ouro-preto2010

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Fundamentals of
Medicinal Chemistry
Fundamentals Fundamentals ofof
Medicinal Medicinal ChemistryChemistry
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
eliezer  2010
““......historyhistory suggestssuggests drugdrug
discoverydiscovery is is artart as as wellwell as as 
sciencescience andand reliesrelies heavilyheavily onon
thethe skillskill ofof experiencedexperienced
drugdrug huntershunters......““
((C&ENC&EN, , JuneJune 19, 2006)19, 2006)
O fármaco…
ÉÉ o o ffáármacormaco formuladoformulado galenicamentegalenicamente……
áácidocido acetilsalicacetilsalicíílicolico
O que é um fármaco ?
• Fármaco…
– É uma substância orgânica (> 99%) com propriedades
farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, 
promover, manter ou preservar o estado de Saúde;
– Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);
– Não tóxico; 
– Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses 
baixas, usado por oral em dose-única ao dia;
– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):
• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via 
oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular, 
ligações-H;
– Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo);
– Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up);
– Tem aplicação médica segura & inovadora (?);
• … as propriedades moleculares dos fármacos são
objeto do estudo da
O O processoprocesso do do desenvolvimentodesenvolvimento de de 
novosnovos ffáármacosrmacos éé complexocomplexo…
AumentoAumento nana expectativaexpectativa de de vidavida……
http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude
/files/2008/12/idosos-291x300.jpg
……osos ffáármacosrmacos tem tem muitomuito a a verver com com issoisso!!
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica 
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de 
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o 
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular; 
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular 
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular 
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casos
Bibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. 
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
é a disciplina que estuda os aspectos relacionados 
à descoberta, invenção e preparação de 
substâncias bioativas,de interesse terapêutico, 
i.e. fármacos.
Estuda os fatores moleculares do modo de ação
dos fármacos, incluindo a compreensão
da relação entre a estrutura química e a atividade 
terapêutica, absorção, distribuição, 
metabolismo, eliminação e toxicidade.
Eur. J. Med. Eur. J. Med. ChemChem., 31., 31, 747 (1996), 747 (1996)
Chemistry and Human Health Division (VII)Chemistry and Human Health Division (VII)
Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.
IUPAC
http://www.iupac.org
Definição:
A A QuQuíímicamica MedicinalMedicinal éé umauma disciplinadisciplina chavechave, de vital , de vital importânciaimportância parapara aa
indindúústriastria farmacêuticafarmacêutica. Os . Os QuQuíímicosmicos MedicinaisMedicinais participamparticipam do do processoprocesso
dada descobertadescoberta de de novosnovos ffáármacosrmacos e e solucionamsolucionam problemasproblemas relacionadosrelacionados
àà otimizaotimizaççãoão das das propriedadespropriedades farmacolfarmacolóógicasgicas das das molmolééculasculas. . 
C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163
Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121
O berço da Química Medicinal
Stovarsol
CAS 97-44-9
Ernest Fourneau
1872-1949
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique 
française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
Institut Pasteur (1887)
AsO
OH
OH
N
H
O
H3C
OH
19111911--1944 1944 –– J. J. TrTrééfoufouëëll, , ThTh. . TrTrééfoufouëëll, , 
G. Benoit, D. Bovet, F. G. Benoit, D. Bovet, F. NittiNitti
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique 
Institut Pasteur (Emile Roux)
ProntosilProntosil rubrumrubrum
((sulfonamidassulfonamidas))
Curare: SARCurare: SAR Daniel Bovet 
1907-1992 
Prêmio Nobel de 
Fisiologia/Medicina
1957
eliezer  2010
Prof. Alfred Burger
(1904-2000)
University of Virginia
EUA
1958 1958 –– cria o cria o JournalJournal ofof thethe Medicinal Medicinal andand PharmaceuticalPharmaceutical
ChemistryChemistry →→ depois depois JournalJournal ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry
““An EditorAn Editor’’s Commentary on the Birth of a Journals Commentary on the Birth of a Journal””
J. Med. J. Med. ChemChem. . 19911991,,3434, 2, 2--66
1978 1978 -- GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline criacria com ACS o com ACS o ““Alfred Burger AwardAlfred Burger Award”” emem QuQuíímicamica MedicinalMedicinal
T. Y. T. Y. ShenShen -- inventor inventor dada indometacinaindometacina
eliezer  2010
A evolução da
20252025
19501950 19601960 19701970 19801980 19901990 20002000
Produtos naturais
Farmacologia
Síntese orgânica
Métodos físicos
Bioquímica
Físico-química orgânica
Biofísica
Química computacional
Biologia
molecular
Biotecnologia
Bases do planejamento racional
QuQuíímicamica combinatcombinatóóriaria
HTS HTS 
Genoma/proteomaGenoma/proteoma
RobRobóóticatica
NanotecnologiaNanotecnologia
AAS
penicilina
propranolol
cimetidina aciclovir
lovastatina
celecoxibe
Adaptado de F. King
imatinibe
captopril
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica 
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de 
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o 
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular; 
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular 
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular 
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casos
Bibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. M. 
Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
e o Prê
mio
Nobel
Os fárm
acos
Paul EhrlichPaul Ehrlich
18541854--19151915
Emil FischerEmil Fischer
18521852--19191919
Robert Robert KochKoch
18431843--19101910
19021902 19051905
19081908
P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: : scientificscientificprinciplesprinciples,,
methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445
Os fOs fáármacos rmacos 
e o Nobel !e o Nobel !
Sune K. BergstrSune K. Bergströömm
Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson
John R. VaneJohn R. Vane
Os fOs fáármacos rmacos 
e o Nobel !e o Nobel !
1982 – AAS
CO2H
O
O
CH3
C9H8O4
O
O CH3
O
OH
19821982
(1916(1916--2004)2004)
(1934(1934--
(1927(1927--2004)2004)
ProstaglandinaProstaglandina FF22αα
196 pesquisadores 196 pesquisadores 
ganharam o Prêmio ganharam o Prêmio 
Nobel de Medicina Nobel de Medicina 
(1901(1901--2010)2010)
http://nobelprize.org
Os fOs fáármacos rmacos 
e o Nobel !e o Nobel !
