Um elegante conjunto de 
experimentos revelou que a transição da meiose para a mitose 
envolve uma dramática
Como uma mudançatão rápida pode ser facilitada? A transição 
de ovo para embrião ocorre na ausência de transcrição (veja 
abaixo). Assim, parece provável que algumas proteínas necessárias 
para as divisões mitóticas já estejam presentes antes da fertilização. 
De fato, o SCC1 é abundante nos oócitos53,54 e, portanto, pode 
estar prontamente disponível para carregamento nos cromossomos 
durante a replicação do DNA no zigoto. Um estudo recente de perfis 
de polissomas em todo o genoma revelou um aumento de 10 vezes 
na tradução do gene mitótico
(meiótica) para segregação cromossômica equacional (mitótica).
Poucas horas após a fertilização, no entanto, o pronúcleo 
espermático sofre rápida desmetilação ativa antes da replicação 
do DNA37,38. Recentemente, descobriu-se que isso era mediado 
pela oxidação da 5ÿmetilcitosina pela DNA dioxigenase ten-eleven 
translocation 3 (TET3)39–41, mas os mecanismos precisos 
envolvidos permanecem pouco compreendidos. É importante 
ressaltar que camundongos nulos Tet3 apresentam falha no 
desenvolvimento, sugerindo que a desmetilação paterna ativa é 
crucial para o desenvolvimento embrionário adequado41. A 
cromatina materna é amplamente protegida dessa desmetilação 
ativa inicial pela ação da proteína de ligação ao DNA PGC7 
(proteína 7 da célula germinativa primordial; também conhecida 
como DPPA3 ou Stella)42. PGC7 liga-se à histona H3 metilada em 
Lys9 (H3K9me2), marca de metilação presente principalmente na 
cromatina materna43,44. Durante os estágios de clivagem do 
embrião inicial, ambos os genomas parentais sofrem desmetilação 
passiva dependente de replicação45.
A metilação finalmente atinge um mínimo no estágio de blastocisto, 
antes da especificação da linhagem celular46 (FIG. 3a).
Nos complexos meióticos de coesina, o SCC1 é amplamente 
substituído pelo REC8 específico da meiose, que é essencial para 
a segregação cromossômica reducional52. Ao projetar camundongos 
para expressar versões de SCC1 e REC8 que podem ser clivadas 
artificialmente pela protease TEV, foi possível testar as contribuições 
relativas dos complexos de coesina contendo SCC1 e REC8 para 
manter as cromátides irmãs unidas antes e depois da fertilização. 
A clivagem artificial de REC8 poderia desencadear a segregação 
do cromossomo da meiose II no ovo, mas não a segregação do 
cromossomo mitótico no zigoto, enquanto a clivagem artificial do 
SCC1 teve o efeito oposto13. Portanto, a mudança do complexo de 
coesina meiótica para mitótica ocorre imediatamente após a 
fertilização no zigoto (FIG. 3b).
O genoma do esperma é altamente metilado em comparação com 
o do óvulo36, talvez refletindo a diferenciação terminal e o denso 
empacotamento da cromatina dentro do espermatozoide.
A segregação cromossômica na anáfase é desencadeada pela 
clivagem da subunidade da coesina kleisin pela protease separase. 
Isso destrói o anel de coesina e, portanto, a coesão das cromátides-
irmãs51. Os complexos de coesina mitótica contêm a subunidade 
kleisina da coesão 1 da cromátide irmã (SCC1).
A proteína é provavelmente clivada pela separase na meiose II e 
subsequentemente degradada pela via N-end rule56, os complexos 
meióticos de coesina podem ser rapidamente inativados após a 
fertilização, facilitando ainda mais uma mudança rápida para a 
mitose no zigoto.
Para que o zigoto adquira totipotência, os genomas parentais 
também devem passar por extensa reprogramação epigenética, 
que envolve a desmetilação global do DNA.
alteração na composição do complexo coesina cromossômica13. 
Este complexo multiproteico forma um anel que aprisiona as 
cromátides irmãs após a replicação do DNA.
proteínas coesinas STAG1 (antígeno estromal 1) e STAG2 em 
ovos em comparação com oócitos em prófase55. Isso sugere que 
a regulação positiva da tradução da maquinaria mitótica 
imediatamente antes da fertilização também pode contribuir para a 
transição da meiose para a mitose. Porque todos os REC8
Embora agora estruturados de forma equivalente em nucleossomos, 
os dois pró-núcleos retêm alguns padrões de metilação de histonas 
específicos dos pais, particularmente nas regiões pericentroméricas 
de heterocromatina que são gradualmente equilibradas durante as 
primeiras divisões embrionárias35.
Isso é obtido pela substituição da maioria dos nucleossomos por 
protaminas, que são ricas em aminoácidos carregados positivamente 
e formam um complexo de nucleoprotamina com o DNA carregado 
negativamente32 . Portanto, no zigoto existe inicialmente uma 
diferença marcante no estado da cromatina dos genomas parentais 
que deve ser resolvida para garantir a segregação precisa dos 
cromossomos durante a primeira divisão mitótica. Quase 
imediatamente após a fecundação, esta disparidade começa a ser 
resolvida: o aumento dos níveis de Ca2+ intracelular desencadeia 
a saída da meiose e a formação de um pronúcleo feminino, 
enquanto o genoma espermático sofre descompactação. As 
protaminas são rapidamente removidas do pró-núcleo espermático, 
e o DNA é reenvolvido em nucleossomos que contêm a histona H3 
variante H3.3, que é substituída pela histona canônica H3 durante 
a replicação do DNA33,34 (FIG. 3a).
Remodelação da cromatina. Na fertilização, o genoma materno 
está contido em cromossomos individualizados presos na metáfase 
II. O genoma paterno é fortemente compactado para ser 
empacotado na cabeça do esperma.
organismo.
como o pai.
o pai.
Um aglomerado de ribossomos ligados
a uma molécula de mRNA, o que é 
indicativo de tradução ativa.
Durante a meiose II e a mitose, 
as cromátides-irmãs são
resíduo.
(Complexo promotor de anáfase; 
também conhecido como ciclossomo).
segregados de modo que 
cada célula-filha contenha o 
mesmo número de cromossomos
Uma via de proteólise 
ubiquitina-proteassoma que 
regula a meia-vida de proteínas 
celulares com base em seu 
aminoácido amino-terminal
Uma ubiquitina ligase E3 que 
desencadeia a anáfase pela 
ubiquitilação da ciclina B e da 
securina, que as direciona para 
proteólise pelo proteassoma.
A capacidade de uma 
célula de se dividir e produzir 
todas as células diferenciadas de um
Durante a meiose I, pares 
de cromossomos homólogos 
são segregados de modo que 
cada célula-filha contenha metade 
do número de cromossomos
AVALIAÇÕES
Pronúcleo
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caminho de regra N-end
segregação
Totipotência
Polissomo
Segregação cromossômica 
equacional
Cromossomo reducional
APC/C
O núcleo haploide do esperma 
ou do óvulo dentro do zigoto.
PUBLICAÇÃO ONLINE ANTECIPADA | 5
Separase A 
Cys protease que desencadeia a 
segregação cromossômica pela 
clivagem de complexos de coesina 
cromossômica.
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aos telômeros.
Os centrômeros localizados nas 
extremidades dos cromossomos se fecham
Curiosamente, parece que nem todos os aspectos da 
segregação cromossômica mitótica são adotados 
imediatamente no zigoto. Por exemplo, a coesão 
cromossômicaé perdida gradualmente. Enquanto nas células mitóticas a coesão
é eliminado durante a prófase entre os braços 
cromossômicos, mas protegido no centrômero, dando 
origem a cromossomos metafásicos característicos em 
forma de X (ou em forma de V em espécies telocêntricas )57,58, metáfase zigótica
uma
b
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Telocêntrico
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Figura 3 | Transição de cromossomos meióticos para mitóticos. um | Esquema da remodelação da cromatina durante a 
fertilização e o desenvolvimento embrionário inicial. Após a fertilização, o ovo sai da meiose e forma um pró-núcleo haploide.
Ao mesmo tempo, o genoma do esperma, que entra no óvulo em um estado altamente compacto, sofre descompactação. As 
protaminas do esperma são substituídas por histonas e o pró-núcleo haploide masculino é formado. Os genomas materno e 
paterno são metilados durante a gametogênese, incluindo a metilação específica dos pais nos genes impressos. O pró-núcleo 
espermático sofre rápida desmetilação ativa no zigoto mediada pela translocação dez-onze 3 (TET3). O pró-núcleo materno é 
amplamente protegido dessa desmetilação ativa pela ação da PGC7 (proteína 7 da célula germinativa primordial).
O genoma zigótico sofre desmetilação passiva durante os estágios de clivagem dos blastômeros, atingindo um mínimo no blastocisto. 
A manutenção da metilação nas regiões impressas depende do complexo de ligação ao DNA da proteína dedo de zinco ZPF57 –
TRIM28 (motivo de interação tripartida 28). b | As cromátides-irmãs no ovo são mantidas juntas por complexos de coesina contendo 
REC8. A clivagem de REC8 por separase desencadeia a extrusão do segundo corpo polar após a fertilização. Coesão de cromátides 
irmãs 1 (SCC1) contendo complexos de coesina são carregados nos cromossomos imediatamente no zigoto, e a clivagem de SCC1 
por separase desencadeia a segregação de cromátides irmãs durante a primeira divisão mitótica.