Alexander FlemingAlexander Fleming
Ernest B. Ernest B. ChainChainHoward W. Howard W. FloreyFlorey
18811881--19551955
19061906--1979197918981898--19681968
19451945
““for for theirtheir discoveriesdiscoveries ofof importantimportant principlesprinciples for for drugdrug treatmenttreatment" " 
James W. BlackJames W. Black
(1924(1924--2009)2009)
InterInter--aliaalia: Propranolol, : Propranolol, cimetidinacimetidina, , 
azatioprinaazatioprina, , alopurinolalopurinol, , trimetoprimtrimetoprim, , 
acicloviraciclovir (AZT)(AZT)
19881988
George HitchingsGeorge Hitchings
(1905(1905--1998)1998)
Gertrude B. ElionGertrude B. Elion
(1918(1918--1999)1999)
the essence of synthetic organic the essence of synthetic organic 
chemistry and the gateway to myriad chemistry and the gateway to myriad 
compounds of value to medicine, compounds of value to medicine, 
agriculture and electronicsagriculture and electronics
EiEi--ichiichi NegishiNegishi
(1935(1935--)) Richard F. HeckRichard F. Heck
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/20
10
(1931(1931--))
Akira SuzukiAkira Suzuki
(1930(1930--))
"for palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis".
Os fOs fáármacos e o Nobel !rmacos e o Nobel !
20102010
Severo OchoaSevero Ochoa
(1905(1905--1993)1993)
Arthur KornbergArthur Kornberg
(1918(1918--2007)2007)
PrêmioPrêmio Nobel deNobel de
Fisiologia/MedicinaFisiologia/Medicina
19591959
eliezer  2010eliezer  2010
“for their discovery of the mechanisms in the
biological synthesis of RNA and DNA”
Os fOs fáármacos e o Nobel !rmacos e o Nobel !
A. Kornberg, Science & medicine at the millenium, Braz J Med Biol Res 1997, 30, 1379
PrêmioPrêmio Nobel, 1959Nobel, 1959
Arthur KornbergArthur Kornberg
19181918--20072007 “Much of life can be understood in rational terms if
expressed in the language of chemistry... the 
historical roots of chemistry and biology
are intertwined in many places…
Pharmaceutical chemistry was until 
recently the bastion of organic chemistry…
in the search for alternative or superior
drugs for the treatment of various diseases...”
Biochemistry 1987, 26, 6888-6891
University of Stanford
eliezer  2010eliezer  2010
EJB5
Slide 20
EJB5 
Kornberg definiu as bases da interdisciplinaridade das ciências dos fármacos quando antecipou a necessidade de aproximar-se a 
Química e a Biologia.
Eliezer J. Barreiro; 4/3/2010
eliezer  2010
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica 
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de 
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o 
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento gica no planejamento racionalracional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular; 
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular 
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular 
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casos
Bibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. 
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
O
N
OH
CH3
HO
OCH3H3CO
H3CO
NH
O CH3
O
OCH3
N
HN
H3CO
H3CO
OCH3
OH
CH3
H
H
N
O
H
H3CO
H3CO
H
O
NH
N
N
CH3
H3C
O O
PilocarpinaEmetinaEmetina
18171817
morfinamorfina
ColcichinaColcichina
18201820
18061806
CH3
CH3
O
O
H3C
CH3
N
atropina
EstriquininaEstriquinina
18171817
huperzinahuperzina--AA
OH
O
N
O
CH3
O
H
eliezer  2010
eliezer  2007
3
FFáármacosrmacos
ProdutosProdutos NaturaisNaturais
SintSintééticosticos (comb.)(comb.)
Propriedades estruturais e a atividadePropriedades estruturais e a atividade
Os índi
os
e os ind
óis…
MAO
1
5
5-Hidroxitriptamina
N
H
NH2
HO
N
H
NH2
HO
O
H
N
H
HO
O
OH
MAOO
Ácido 3-indolilacético
Compostos Alucinogênicos
IndolilalquilaminasIndolilalquilaminas
VirolaVirola sppspp
MAO
1
5
N
H
NH2
HO
SerotoninaSerotonina
ÍÍndiosndios & & indindóóisis
VirolasVirolas amazônicasamazônicas
N-dietilamino
N-dimetilamino
55--hidrhidróóxitriptaminaxitriptamina
INDOLINDOL
N
H
H3CO
N
CH3
CH3
N
H
H3CO
N
CH3
CH3
5
1947 1947 -- Daniel BovetDaniel Bovet
Inst. Superior de Inst. Superior de SaSaúúdede
Roma, ITRoma, IT
PrêmioPrêmio Nobel 1957Nobel 1957
Chondrodendron_tomentosum
Loganiaceae
(urari)
Estrutura: King, 1935
Institute PasteurInstitute Pasteur
Claude Bernard (1851)Claude Bernard (1851)
Bloqueadores ganglionaresBloqueadores ganglionares
Bloqueadores Bloqueadores 
ganglionaresganglionares
O
HO
OH
N
CH3
Papaver somniferum
O
H3CO
OH
N
CH3
N
OCH3
OCH3
H3CO
H3CO
Alcalóides fenantrênicos e 
benzilisoquinolínicos
(papaverina 0,2%)
14931493--1541 1541 Marco Polo (Marco Polo (VenezaVeneza) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ÓÓpio pio 
18061806⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich Friedrich SertSertüürnerrner isola aisola a
morfinamorfina ((””MorpheusMorpheus””) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ hipnohipno--analgesiaanalgesia
1954 1954 -- Beckett & Beckett & CaseyCasey, Un. , Un. LondonLondon
opiateopiate effectseffects werewere receptor receptor mediatedmediated
SubSub--tipos de receptores centrais: tipos de receptores centrais: δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ 
P. W. Schiller, P. W. Schiller, ProgrProgr. Med. . Med. ChemChem.. 19911991, 28, , 28, 301301
morfinamorfina
codecodeíínene
papaverinapapaverina analgesia central; tolerância; analgesia central; tolerância; 
dependência qudependência quíímica; mica; 
ssííndrome de abstinênciandrome de abstinência
Striptease
molecular
ProdutoProduto natural natural comocomo protprotóótipotipo
Domesticando produtos naturais 
O
CH3
N
H
H3CO OH N
HO
N
H
H
H2C
H3CO
N
CH3
O
O
CH3
N
H
N
HO
CF3
CF3
Streptease molecular
Domesticando produtos naturais 
mefloquina
quinina
1970 – WRI US Army
SM
N
H
H
O
H
N
CF3
F3C
H
2
8
N
H
H
H O
2
8
H
N
CF3
CF3
ProteProteççãoão
estestééricarica
SSíítio tio softsoft
SSíítio tio softsoft
Single dose
N
HO
N
H
CF3
CF3
8
2
SSíítio tio softsoft = efeito de 1= efeito de 1ªª passagempassagem
ProdutosProdutos naturaisnaturais com com propriedadespropriedades antianti--câncercâncer
CâncerCâncer
N
H
N
HO
N
N
O
HO
H
H
O
CH3
OO
CH3
O
O CH3
O
CH3
CH3
CH3
vinc ristina R = H
vimblastina R = CHO
E. Wenkert, 1955
Inibidor mitótico ( metafase)
VincaVinca sp.sp.
AlcalAlcalóóides ides bisbis--indindóólicoslicos
Alcalóides
CâncerCâncer
Catharanthus roseus
O
H3C
CH3
CH3
O
O
CH3OH
OO
H
O
HO
O
N
OHH
O
O
O
H3C
O
CH3
Res. Triangle Park, 1967Res. Triangle Park, 1967
M. E. Wall & M. C. M. E. Wall & M. C. WaniWani
1996 1996 -- NationalCancer Institute National Cancer Institute 
Award of Recognition Award of Recognition 
M. C. M. C. WaniWani etet al.,al., J. J. AmAm. . ChemChem. Soc. 1971, 93, 2325 . Soc. 1971, 93, 2325 
CâncerCâncer
M. E. Wall,,M. E. Wall,,
““Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery””,,
D. D. LednicerLednicer, vol.3, ACS, 1993,, vol.3, ACS, 1993,
pp. 327pp. 327--348348
Taxus bacatta
N
H
O
R1
OH
O
O
H3C
OH
OBz
H
OH
OAcO
O
OR2
CH3
7
42
13
10
hidroxi em α ativo
aminoésteres,ésteres, epímero,
desoxi: ativos
anel oxetano aberto: inativo
OH, H: inativo2-benziloxi essencial
anel A: essencial
ésteres, desoxi: ativo
OH, COCH3:
inativoésteres ativos 
in vivo, mas não in vitro
grupo arila
essencial
grupos lipofilicos e
hidrofílicos: ativos
Taxol (taxus brevifolia) (Paclitaxel; Bristol-Myers Squibb, 1992) 
Cancer de mama,
Pulmão ,cérebro,
garganta
(uso: parenteral)
Toxicidade: Medula óssea
Neutropenia
Taxotere (R2= H, R1= OBu)
Análogo sintético do taxol
(R1= Ph, R2= Ac)
CâncerCâncer
SAR dos SAR dos taxtaxóóidesides
Baixa biodisponibilidade
“Natural Compounds in Cancer Therapy: Promising
Nontoxic Antitumor Agents from Plants and Other
Natural Sources”, J. Boik, Medical Press, Princeton, 2001.
Análogo semi-sintético
Via fermentativa bacteriana,
ativo em células taxano-R
A Conlin, M Fornier, C Hudiis, S Kar, P. Kirkpatrick,
Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 953
Nat. Rev. Nat. Rev. DrugDrug DiscovDiscov. . 20092009, , 88, 69, 69
N
NH
O
HO
N
O
H3C
O
N
N
AZIDA
ribose
timina
3
ZIDOVUDINA
N
NH
O
HO
HO
O
H3C
O
TIMIDINA
AZT
Primeiro anti-HIV inibidor
da transcriptase-reversa
Ziconotido
C102 H172 N36 O32 S7
Conus magus 
1980 1980 -- Michael McIntosh & Michael McIntosh & BaldomeroBaldomero OliveraOlivera
FDA FDA emem 28/12/2004; 28/12/2004; EurEur Comm. Comm. emem 22/02/200522/02/2005
UsoUso intratecalintratecal
AntagonistaAntagonista de de canaiscanais CaCa++++ voltagemvoltagem dependentesdependentes tipotipo--N N 
ÉÉlan Co.lan Co.
A A corridacorrida porpor novas novas molmolééculasculas……
eliezer  2010
Ewan J T Chrystal (Editor), Ewan J T Chrystal (Editor), 
Stephen K Wrigley (Editor), Stephen K Wrigley (Editor), 
Robert Thomas (Editor), Robert Thomas (Editor), 
Neville Nicholson (Editor), Neville Nicholson (Editor), 
Martin Hayes (Editor) Martin Hayes (Editor) 
Antony D Buss (Editor)Antony D Buss (Editor)
diosgenina
progesteronaprogesterona
Dioscorea mexicana Scheidw
RE Marker, Sterols. CXIII. Sapogenins. XLII. The conversion of 
the sapogenins to pregnenolones". J. Am. Chem. Soc., 62 
3350–3352 (1940); P Lehmann, A Bolivar, R Quintero, 
Russell E. Marker - Pioneer of the Mexican steroid industry, 
J. Chem. Ed., 50, 195–9 (1973).
Carl Carl DjerassiDjerassi
eliezer  2010
Laboratorios Syntex SA
1902-1995
mestranolmestranol
Etienne-Emile Beaulieu
Roussell-UCLAF
Mifeprex R
1981 
CH3
N
CH3
H3C
O
OH
CH3
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica 
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de 
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o 
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular; 
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular 
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular 
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casos
Bibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. 
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
Os Os ffáármacosrmacos atuamatuam em em alvosalvos terapêuticos...terapêuticos...
... os ... os biorreceptoresbiorreceptores..
EstimaEstima--sese queque hojehoje sejamsejam 483483* * 
osos alvosalvos--terapêuticosterapêuticos envolvidosenvolvidos
nana respostaresposta de de todostodos osos ffáármacosrmacos
queque totalizamtotalizam 12041204 molmolééculasculas..&&
* J. Drews, “Editorial: What’s in a number?”, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 975; 
J. Drews & S. Ryser, Classic drug targets, Nature Biotechnol. 1997, 15, 1318;
& J.P. Overington, A-L Bissan & A.L. Hopkins, Nature Rev. Drug Discov. 2006, 5, 993;
Estes autores estimam em 324 os biorreceptores de todos os fármacos contemporâneos.
NRDD 2002, 1, 727NRDD 2002, 1, 727
A A maioriamaioria dos dos biorreceptoresbiorreceptores dos dos ffáármacosrmacos
contemporâneoscontemporâneos sãosão enzimasenzimas ……
Alfabetos bioquímicos
O O O O O O O O ““““““““alfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabetoalfabeto”””””””” protêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêicoprotêico ........................
ProteProteíínasnas,, carboidratos,carboidratos, DNADNA, , liplipíídeosdeos, , canais iônicoscanais iônicos
2020 aminoamino--áácidoscidos
essenciaisessenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
A importância das A importância das ““ligaligaççõesões”” frfráágeis...geis...
““ligaligaççõesões””
de hidrogênio ...de hidrogênio ...
D—H……..A Linus Pauling, 1939
… e apenas 4 bases nuclêicas codificam todos os organismos !
São conhecidos São conhecidos caca. 19 milhões de compostos orgânicos. 19 milhões de compostos orgânicos
(300(300--500 Da)500 Da)
Sítio de reconhecimento molecular
BiorreceptorBiorreceptor
FFáármacormaco
Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêutico
PDE4D - 1MKD
328 resíduos
Metodo: Difraçao de Raio-X
Resolução: 2.90 Å
PDE4B - 1F0J
351 resíduos
Metodo: Difração de Raio-X
Resolução: 1.77 Å
Estruturas cristalogrEstruturas cristalográáficas disponficas disponííveis no PDBveis no PDB
O
O
O
S O
O
N
H3C
H
Efeitos estruturais
H3C-O-HH-O-H H3C-CH2-O-H
Como Como atuaatua o o áálcoollcool ??