AVALIAÇÕES
metilação do DNA
REC8
Meiose
Estágios de clivagem
desmetilação passiva
SCC1
Cromossomos 
da metáfase II
Manutenção da metilação (ZPF57–TRIM28)
Formação de pronúcleos
microtúbulo
separar
Sair da meiose
Troca de protamina por 
histonas
Fertilização
Ovo (anáfase II)
Coesina
Zigoto (anáfase)
Estágio de desenvolvimento
(TET3)
SCC1
Blastocisto
(replicação do DNA)
Cinetocoro
Mitose
reprogramação epigenética
Genes impressos
cromatina 
hipercondensada
separar
Ovo
Comentários sobre a natureza | biologia celular molecular
Proteção contra 
desmetilação (PGC7)
Ovo (metáfase II)
DNA
desmetilação ativa
Zigoto
Zigoto (metáfase)
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Figura 4 | Transição da montagem do fuso acentrossomal para centrossomal. um | Um fuso acentrossomal (mostrado em 
verde) com pólos não focados no oócito de camundongo (esquerda) e um embrião de 2 células (meio) são mostrados. As células 
no blastocisto são montadas a partir de centrossomos e têm pólos do fuso focados, conforme indicado pelas pontas das setas (à 
direita). b | A montagem do fuso acentrossomal em oócitos de camundongos é conduzida por múltiplos centros organizadores de 
microtúbulos acentriolares (aMTOCs) que se agrupam e se automontam em um fuso bipolar (canto inferior esquerdo). A montagem 
do fuso centrossômico envolve a separação de dois centrossomos que atuam como MTOCs e formam os polos do fuso (canto 
inferior direito). A transição da montagem do fuso acentrossomal para centrossomal durante o desenvolvimento do camundongo é um 
processo gradual que é concluído no estágio de blastocisto. Durante esse processo, o número de MTOCs por célula diminui 
gradualmente, o fuso torna-se mais curto e os pólos do fuso mais focados, a manutenção da bipolaridade do fuso torna-se independente 
da cinesina 5 e os centríolos se montam de novo no blastocisto inicial. Imagem do oócito em parte uma cortesia de Dean Clift, Laboratório 
de Biologia Molecular do Conselho de Pesquisa Médica (MRC LMB), Cambridge, Reino Unido. As imagens do embrião de 2 células e do 
blastocisto na parte a são reproduzidas, com permissão, da REF. 73 © (2012) Rockefeller University Press.
uma
b
Blastocisto
Montagem do fuso acentrossomal
Comentários sobre a natureza | biologia celular molecular
2 células
blastocisto inicial
Montagem do fuso centrossomal
Ovócito
Ovócito
Metáfase
4 células
Prometáfase
10 ÿm
mórula
Metáfase Prófase
10 ÿm
Zigoto 2 células
Prometáfase
10 ÿm
Blastocisto
Prófase
AVALIAÇÕES
Dependência do Kinesin 5
formação do centríolo
Estágio de desenvolvimento
Isso levanta a questão interessante de como os mecanismos 
reguladores da coesina são reajustados durante a transição de ovo 
para embrião.
Os centrossomas são instrumentais na montagem do fuso durante 
a mitose, com cada centrossomo formando um dos pólos do fuso 
bipolar. As células meióticas femininas, no entanto, são únicas 
porque não contêm centrossomas contendo centríolos canônicos61. 
Os mecanismos de montagem do fuso acentrossomal em oócitos 
de mamíferos e como ocorre a transição de acentrossomal para 
centrossomal
Montagem do fuso acentrossomal em oócitos. Em quase todas 
as espécies estudadas até o momento, incluindo os humanos, os 
centrossomos estão ausentes dos fusos meióticos oocitários61 (FIG. 4a).
Do fuso meiótico ao fuso mitótico A 
segregação cromossômica é mediada pelos microtúbulos, que 
montam uma estrutura de fuso bipolar que captura e alinha os 
cromossomos antes de distribuí-los igualmente entre as células-
filhas durante a divisão celular. Nas células somáticas, o principal 
centro organizador de microtúbulos (MTOC) é o centrossoma, uma 
organela constituída por um par de centríolos envoltos por uma 
nuvem de material pericentriolar60.
Além disso, a dispersão dos cromossomos mitóticos durante as 
divisões embrionárias iniciais sugere que a coesão do braço 
cromossômico pode não ser perdida até o estágio de 8 células do embrião59.
os cromossomos retêm a coesão do braço cromossômico13.
A microscopia eletrônica de oócitos de camundongos mostrou que 
centríolos estão presentes em oócitos fetais no estágio de 
paquíteno, mas não depois disso, indicativo de centríolo ativo
Número MTOC por célula
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a montagem do fuso somal é alcançada após a fertilização estar sendo elucidada 
(FIG. 4).
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AVALIAÇÕES
A esse respeito, é intrigante que os centríolos do esperma não sejam 
necessários para as divisões embrionárias iniciais, porque os 
partenotes humanos se desenvolvem até o estágio de blastocisto79,80.
As vesículas também recrutam a proteína motora miosina Vb, que 
continuamente transporta as vesículas ao longo dos filamentos de 
actina em direção à membrana plasmática88 e comandaa dinâmica 
da rede de actina89 (FIG. 5b).
montagem do fuso e, portanto, uma mudança da função do fuso 
meiótico para o fuso mitótico imediatamente após a fertilização. No 
entanto, ainda não foi testado se o fuso zigótico humano é montado 
exclusivamente por um mecanismo centrossomal ou se os aMTOCs 
residuais do ovo continuam a contribuir para a montagem do fuso no 
embrião.
A rede de actina inclui vesículas RAB11A-positivas como blocos de 
construção, que recrutam os nucleadores para montar filamentos de 
actina a partir da superfície das vesículas88,89 (FIG. 5b).
Se uma transição gradual semelhante ocorre durante o 
desenvolvimento humano, no entanto, não está claro. Em humanos, 
os centríolos do esperma não são completamente perdidos e, 
portanto, o esperma humano entrega um centríolo intacto e um 
parcialmente degenerado ao óvulo na fertilização77. De fato, os 
centríolos podem ser detectados nos pólos do fuso no zigoto 
humano78, sugerindo um mecanismo centrossomal de
eliminação durante a oogênese62. No entanto, os mecanismos 
subjacentes da eliminação do centríolo ainda permanecem pouco 
compreendidos. Um estudo recente em Caenorhabditis elegans 
identificou um papel para o fator estabilizador de mRNA CGH-1 
(helicase germinativa conservada) nesse processo63, embora 
fatores que afetam diretamente a eliminação do centríolo ainda não 
tenham sido identificados.
sendo elucidado.