Dose !Dose ! canaiscanais iônicosiônicos = = GABAGABAAA;;
mmetanoletanol etanoletanol
O proce
sso …
(O (O Para
digmaParadig
ma
de Ehrl
ich &de Ehrl
ich &
Fischer
)Fischer
)
Paul EhrlichPaul Ehrlich
18541854--19151915
Emil FischerEmil Fischer
18521852--19191919
19021902
19081908
P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: : 
scientificscientific principlesprinciples,,
methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445
macrobiomolmacrobiomolééculacula
baseado no sbaseado no síítio detio de
reconhecimento reconhecimento 
BSRMBSRM
BLBL--AAAA
baseado no ligantebaseado no ligante
/ an/ anáálogologo--ativoativo
micromolmicromolééculacula
PlanejamentoPlanejamento
racionalracional
E. Fischer, Ber. Dtsch. 
Chem. Ges. 1890, 23, 799 
O
O
N
N
H
H
H
H
NH
N
H
O
N H
δδδδ+
δδδδ-
N
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N
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δδδδ-
δδδδ+
N
H
H
H
δδδδ-δδδδ+
δδδδ+δδδδ-
H
O
H
δδδδ+δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
δδδδ+
N H O
δδδδ+
δδδδ-
δδδδ-
δδδδ+
Tipos de interaTipos de interaçções ões FF--BrBr
∆∆G = 20G = 20--40kJ/mol40kJ/mol
∆∆G = 12G = 12--20kJ/mol20kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--12 kJ/mol12 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--10 kJ/mol10 kJ/mol
∆∆G = 2 kJ/molG = 2 kJ/mol
∆∆G = 2G = 2--4 kJ/mol4 kJ/mol
∆∆G = 4G = 4--30 kJ/mol30 kJ/mol
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)
CargaCarga--dipolodipolo
DipoloDipolo--dipolodipolo
CargaCarga--dipolodipolo
induzidoinduzido
Dipolo induzidoDipolo induzido--dipolodipolo
Dispersão (Van der Dispersão (Van der WaalsWaals))LigaLigaççãoão--HH
doadordoador
aceptoraceptor
NNíívelvel hierhieráárquicorquico dada descridescriççãoão dada complementaridadecomplementaridade FF--RR
ComplicadoresComplicadores::
•• EncaixeEncaixe--induzidoinduzido
•• ConformaConformaççãoão bioativabioativa
•• InibiInibiççãoão alostalostéérica/ortostrica/ortostééricarica
N
N
O
H3C
Cl
A. Christopoulos, Nature Rev Drug Discov 2002, 1, 198
G-protein-coupled receptors
Inter-alia: GABAA,B,C R, GlyR, nAChR, NMDAR, P2XR, AR, α1,2A,2B,
βR, D1,2R, ETA1, mGLUR, CXCR3, CXCR4, 5-HT, NK1, M1-M5
Inibição alostérica (>1990)
MaravirocMaraviroc
DA Price et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4633
CCR5 farmacóforo
(2007 [US] / 2009 [BR])(2007 [US] / 2009 [BR])
A biofase
…
Fase farmacocinFase farmacocinééticatica
((PKPK))
BiofaseBiofase
BiorreceptorBiorreceptor
Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica
((PDPD))
Efeito terapêuticoEfeito terapêutico
As fases da ação dos fármacos….
PosologiaPosologia
W. W. XieXie & R. M. Evans, & R. M. Evans, DrugDrug Discovery Discovery 
TodayToday 2002, 2002, 77, 509, 509--515515
Animal transgênico com mesmo perfil de resposta Animal transgênico com mesmo perfil de resposta àà aaçção de ão de 
ffáármacos que humanos. Possui rmacos que humanos. Possui CYP3A CYP3A isoenzimasisoenzimas ((xenoxeno--sensorsensor) ) 
que permite o estudo de interaque permite o estudo de interaçções de fões de fáármacos, simulando o rmacos, simulando o 
estudo em humanos.estudo em humanos.
P. Erhardt, Medicinal Chemistry in the new Millennium. A Glance into the Future, Pure Appl. Chem. 2002, 74, 703.P. P. ErhardtErhardt, Medicinal , Medicinal ChemistryChemistry in in thethe newnew Millennium. A Millennium. A GlanceGlance intointo thethe Future, Future, PurePure ApplAppl. . ChemChem. 2002, . 2002, 7474, 703., 703.
HumanizedHumanized mouse mouse modelmodel HomologyHomology modelingmodeling ofof ratrat andand
humanhuman CYP 2D CYP 2D isoformsisoforms andand
computacional computacional rationalizationrationalization
ofof experimental experimental ligandligand--bindingbinding
specifitiesspecifities, NPE , NPE VermeulenVermeulen etet al.al., , 
J. Med. J. Med. ChemChem.. 2003, 2003, 4646, 74, 74
(Adaptado de Hugo Kubinyi 2002)
O processo racional da descoberta de fármacos
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica 
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de 
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o 
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular; 
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular 
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular 
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casos
Bibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. M. 
Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
1924-2010 –Sir James W. Black
Premio Nobel 
1988
O N
H
CH3
OH
CH3
ICI, Inglaterra (1965)
Propranolol (InderalR)
eliezer  2010
A invenção do propranolol
J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577
James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a 
prototype drug, good enough to answer questions of principle, but 
not good enough to be marketable"
O N
H
CH3
CH3
propranolol
1964
OH
HO
HO
H
N
CH3
OH
R
adrenalina
HO
HO
H
N
OH
CH3
CH3
isoprenalina / isoproterenol
Cl
Cl
H
N
OH
CH3
CH3
1958 - DCI
-bloquedor
pilocarpinapilocarpinapilocarpina
eliezer  2010
A invenção do propranolol
Centro 
estereogênico
Eutômero
Distômero
eliezer  2010
ÍÍndicendice eudeudíísmicosmico
J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.
Pharm. Policy LawPharm. Policy Law. . 11, 85, 85––92 (1999).92 (1999).