Posicionamento assimétrico do fuso em ovócitos. As divisões 
meióticas do oócito são as divisões celulares mais assimétricas 
conhecidas nos mamíferos. Eles são essenciais para formar um ovo 
grande, que contém material de armazenamento suficiente para o 
desenvolvimento embrionário. Para se dividirem assimetricamente, 
os oócitos de mamíferos têm de mover o fuso do seu centro para o 
córtex usando um mecanismo dependente de actina81 (revisto em 
REF. 82). Vários estudos recentes em oócitos de camundongos 
mostraram que o posicionamento assimétrico do fuso requer uma 
rede dinâmica de actina que preenche o citoplasma e é nucleada 
pela cooperação entre os nucleadores de actina formin 2, spire1 e 
spire2 (REFS 83–87) (FIG. 5) .
Durante o desenvolvimento do camundongo, essa transição é um 
processo gradual (FIG. 4). Em roedores, os centríolos do esperma 
degeneram durante a espermatogênese, e o esperma traz pouco ou 
nenhum material centrossômico para o óvulo na fertilização67,68. 
As três primeiras divisões embrionárias no camundongo são 
semelhantes à meiose, com o fuso reunindo-se a partir de múltiplos 
aMTOCs semelhantes ao oócito69-73. Durante as três divisões 
subsequentes (mórula a blastocisto), o número de aMTOCs a partir 
dos quais os fusos são montados diminui gradualmente e algumas 
células começam a apresentar coloração positiva para centrina73, o 
que é consistente com o primeiro aparecimento de centríolos72,74. 
Além disso, a morfologia do fuso gradualmente adota a aparência 
mitótica típica: o comprimento do fuso diminui e os pólos do fuso 
tornam-se mais focados à medida que o embrião se desenvolve 
(FIG. 4a). Finalmente, no blastocisto, todas as células montam um 
fuso a partir de dois MTOCs positivos para centrina, indicativo de 
uma típica mitose dirigida pelo centrossomo73 (FIG. 4a,b). Mais ou 
menos ao mesmo tempo, a manutenção da bipolaridade do fuso 
muda de dependente de cinesina 5 para independente75 (FIG. 4b), 
o que é consistente com a observação de que fusos centrossomais 
não dependem de cinesina 5 para manter a bipolaridade76. Portanto, 
a transição da maquinaria do fuso meiótico para o fuso mitótico 
ocorre gradualmente em camundongos e envolve a produção de 
novo de centríolos no blastocisto (FIG. 4b).
Das divisões assimétricas para as simétricas Uma 
das transições mais dramáticas desencadeadas pela fertilização é a 
mudança das divisões meióticas extremamente assimétricas do 
oócito para a divisão simétrica do embrião unicelular. Os mecanismos 
moleculares e celulares que suportam esses dois tipos contrastantes 
de divisões na transição da meiose para a mitose são
a montagem do fuso somal ocorre após a fertilização?
Um importante desafio para o futuro será avaliar se os oócitos 
humanos usam um mecanismo semelhante de montagem do fuso 
acentrossomal.
Transição para montagem do fuso centrossomal. Quando e 
como ocorre a transição de acentrossomal para centroÿ
auto-organizam-se em um fuso bipolar através da ação da proteína 
motora cinesina 5, com aMTOCs distribuídos nos pólos do fuso64,66 
(FIG. 4a,b).
Os pólos do fuso contraem localmente os filamentos de actina de 
maneira dependente da quinase da cadeia leve da miosina (MLCK) 
e, assim, puxam a rede85. Esse puxão poderia acoplar o fuso ao 
movimento direcionado para fora das vesículas RAB11A-positivas e 
seus filamentos de actina associados (FIG. 5b). Consistente com 
este modelo, vesículas RAB11A-positivas89, miosina Vb89, atividade 
MLCK85 e a dinâmica da rede vesícula-actina89 são necessárias 
para o posicionamento assimétrico do fuso. Além disso, MOS90,91, 
CDC42 (REF. 92) e o complexo de proteína relacionada à actina 2/3 
(ARP2/3)93–95 foram implicados no posicionamento assimétrico do 
fuso, mas sua função precisa ainda precisa ser investigada.
Um estudo anterior sugeriu que o fuso pode ser empurrado para 
o córtex por uma 'nuvem' de actina na parte de trás do fuso96. No 
entanto, o repórter de actina usado neste estudo foi posteriormente 
considerado inadequado para a marcação de estruturas intracelulares 
de actina em oócitos97. Outros repórteres de actina em oócitos 
vivos, bem como a coloração de oócitos fixados com faloidina, não 
detectam uma nuvem de actina, mas revelam a extensa rede de 
actina que preenche o oócito83,85-87 (FIG. 5a).
contêm ÿ-tubulina e pericentrina. Isso sugere que eles podem ser 
semelhantes ao material pericentriolar dos centrossomos, embora 
sua composição e estrutura exatas não sejam claras. Após a quebra 
do envelope nuclear, o RAN ligado ao GTP promove um aumento 
maciço na nucleação de microtúbulos de aMTOCs64,65. Microtúbulos 
então
Então, como os oócitos de mamíferos montam um fuso meiótico 
sem centrossomos? No início da maturação meiótica, os oócitos de 
camundongos contêm numerosos MTOCs acentriolares (aMTOCs) 
que exibem propriedades de nucleação de microtúbulos semelhantes 
aos centrossomos64. Esses aMTOCs consistem em um material 
denso de elétrons62 e
Trabalhos recentes lançaram luz sobre como a rede vesícula-
actina pode mediar o posicionamento assimétrico do fuso.