Sir James W. Black: drug hunter
PrêmioPrêmio Nobel de Nobel de MedicinaMedicina
19881988
James Whyte BlackJames Whyte Black
19241924--20102010
eliezer  2010
[R [R GanellinGanellin & W Duncan,& W Duncan, NatureNature 20102010, , 464464, 1292], 1292]
N
H
N
CH3
S
N
N
N
CH3
C
N
H H
CimetidinaCimetidina
Inventor de molInventor de molééculas mculas máágicas & inovadorasgicas & inovadoras
(Inova(Inovaçções terapêuticas)ões terapêuticas)
N
H
N CH3
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N
O
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nitro
H2N
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uréia
H2N
NH
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amidina
N
H
N NH2
N
H
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histamina Fragmentos molecularesFragmentos moleculares
δδ
AgonistaAgonista naturalnatural
AnAnáálogo ativologo ativo
PropriedadesPropriedades
estruturaisestruturais
Abordagem FisiolAbordagem Fisiolóógicagica
RetroRetro--dissecadissecaçção ão 
molecularmolecular
CC1010HH1616NN66SS
PM: 252,1PM: 252,1
tautomêrostautomêros
ururééiaia
InteraInteraççõesões
frfráágeisgeis
Considering the vast size of chemical Considering the vast size of chemical 
space to be explored,* it is not surprising space to be explored,* it is not surprising 
that that experienceexperience and and intuitionintuition are the are the 
characteristics that distinguish the characteristics that distinguish the 
most successful medicinal chemists.most successful medicinal chemists.
A. L. Hopkins & A. A. L. Hopkins & A. PolinskyPolinsky
Knowledge and Intelligence in Drug Design, 
Annu. Rept. Med.Chem. 2006200620062006, 41, 425.
* N* Núúmero de possmero de possííveis molveis molééculas com propriedades farmacêuticas culas com propriedades farmacêuticas caca. 10. 106060
JJ--L Reymond, R van L Reymond, R van DeursenDeursen, L C , L C BlumBlum, L , L RuddigkeitRuddigkeit, , MedMed ChemChem CommunCommun 20102010, , 11, 30, 30
eliezer  2010A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos ffáármacosrmacos éé singelasingela!!
N
H
NH3C
S
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N
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H2N
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COOH
A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos compostoscompostos inaturaisinaturais
CCCCCCCCaracteraracteríííííííísticas sticas estruturaisestruturais comunscomuns nos nos onze onze ffáármacosrmacos ::
�� São São substânciassubstâncias com com singelasingela diversidade diversidade ququíímicamica; ; 
��Têm Têm 1515 funfunçções ões ququíímicas: micas: alcanoalcano,, arenoareno, , áálcool, lcool, tiol,tiol, haletohaleto, , 
ééter, ter, tiotio--ééter, ter, amina, amina, cetona, cetona, amida,amida, áácido carboxcido carboxíílico, lico, NN--óóxido, xido, 
amidinaamidina, , sulfonamidasulfonamida, , nitrilanitrila;;
eliezer  2008
�� Representam inovaRepresentam inovaçções terapêuticas importantes: ões terapêuticas importantes: acicloviraciclovir,,
fluoxetina, cloroquina, fluoxetina, cloroquina, clordiazepclordiazepóóxidoxido, propranolol, , propranolol, captoprilcaptopril,,
haloperidolhaloperidol, , celecoxibecelecoxibe, , sildenafilasildenafila, , ciprofloxacinaciprofloxacina, , cimetidinacimetidina;;
�� pertencem pertencem a a 0808 classes classes terapêuticasterapêuticas distintas: distintas: > SNC> SNC;;
�� Possuem Possuem apenasapenas 77 elementos quelementos quíímicos: micos:CC,,HH,,OO,N,,N,SS,,FF,,ClCl;;
�� 10/1110/11 possuem possuem heteroheteroáátomostomos, , 10/1110/11 têm têm heterocheterocííclosclos;;
�� 11/1111/11 são são multimulticcííclicosclicos (< cinco an(< cinco anééis);is);
�� 10/1110/11 possuem possuem subsub--unidadesunidades aaromromááticasticas; ; 
�� 11/11 11/11 são de origem sintsão de origem sintéética, como > 88% dos ftica, como > 88% dos fáármacos;rmacos;
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica 
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de 
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções ões ffáármacormaco--biorreceptoresbiorreceptores e o e o 
paradigma de paradigma de EhrlichEhrlich--FischerFischer
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógicagica
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de gias de desenho molecular de ananáálogoslogos--ativosativos::
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do ão do bioisosterismobioisosterismo;;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular; 
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular 
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular 
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casos
Bibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. M. 
Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
hit/ligante
validação precoce do 
alvo-terapêutico
BioisBioisóósterostero ((BioBio + + isisóósterostero))
Um Um bioisbioisóósterostero éé um composto resultante da troca um composto resultante da troca 
isostisostééricarica de simples de simples áátomos ou subunidades estruturais, tomos ou subunidades estruturais, 
por outros por outros áátomos ou subunidades estruturais, similares tomos ou subunidades estruturais, similares 
em distribuiem distribuiçções eletrônicas, volumes moleculares ou ões eletrônicas, volumes moleculares ou 
propriedades propriedades fisicofisico--ququíímicasmicas, capazes de apresentarem , capazes de apresentarem 
propriedades propriedades similaressimilares* ao composto original. * ao composto original. 
Adaptado do Adaptado do ““GlossaryGlossary ofof TermsTerms UsedUsed in Medicinal in Medicinal ChemistryChemistry””
As As propriedadespropriedades biolbiolóógicasgicas similaressimilares referemreferem--se se aoao
reconhecimento pelo mesmo reconhecimento pelo mesmo biorreceptorbiorreceptor, podendo ser, podendo ser
agonistaagonista ou ou antagonista.antagonista.
Current Medicinal Chemistry, 2005, 12, 23-49;
http://www.bentham.org/cmc/samples/cmc12-1/0002C.pdf
IsIsóósterossteros
ChemChem. Soc. Rev. Soc. Rev. 1979, . 1979, 88, 563, 563--580 580 
purinas
pirimidinas
carboidratos
N
N
NH2
O
H
N
N
NH2
N
N
O
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HO
H
N
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HO
HO
N
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H
N
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N
N
O
OHHO
HO
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adenina guanina
citosina
nucleosídeo "uracilo"
guanosinaadenosina
OH
O
H2N
O
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OH
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H3C
CH3
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isoleucina (Ile)
OH
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H
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NH2arginina
OH
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fenilalanina (Phe)
OH
O
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tirosina (Tyr)
prolina
OH
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OH
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H3C
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treonina (Thr)
asparagina (Asn)
OH
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HS
cisteína (Cys)
OH
O
HO
O NH2
ácido aspártico
OH
O
HO
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ácido glutâmico
OH
O
H2N
NH2
lisina (Lys)
H3C
OH
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alanina
H2N
OH
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leucina
OH
O
H3C
CH3 NH2
glicina (gly)
H
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OH
Otriptofano (Trp)
OH
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H3C
NH2
metionina
OH
O
HN
N NH2
histidina
glutamina (Gln)
O
OH
NH2O
H2N
As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas As trocas isostisostisostisostisostisostisostisostééééééééricasricasricasricasricasricasricasricas em um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucessoem um determinado padrão molecular que resultem em sucesso
para um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvopara um determinado alvo--------terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, terapêutico, i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e.i.e. biorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptorbiorreceptor, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão, não necessariamente terão
sucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra ssucesso em outra séééééééérie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao nrie de compostos atuando ao níííííííível de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos vel de distintos biorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores........