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Figura 5 | Transição do posicionamento do fuso assimétrico para o simétrico. um | Uma rede citoplasmática de F-actina 
medeia o posicionamento assimétrico do fuso durante a meiose I em oócitos de camundongos. Fÿactina (corada com Alexa fluor 
488-faloidina) e cromossomos (corados com Hoechst) em oócito de camundongo fixo (esquerda) e Fÿactina (visualizada por GFP 
aprimorada (EGFP)–UtrCH, que se baseiano domínio de homologia da calponina de utrofina) e cromossomos (corados com Hoechst) 
em um oócito vivo nos pontos de tempo indicados durante o posicionamento assimétrico do fuso (à direita). b | Modelo para 
posicionamento do fuso assimétrico mediado por rede de vesícula-actina durante a primeira divisão meiótica. c | Modelo que descreve 
como o complexo de proteína relacionada à actina 2/3 (ARP2/3) ajuda a manter o fuso da metáfase II na proximidade cortical 
enquanto o óvulo aguarda a fertilização. d | Modelo mostrando como os pró-núcleos e o primeiro fuso mitótico são posicionados no 
centro do zigoto, empurrando os microtúbulos astrais contra o córtex. e | Modelo mostrando como os pronúcleos e o primeiro fuso 
mitótico são posicionados no centro pela dineína que está ancorada em todo o citoplasma. As imagens da parte a são reproduzidas, 
com permissão, da REF. 89 © (2013) Macmillan Publishers Ltd.
b Posicionamento do fuso no oócito
um oócito fixo
e Posicionamento do fuso no zigotoc Posicionamento do fuso no ovo maduro
d Posicionamento do fuso no zigoto
A capa de actina dependente de ARP2/3 é essencial para os 
fluxos citoplasmáticos que foram sugeridos para empurrar o 
fuso metafásico II contra o córtex97. Analogamente, fluxos 
citoplasmáticos dependentes de ARP2/3 também têm sido 
sugeridos para promover os estágios tardios do posicionamento 
assimétrico do fuso durante a meiose I101.
Posicionamento do fuso no embrião. Em total contraste 
com as divisões meióticas assimétricas, a primeira divisão 
mitótica após a fertilização precisa ser simétrica para ser igualmente
Além disso, o fuso da metáfase II precisa ser posicionado 
assimetricamente antes da extrusão do corpo polar. O fuso da 
metafase II se forma próximo ao córtex porque se monta a 
partir da parte do fuso que permanece no ovo após a extrusão 
do corpo polar. A manutenção do fuso da metáfase II no córtex 
é dependente de actina e requer RAC1 (REF. 98) e o complexo 
ARP2/397 (FIG. 5c). O complexo ARP2/3 torna-se localmente 
ativado na região cortical sobrejacente ao fuso, onde nuclea 
uma espessa camada de actina cortical denominada 'actina 
cap'99,100.
Comentários sobre a natureza | biologia celular molecular
Pronúcleo
ARP2/3
nucleadores de actina
F-actina (Alexa fluor 488-faloidina)
Centralização através 
de microtúbulos empurrando
F-actina
ovócito vivo
10 minutos
Fuso
Cromossomos (Hoechst)
Cromossoma
centrossomo
Centralização através de dineína ancorada 
no citoplasma
3 ÿm
dineína
10 ÿm
F-actina
microtúbulo
Miosina Vb
Cromossomos (Hoechst)
0 min
F-actina (EGFP-UtrCH)
Fluxo citoplasmático 
dependente de ARP2/3
20 minutos
Pronúcleo
Vesícula
10 ÿm
Tração dependente de miosina dos pólos do fuso 
e movimento da vesícula direcionado para fora
AVALIAÇÕES
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110
No entanto, as interações corticais são dispensáveis para o 
movimento pró-nuclear em ovos de sanddollar105 , e os 
microtúbulos que emanam do áster do esperma são muito curtos 
para interagir com o córtex em grandes zigotos, como os de X. 
laevis e peixe-zebra103,104. Vários estudos recentes apoiam um 
modelo em que a tração da dineína ancorada ao longo do zigoto 
medeia o movimento do pronúcleo masculino em direção ao 
centro103–107. Em embriões de C. elegans, foi sugerido que a 
dineína está ancorada a organelas intracelulares107 , mas também 
estruturas do citoesqueleto podem servir como locais para ancoragem da dineína104.
Muitos mRNAs de oócitos contêm elementos de poliadenilação 
citoplasmática (CPEs) em sua região 3' não traduzida (3' UTR)118. 
Esses CPEs recrutam um complexo repressor de tradução que 
compreende a proteína de ligação ao CPE (CPEB) e seu parceiro 
de ligação maskin119. Tais transcritos parecem estar armazenados 
em agregados subcorticais específicos do oócito que podem estar 
funcionalmente relacionados aos corpúsculos P120. Esses mRNAs 
dormentes podem então ser ativados para tradução por fosforilação 
de CPEB, que ocorre no início da maturação do oócito. Isso 
desloca a máscara e promove a montagem do complexo de 
iniciação translacional119. A importância da regulação da tradução 
mediada por CPEB é enfatizada por oócitos de camundongos com 
depleção de CPEB1, que exibem defeitos graves no desenvolvimento 
de oócitos121.
Como é alcançada essa mudança rápida para a centralização 
do fuso? Um passo fundamental para o posicionamento do primeiro 
fuso mitótico é a migração dos pronúcleos masculino e feminino 
em direção ao centro do zigoto (FIG. 5d,e). O movimento do 
pronúcleo masculino e feminino é microtúbulo-dependente. Na 
maioria das espécies, incluindo humanos, o pró-núcleo masculino 
está associado ao centrossoma que foi fornecido pelo esperma 
durante a fertilização. O centrossoma nucleia um grande áster de 
microtúbulos, denominado áster de esperma102. É provável que 
o pró-núcleo feminino se associe ao áster do esperma e se mova 
em direção ao pró-núcleo masculino de maneira dependente da 
dineína99,103,104. Mas como ambos os pronúcleos se movem 
em direção ao centro do zigoto? Estudos iniciais sugeriram que 
empurrar os microtúbulos do áster do esperma contra o córtex 
poderia mover o pró-núcleo masculino em direção ao centro 
(revisado na REF. 102) (FIG. 5d).
Controle translacional. Durante o crescimento do oócito, o 
genoma é transcrito ativamente. Alguns transcritos são facilmente 
traduzidos em proteínas116. No entanto, muitos transcritos devem 
se acumular e sua tradução é impedida até a maturação do oócito 
ou até após a fertilização. De fato, há uma diferença dramática 
nos mRNAs associados ao polirribossomo entre oócitos da prófase 
e da meiose II55, e entre oócitos da meiose II e zigotos117 , o que 
sugere o início da tradução específica do estágio de uma infinidade de transcritos.
distribua o material de armazenamento entre os dois blastômeros 
do embrião de 2 células.
Controle da expressão gênica A 
transcrição é interrompida no final da fase de crescimento do 
oócito antes da maturação, quando a cromatina está altamente 
condensada e envolve o nucléolo113. Somente após a fertilização, 
no estágio de 2 células em camundongos114 ou no estágio de 4 
células em humanos115, a transcrição é totalmente retomada. 
Portanto, a maturação do oócito, a fertilização e a multiplicidade 
de modificações celulares que impulsionam o
a transição de ovo para embrião ocorre na ausência de regulação 
transcricional. Assim, o controle pós-transcricional da expressão 
gênica em oócitos de mamíferos garante o armazenamento e a 
ativação oportuna de fatores maternos necessários para a 
transição ovo-embrião. Após a fertilização, há uma mudança do 
controle materno para o embrionário da expressão gênica.
À medida que as distintas linhagens celulares do embrião 
inicial se desenvolvem,a assimetria precisa ser restabelecida 
(revisado em REF. 112). Será interessante analisar se os 
mecanismos de posicionamento do fuso que atuam no oócito e no 
embrião unicelular estão adaptados para promover o posicionamento 
simétrico e assimétrico do fuso também durante os estágios 
posteriores do desenvolvimento embrionário inicial.
Curiosamente, dados de camundongos109 e zigotos de porcos 
sugerem que a actina também é necessária para o movimento 
pronuclear e posicionamento do fuso111, mas o mecanismo pelo 
qual a actina promove a posição central do fuso em embriões de 
mamíferos ainda não está claro.
Eliminando o estoque de transcrições maternas. A transição 
do controle materno para o embrionário da expressão gênica exige 
que a quantidade de transcritos maternos acumulados seja 
bastante reduzida. No entanto, os mRNAs do oócito são 
inerentemente estáveis e permanecem no oócito por até algumas 
semanas antes da ovulação122. Assim, deve haver uma mudança 
dramática na estabilidade da transcrição materna
Após a quebra do envelope nuclear, o primeiro fuso mitótico 
se monta. Nos embriões de C. elegans, os microtúbulos astrais 
interagem com o córtex polarizado para posicionar o fuso mitótico 
(FIG. 5d). Em X. laevis e zigotos de peixe-zebra, os microtúbulos 
astrais do fuso são muito curtos para alcançar o córtex, mas a 
dineína citoplasmática foi sugerida para ajudar a posicionar o 
fuso103. Se a dineína centraliza o fuso em embriões unicelulares 
de mamíferos, ainda precisa ser investigado. Também não está 
claro se os mecanismos dependentes de actina que conduzem o 
posicionamento assimétrico do fuso em oócitos de mamíferos são 
completamente desativados no embrião unicelular.
importante para a montagem do fuso meiótico e desenvolvimento 
embrionário inicial55. A ativação sequencial de duas proteínas de 
ligação ao RNA, CPEB1 e DSZL, pode, portanto, fornecer um 
mecanismo pelo qual os oócitos de mamíferos regulam 
temporariamente a tradução de diferentes subconjuntos de 
transcritos55. Um desafio importante para o futuro será determinar 
como a fertilização desencadeia mudanças adicionais na paisagem 
translacional no zigoto117.