N
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OH
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OH
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N
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ácido hidroxâmico
acil-cianamida
N N
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oxo-oxadiazola
N
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oxo-tiadiazola
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tetrazola hidroxi-cromona
acil-sulfonamida
sulfonamida
ácido
sulfônico
fosfonamidahidroxi-tiadiazola
hidroxi-isoxazola
hidroxi-
isotiazola
ácido carboxílico
Todas as funTodas as funçções orgânicas têm a mesma diversidade de ões orgânicas têm a mesma diversidade de bioisbioisóósterossteros ??
IsIsóósterossteros do do áácido carboxcido carboxíílicolico
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
losartana
O OMe
NH2
OH
O OMe
OH
NH2
ortocaínaneo-ortocaína
para-amino = tóxico meta-amino não-tóxico
regioisomêros
H3CO
HO
CHO
HO
H3CO
CHO
vanilina iso-vanilina
odor característico inodoro
regioisomêros
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
retroisosterismoretroisosterismo
HS
O
H
N CO2H HS
N
H
CO2H
O
Tiorfana retro-Tiorfana
ACE Ki = 0,14 µµµµM ACE Ki = > 10,0 µµµµM
NEP Ki = 0,0019 µµµµM NEP Ki = 0,0023 µµµµM
ACE = enzima conversora de angiotensina
NEP = endopeptidase neutra
N
H
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CH3
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CH3
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practolol
atenolol
N
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CH3
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meperidina retro-éster
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
retroisosterismoretroisosterismo
N
CO2H
CH3
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Cl
H3CO N
CO2H
CH3
O
H3CO
Cl
indometacina clometacina
BioisosterismoBioisosterismo funcionalfuncional
retroisosterismoregioisomêros
N
N
N
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H
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H
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H
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N
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H
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N
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N N
N
H
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N
N
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N
N
N
N
N
N
6 ππππ
10 ππππ
14 ππππ
14 ππππ
10 ππππ
BioisosterismoBioisosterismo clcláássico de anssico de anééisis
B
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o
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s
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s
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i
s
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B
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s
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BioisosterismoBioisosterismo nana construconstruççãoão de de sséérierie congênerecongênere
Derivados Derivados NN--acilidrazônicosacilidrazônicos (NAH)(NAH)
Bioisosterismo*Bioisosterismo*
LM Lima & EJ Barreiro,LM Lima & EJ Barreiro, Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design, Drug Design, 
Current Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry, 2005, , 2005, 1212, 23, 23--4949
Fármacos análogos para DE
N
N
H
N
N
CH3
Cl
Clozapina
N
N
H
N
N
CH3
Cl
S
CH3
Olanzepina
Quantos isQuantos isóósteros tiofênicos podemos ter?steros tiofênicos podemos ter?
N
N
H
N
N
CH3
Cl
S
CH3
N
N
H
N
N
CH3
Cl S
CH3
N
N
N
ClO
CH3
Cl
CH3
H2N
N
N
N
ClO
CH3
Cl
CH3
H3CO
H3C
Tipifarnib
Análogo
T cruzy a) EC50 = 4 nM 6,0 pM
hPFT b) IC50 = 0,7 nM > 50 M (<< toxicidez)
T cruzy PFT inativo
hCYP450 (CYP3A4)
a) inibição da esterol 14 -demetilase (14DM)
b) proteína farnesiltransferase humana
J. M. Kraus ., 2009, , 1639
Fase III como anti-câncer
J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 3887
rotamêrosrotamêros
(4 isomêros)(4 isomêros)
Efeito de mudanças sutis: análogos
J. M. Kraus J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. et al., J. Med. Chem. 20092009, , 5252, 1639, 1639
J. M. Kraus J. M. Kraus et al., J. Med. Chem. et al., J. Med. Chem. 20092009, , 5252, 1639, 1639
bioisosterismobioisosterismo
Firocoxibe (EquioxxR )
2007 
(FDA - cavalos)
Celecoxibe (CelebraR )
1999 (Pfizer US$ 30 bi) 
Rofecoxibe (VioxxR )
1999 - 2006
Valdecoxibe (BextraR )
2004- 2006
Parecoxibe (DynastatR )
2005- 2006
Lumiracoxibe (PrexigeR )
2006- 2007
Etoricoxibe (ArcoxiaR )
2007- 2008
H2N CO2H
CH3H3C
C5H11NO2
 Valina
H2N CO2H
H3C
CH3
C6H13NO2
Isoleucina
Secundary pocket siteSecundary pocket site
InflamaInflamaçção,ão,
CâncerCâncer
EndotEndotééliolio
vascularvascular
RinsRins
CCéérebrorebro
Plaquetas,Plaquetas,
Estômago,Estômago,
RinsRins
Lumiracoxibe Diclofenaco
CH3
H
COX-2 > COX-1 COX-1 >>>>>> COX-2
COX-2
COX-1
COX-2 COX-2COX-2 COX-1
Diclofenaco (verde)Lumiracoxibe
CH3
CH3
FCl
N
hit/ligante
validação precoce do 
alvo-terapêutico
A estrat
égia da
simplifi
cação m
olecular
CCompreende a utilizaompreende a utilizaçção de ão de 
ttéécnicas de modificacnicas de modificaçções ões 
estruturais, em um dado estruturais, em um dado 
composto bioativo, de forma a composto bioativo, de forma a 
reduzir sua complexidade reduzir sua complexidade 
estrutural originando uma estrutural originando uma 
nova substâncianova substância com com 
a mesma atividade a mesma atividade 
farmacolfarmacolóógica do gica do 
padrão originalpadrão original
CC1313HH1010NN22OO33SS
MW 274MW 274
O
O N
N
H
O S
H
Simplificação
molecular
N
N
O
H
N
N
H
OCH3
H3C
Inibidores de Inibidores de 
PDEPDE--33
benzimidazolabenzimidazola
imazodana
EfeitoEfeito
inotrinotróópicopico
positivopositivo
pimobendana
5-metil-3(2H)-piridazinona
9.169.16--9.60 A9.60 A
N
N
O
H
N
N
AberturaAbertura
LigaLigaçção ão aa
2
a
2H-pyridazinone
N
N
O
H
R
N
N
O
H
Ar
R
NAH
N-acylhydrazone
N
N
O
N
SO S2
N N
N
N N
N
LASSBioLASSBio--294294
N
N
O
H
Ar
O
O
l e a d lead compoundleadlead compoundcompound
P. C. Lima,P. C. Lima, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. LL. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. Lééda, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, da, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, ““Synthesis and NonSynthesis and Non--
addictive Analgesic Activity of Novel addictive Analgesic Activity of Novel NN--acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safroleacylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole””, , Eur. J. Med. Chem.Eur. J. Med. Chem., , 3535, 187 , 187 
(2000).(2000).