Um mecanismo de tração de microtúbulos dependente do 
comprimento105 poderia explicar isso: os microtúbulos áster do 
esperma são mais longos em direção ao centro do zigoto, de 
modo que um número maior de motores de dineína deve puxar o 
áster para dentro em vez de para fora103,108 (FIG. 5e).
Como o pró-núcleo se move para dentro se a dineína está 
distribuída homogeneamente por todo o citoplasma?
Uma questão chave é como diferentes mRNAs são ativados 
para tradução em momentos diferentes durante a maturação do 
oócito. Recentemente, foi demonstrado que CPEB1 ativa a 
tradução da proteína de ligação ao RNA DAZL (deletada em 
azoospermia-like)55. O DAZL, por sua vez, dirige sua própria 
tradução, bem como a de um subconjunto adicional de mRNAs
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Da mesma forma, os transcritos envolvidos nos processos meióticos, 
mas não no desenvolvimento embrionário, são rapidamente degradados 
após a fertilização126.
Como os transcritos maternos são degradados em mamíferos?
piscina em algum momento durante o processo de fertilização.
Reativando o genoma. A etapa final na transição do controle materno 
para o embrionário da expressão gênica envolve a ativação transcricional 
do genoma embrionário recém-formado, um processo denominado 
ativação do genoma zigótico. A importância vital da ativação do genoma 
zigótico para o desenvolvimento embrionário foi percebida pela primeira 
vez na década de 1970, quando se descobriu que a inibição da transcrição 
usando o inibidor de RNA polimerase ÿ-amantin causava a parada dos 
embriões de camundongos no estágio de 2 células129,130 . Estudos 
posteriores demonstraram que a ativação do genoma zigótico começa no 
zigoto, que exibe baixa atividade transcricional principalmente do 
pronúcleo paterno131, e que isso é seguido por uma grande onda de 
transcrição no embrião de 2 células114 (FIG. 6).
Uma função crucial para a proteína de ligação ao RNA MYS2 neste 
processo foi identificada. Oócitos de camundongos sem MYS2 contêm 
menos mRNA total, e a estabilidade de mRNAs repórteres injetados em 
oócitos com depleção de MYS2 é substancialmente reduzida, o que 
sugere que MYS2 promove estabilidade global de mRNA em oócitos127. 
Uma pista de que a regulação do MYS2 pode ter um papel na degradação 
do mRNA veio da descoberta de que o MYS2 é fosforilado de maneira 
dependente da quinase 1 dependente de ciclina (CDK1) durante a 
maturação meiótica128. É importante ressaltar que a expressão de um 
mutante MYS2 não fosforilável previne a degradação do mRNA induzida 
pela maturação, enquanto a expressão de um mutante fosfomimético 
pode induzir a degradação do mRNA mesmo em oócitos parados em 
prófase128. Portanto, a fosforilação do MYS2 durante a maturação 
meiótica pode inativar o MYS2 e desencadear a transição da estabilidade 
do mRNA para a instabilidade127. Mais trabalhos são necessários para 
elucidar o mecanismo pelo qual a ligação do MYS2 confere estabilidade 
ao mRNA e como a fosforilação inativa o MYS2 durante a maturação do 
oócito. O que regula a seletividade da degradação do transcrito durante 
a transição de oócito para embrião também permanece completamente 
desconhecido125,126.
A degradação do excesso de mRNAs maternos começa no início da 
maturação do oócito123 e continua além da fertilização, com os níveis de 
mRNA atingindo um mínimo no estágio de 2 células em camundongos124 
(FIG. 6). De fato, as transcrições maternas são degradadas de maneira 
oportuna e seletiva.
Em geral, a transcrição está associada a um estado de cromatina 
aberta que permite que os fatores de transcrição acessem facilmente o 
DNA132. Portanto, há muito tempo se propõe que a remodelação da 
cromatina tem um papel fundamental na iniciação da ativação do genoma 
zigótico133. Consistentemente, embriões de camundongos sem a cópia 
materna de BRG1 (também conhecido como SMARCA4; a subunidade 
catalítica do complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF) param 
no estágio de 2 células com transcrição reduzida de 30% dos genes 
expressos134. Embriões com depleção de BRG1 também apresentam 
diminuição da dimetilação de H3K4, que é um marcador para cromatina 
transcricionalmente ativa134. A localização tanto do BRG1 como da 
subunidade catalítica do complexo de remodelação da cromatina ISWI 
(switch de imitação), SNF2H (também conhecido como SMARCA5), é 
perturbada em embriões nos quais o TIF1ÿ (fator intermediário de 
transcrição 1ÿ) é inibido, e esses embriõesexibem transcrição desregulada 
de um subconjunto de genes no zigoto135. Portanto, a remodelação da 
cromatina pelos complexos maternos parece ser um passo importante 
para a ativação do genoma zigótico em camundongos. A identificação de 
fatores maternos adicionais
Conclusões e perspectivas Trabalhos 
recentes começaram a lançar luz sobre a complexidade dos programas 
celulares que transformam duas células altamente especializadas, o 
esperma e o óvulo, num embrião mitótico totipotente. A reprogramação 
ocorre em todos os níveis: a cromatina altamente condensada da cabeça 
do espermatozoide é re-envolvida em torno dos nucleossomos; a 
impressão genômica é seletivamente apagada e restabelecida; a 
expressão da proteína muda do controle da tradução de volta para o 
controle da transcrição; as ligações entre as cromátides-irmãs são 
remodeladas para suportar a mudança da divisão meiótica reducional 
para a divisão mitótica equacional; o centrossomo, que está ausente do 
ovo, precisa ser reintroduzido; e o eixo da divisão celular é deslocado de 
extremamente assimétrico para simétrico. Todos esses eventos são 
desencadeados pela fusão do espermatozóide com o óvulo, o que causa 
um aumento nos níveis intracelulares de Ca2+ .