P. C. LimaP. C. Lima, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. L, L. M. Lima, K. C. M. da Silva, P. H. O. Lééda, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, da, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro, ““Synthesis and NonSynthesis and Non--
addictive Analgesic Activity of Novel addictive Analgesic Activity of Novel NN--acylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safroleacylarylhydrazones and Isosters, Derived from Natural Safrole””, , Eur. J. Med. Chem.Eur. J. Med. Chem., , 3535, 187 , 187 
(2000).(2000).
M.E.F. Lima & E. J. Barreiro, M.E.F. Lima & E. J. Barreiro, J. Pharm. SciJ. Pharm. Sci. 1992,. 1992, 8181, 1219, 1219
ca.ca. 56% overall yield56% overall yield LASSBioLASSBio--294294LASSBioLASSBio--286286
EtOH, HCl (cat.)
EtOH, HCl (cat.)
EtOH
N2H4 , H2OI2 , KOH, MeOH
0
o
C
Zn/AcOHb)
a)
-10
o
C
O3 /O2
AcOH
tBuOH
KOH aq.
O
O
O
N
N
H H
S
S CHO
O CHO
O
O
O
N
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H H
O
O
O
O
NH
NH2
O
O CO2CH3
O
O CHO
O
O CH3
O
O
CH2
ZZ--isomêroisomêro EE--isomêroisomêro
M. R. L. SantosM. R. L. Santos, M. G. de Carvalho, R. Br, M. G. de Carvalho, R. Bráázz--Filho, Filho, E. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. Barreiro, ", "11H and H and 1313C of New C of New 
Bioactive Isochromanylactylarylhydrazone Derivatives", Bioactive Isochromanylactylarylhydrazone Derivatives", Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Magn. Reson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. ChemReson. Chem. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,. 1998, 36,
533.533.
L. F. C. C. LeiteL. F. C. C. Leite, , E. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. BarreiroE. J. Barreiro, M. N. Ramos, J. B. P. da Silva, S. L. Galdino & I. R. Pitta, , M. N. Ramos, J. B. P. da Silva, S. L. Galdino & I. R. Pitta, 
““Electron Impact Mass Spectrometry of Some 3Electron Impact Mass Spectrometry of Some 3--[3[3--(4(4--aryl)aryl)--1,2,41,2,4--oxadiazoleoxadiazole--55--yl] acyl yl] acyl 
arylaldehyde Hydrazone derivativesarylaldehyde Hydrazone derivatives””, , Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy Spectroscopy 2000, 2000, 1414141414141414, 115. , 115. 
Karabatsos, G.J., Karabatsos, G.J., et al.et al. (1964) (1964) J. Am. Chem. Soc.,J. Am. Chem. Soc., 86, 3351; Karabatsos, G.J., 86, 3351; Karabatsos, G.J., et al.et al. (1967) (1967) TetrahedronTetrahedron, 24, 3907; ibid (1967) , 24, 3907; ibid (1967) TetrahedronTetrahedron, 24, 3361., 24, 3361.
δδδδ 11,67 δδδδ 8,64
LASSBio-294
E E
LASSBioLASSBio--294294
LASSBioLASSBio--294294
LASSBioLASSBio--785785
LASSBioLASSBio--785785 O
O
O
N
CH3
N S
515 West Lombard Street, Suite 500
Baltimore, Maryland 21201
Tel. (410) 706-1874; Fax. (410) 706-5035
LASSBio 294LASSBio 294: a novel compound having 
digitalis-like cardiotonic properties and the 
potential to reduce muscle fatigue
Tech ID # 1558EA
Generic Name: n/a; Code Name: LASSBioLASSBio--294294
The functional groups incorporated in the synthetic compound 
were selected to avoid hepatotoxicity and discourage gastric 
ionization, thus assuring a reliable oral absorption. The synthesis
method developed for compound LASSBio-294 has been optimized.
Prous Sc. Ed., ESProus Sc. Ed., ES
http://www.inventabrasil.hpg.ig.com.br/ytabela.htm
http://www.comciencia.br/reportagens/farmacos/farma08.htm 
P
at
en
te
 o
b
ti
d
a
P
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te
 o
b
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a
O
N
H
NO
O
S
LASSBioLASSBio--294 294 
Cardiotônicos vasoativosCardiotônicos vasoativosPatent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006) Patent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006) 
O
O
O
N
H
N
S
O
O
O
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H
H
N
S O
O
O
N
N
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O
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CH3
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CH3
CH3
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CH3
CH3
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O
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O
O
O
N
H
N N
O
O
O
N
H
S
LASSBioLASSBio--294294
LASSBioLASSBio--791791
LASSBioLASSBio--123123
LASSBioLASSBio--129129
LASSBioLASSBio--11921192
LASSBioLASSBio--10991099
LASSBioLASSBio--294294
LASSBioLASSBio--10271027
LASSBioLASSBio--787787
LASSBioLASSBio--10291029
LASSBioLASSBio--785 785 
ICIC5050 = 10,2 = 10,2 µµµµµµµµMM
(VD) IC(VD) IC5050 = 74,0 = 74,0 µµµµµµµµMMBioorganic Medicinal ChemistryBioorganic Medicinal Chemistry 2005, 2005, 1313, 3431, 3431
Patente BR PI0403363 9Patente BR PI0403363 9
DissecaDissecaçção Molecularão Molecular
OtimizaOtimizaçção do protão do protóótipotipo
Diversidade molecular
eliezer  2010
CCompreende a introduompreende a introduçção ão 
planejada de planejada de 
modificamodificaçções estruturais na ões estruturais na 
molmoléécula decula de
um compostoum composto--protprotóótipo ou de tipo ou de 
um fum fáármaco conhecido, que rmaco conhecido, que 
reduzam sua liberdade reduzam sua liberdade 
conformacional, visandoconformacional, visando
otimizar seu perfil de otimizar seu perfil de 
atividade.atividade.