Durante a maturação oocitária, os transcritos envolvidos em processos 
anteriores, como o crescimento oocitário e a parada da prófase, são 
rapidamente degradados, enquanto os transcritos importantes para a 
manutenção da parada da metáfase II permanecem intactos125.
essenciais para a ativação do genoma zigótico serão necessários para 
aprofundar nossa compreensão de como o genoma é reativado após a 
fertilização.
O quão abrupta ou gradual essas transições são alcançadas varia 
para cada um desses processos. Várias características da mitose são 
adotadas imediatamente no zigoto, por exemplo, complexos de coesina 
mitótica substituem seus
níveis de mRNA
oócito 
imaturo
P
CPEB
ISWI
ativação da 
tradução
SWI/SNF
remodelação 
da cromatina
Embrionário
CPEB DAZL
Ovo
P
Ovócito
mRNA instável
Materno
Estágio de desenvolvimento 
Figura 6 | Regulação da expressão gênica durante a transição ovo-embrião. Durante as revisões da 
natureza | Biologia celular molecular Na fase de crescimento, os oócitos acumulam grandes quantidades de mRNA necessários para sustentar a seguinte fase transcricionalmente silenciosa de maturação e 
fertilização do oócito. A estabilidade global do mRNA no oócito é assegurada pela proteína de ligação ao RNA MYS2, 
e muitos mRNAs são mantidos em um estado traducionalmente reprimido pela ligação da proteína de ligação ao 
CPE (CPEB) às suas regiões 3' não traduzidas. Os mRNAs maternos estão sendo traduzidos e/ou degradados 
durante a maturação do oócito, que envolve a fosforilação de MYS2 e CPE, e ativação de DAZL (deletado no tipo 
azoospermia), e os níveis de mRNA atingem um mínimo no embrião de 2 células. A transcrição do genoma 
embrionário é iniciada primeiro no zigoto, seguida por uma ativação robusta da transcrição no embrião de 2 células 
e envolve extensa remodelação da cromatina (por SWI/SNF e troca de imitação (ISWI).
embrião 
de 2 células
MYS2
mRNA estável
Zigoto 
(metáfase)
Zigoto 
(pró-núcleo)
MYS2
inibição da 
tradução
AVALIAÇÕES
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contrapartes meióticas, e a divisão celular muda rapidamente 
de assimétrica para simétrica. Outras características mitóticas 
se desenvolvem mais gradualmente. Por exemplo, a mudança 
do controle translacional para o controle transcricional da 
expressão da proteína é gradualmente alcançada ao longo das 
primeiras divisões mitóticas, e a mudança para a montagem do 
fuso centrossomal mitótico canônico não é observada até o 
estágio de blastocisto durante o desenvolvimento do camundongo.
metilação em regiões impressas preservadas durante a 
reprogramação global? Quais são os mecanismos responsáveis 
pela degradação dos transcritos maternos?
Explorar os mecanismos que impulsionam a reprogramação 
das células germinativas meióticas altamente especializadas 
em direção a um embrião totipotente não é apenas de grande 
interesse para a pesquisa básica, mas também é relevante 
para entender o desenvolvimento de células-tronco embrionárias 
e seu potencial para o futuro. aplicações terapêuticas136.
Embora partes do complexo quebra-cabeça da transição 
estejam começando a surgir, ainda estamos longe de ter uma 
imagem clara. Quais são as moléculas e mecanismos 
envolvidos no reempacotamento do genoma paterno? Como é
Como a transcrição é reiniciada no embrião? Estas são apenas 
algumas das muitas perguntas sem resposta que precisarão 
ser abordadas no futuro.
25. Rauh, N. R., Schmidt, A., Bormann, J., Nigg, E. A. & Mayer, T. U. O 
cálcio desencadeia a saída da meiose II ao direcionar o inibidor 
de APC/C XErp1 para degradação.
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da lisina entre a cromatina paterna e materna do zigoto inicial do 
camundongo.
para o embrião: gatilhos e mecanismos de ativação do ovo.
o genoma paterno é ativamente desmetilado 
independentemente da replicação do DNA após a 
fertilização.
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ZFP57/KAP1 reconhece um hexanucleotídeo metilado para afetar 
a cromatina e a metilação do DNA das regiões de controle de 
impressão. Mol. Cela 44, 361–372 (2011).
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12. Baibakov, B., Boggs, N. A., Yauger, B., Baibakov, G. & Dean, J. O 
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que a ligação espermatozóide-óvulo depende do estado de 
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12 | PUBLICAÇÃO ONLINE ANTECIPADA www.nature.com/reviews/molcellbio
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241548.
animálculos. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B 12, 1040–1046 
(1677).
Declaração de interesses concorrentes 
Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.
129. Golbus, M.S., Calarco, P.G. & Epstein, C.J. The
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