A estra
tégia de
 
anelaçã
o 
molecu
lar 
N
H
O
N
CH3
CH3
OCH3
S
H3C
OO
tiaprida
anelaanelaççãoão
molecularmolecular
sultoprida
N
H
O
OCH3
S
OO
N
CH3
H
H3C
H H
benzamidabenzamida benzamidabenzamida
metilmetil--sulfonasulfona
etiletil--sulfonasulfona
Antagonista
de receptor
D2
Anti-eméticos
1975 (FR)
sulpirida
N
H
O
OCH3
S
H3C
OO
N
CH3
H
benzamidabenzamida
metilmetil--sulfonasulfona
1976
1979 (FR)
DolmatilR
O eutômero S-(-) isômero
D2 >> D3-receptor antagonista
Ki (nM) D-2 = 10
D-1 = 100000
Anelação Molecular
sulpirida
N
H
O
OCH3
S
H3C
OO
N
CH3
H
benzamidabenzamida
metilmetil--sulfonasulfona
1979 (FR)
benzamidabenzamida
remoxiprida
N
H
O
OCH3
N
CH3
H
H3CO
Br
N
H
O
OCH3
N
CH3
H
H3CO
Br
Antagonista DAntagonista D22 seletivoseletivo
antianti--psicpsicóóticotico
1982 (Astra-Zeneca)
N
H
O
OCH3
N
CH3
H
S
OO
H3C
H2N
(S)-amisulpride
benzamidabenzamidaetiletil--sulfonasulfona
bioisosterismobioisosterismo
AnelaAnelaççãoão
molecularmolecular
A estrat
égia da
Hibridaç
ão mole
cular
CCompreende a reunião ompreende a reunião 
de caracterde caracteríísticas estruturais, sticas estruturais, 
parciais, de dois compostos parciais, de dois compostos 
bioativos distintos, numa bioativos distintos, numa 
úúnica nova estrutura, nica nova estrutura, 
originando uma originando uma nova nova 
substânciasubstância que poderque poderáá ter a ter a 
atividade de um dos atividade de um dos 
padrões originais ou conjugar padrões originais ou conjugar 
ambas atividades em uma ambas atividades em uma 
úúnica molnica moléécula. cula. 
S
CH3
N
HO
O
NH2
N
N
CF3
H3C
S
NH2
O
O
N
N
N
CF3
SO
O
O
HO
NH2
zileuton
celecoxibe
COX-2/5-LOX
A hibridação molecular 
Cl
S
O O
H
N
CO2H
N
CO2H
Cl
S
O O
H
N
N
CO2H
daltrobano isbogrel
samixogrel
TP IC50 = 150 nM
TxS IC50 = > 100 µµµµM
TP IC50 = 2,7 µµµµM
TxS IC50 = 3 nM
TP IC50 = 19 nM
TxS IC50 = 4 nM
A hibridação molecular 
eliezer  2010
A hibridação molecular 
NAHNAH
A hibridação molecular 
O
O CH3
S
N
O O
R
O
CH3
O
CH3
O
O CH3
S
N
H
O O
 [IC50= 6,0 µµµµM]
O
H3C
O
CH3
S
N
O O
10
b
O
O
H3C
O
O
HO
HO
O
HO
H3C
O
HO
CH3
B
A
Bioisosterismo
não Clássico
A
Abertura de anéis 
C-N (b)
Modificações
Moleculares
B
A
B
a
C
C
C R= H, metila, alila, benzila, ciclopentila
Gênese dos novos candidatos a fármacos antiinflamatórios, 
planejados como inibidores da PDE-4.
Ocotea pretiosa
 Piper hispidinervum
safrol
O
O
A
eliezer  2010
A hibridação molecular 
1. Hist1. Históórico do planejamento racional de frico do planejamento racional de fáármacos: a Qurmacos: a Quíímica mica 
Medicinal e a QuMedicinal e a Quíímica Farmacêuticamica Farmacêutica
2. A cronologia da descoberta de f2. A cronologia da descoberta de fáármacos e o prêmio Nobelrmacos e o prêmio Nobel
3. A contribui3. A contribuiçção dos produtos naturais para a descoberta de ão dos produtos naturais para a descoberta de 
ffáármacosrmacos
4. No4. Noçções das interaões das interaçções fões fáármacormaco--biorreceptores e o biorreceptores e o 
paradigma de Ehrlichparadigma de Ehrlich--Fischer Fischer 
5. Abordagem fisiol5. Abordagem fisiolóógica no planejamento racionalgica no planejamento racional
6. Estrat6. Estratéégias de desenho molecular de angias de desenho molecular de anáálogoslogos--ativos:ativos:
6.1. Aplica6.1. Aplicaçção do bioisosterismo;ão do bioisosterismo;
6.2. Aplica6.2. Aplicaçção da simplificaão da simplificaçção molecular; ão molecular; 
6.3. Aplica6.3. Aplicaçção da anelaão da anelaçção molecular ão molecular 
6.4. Aplica6.4. Aplicaçção da hibridaão da hibridaçção molecular ão molecular 
6.5. Aplica6.5. Aplicaçção de tão de téécnicas conjugadascnicas conjugadas
7. Estudo de casos7. Estudo de casos
Bibliografia: Química Medicinal: As razões moleculares da ação dos fármacos, E. J. Barreiro & C. A. 
M. Fraga, Artmed, Porto Alegre, RS, 2008.
N
CH3
H
CH3
O
O
N
CH3
H3C
F3C
O
H2
C
N
H
CH3
OO
N
H3C CH3
O
C
H2
HN
CH3 NO2
O
O
N
H3C
CH3
O
NO2
N
CH3
rivastigmina fluoxetinahibridação
 molecular
SAR
AChE IC50 = 101 nM
AChE IC50 = 14 nM
SERT IC50 = 42 nM
SERT IC50 = 6 nM
híbrido otimizado
R
N. Toda et al, 2003
CombinaCombinaçção de tão de téécnicas cnicas 
•• As tAs tAs tAs tAs tAs tAs tAs téééééééécnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificacnicas de modificaçççççççção ão ão ão ão ão ão ão 
molecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecularmolecular
da Quda Quda Quda Quda Quda Quda Quda Quíííííííímica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser mica Medicinal podem ser 
empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou empregadas separadamente ou 
combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando combinadas, ampliando 
significativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicasignificativamente suas aplicaçççççççções ões ões ões ões ões ões ões 
no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas no desenho estrutural de novas 
entidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quentidades quíííííííímicas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos micas de diversos 
quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.quimiotipos.
eliezer  2010
Criado em 19/04/1994Criado em 19/04/1994
Cidade UniversitCidade Universitáária, ilha do Fundão,ria, ilha do Fundão,
Rio de Janeiro, RJRio de Janeiro, RJ
LaboratLaboratóório de Avaliario de Avaliaçção e São e Sííntese de Substâncias Bioativasntese de Substâncias Bioativas
eliezer  2010
Corcovado, uma das sete novas maravilhas do mundo !Corcovado, uma das sete novas maravilhas do mundo !eliezer  2010