Aula 3 a 6 Historia E desenvolvimento fármacos 2017

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Aula 3 
Desenvolvimento de Fármacos
Breve histórico
Drogas da Antiguidade
• Papiro de Ebers (George Ebers – 1837/1898)
Emetina
ipecacuanha
FeSO4; minério de Cobre e zinco; 
toxinas de víboras
Efedrina
ma huang
Shen Nung (2735 a.C.)
Farmacopéia
Cocaína
Erythroxylon coca
Morfina
Papaver somniferum
(papoula)
Breve histórico
* Paracelsus (1493-1541): pioneiro no uso de minerais e elementos
químicos na medicina - Sb e seus sais: “cure all”
* Secs 13 e 16: Início dos estudos básicos de física
e química – alquimistas greco-romanos e árabes
Idade Média
“Many have said of 
Alchemy, that it is for the 
making of gold and silver. 
For me such is not the 
aim, but to consider only 
what virtue and power 
may lie in medicines.”
Primeiros fundamentos essenciais da
química teórica (1870)
-Hipótese do no. de Avogadro
-Tabela periódica
-Teoria ácidos e bases
- Teoria de Kekulé
Teoria do benzeno: impulsionou a
pesquisa de derivados do alcatrão
- Química dos Corantes – afinidade
seletiva por tecidos biológicos
-Paul Erlich – postulou a existência
de quimioreceptoresQuímica Analítica: isolamento e
purificação de compostos ativos
(morfina, 1815; papaverina, 1848) Alcatrão: produto secundário
abundante da industrialização –
“building blocks” aromáticos ou
alifáticos
Farmacognosia, farmacologia e
química fisiológica
1845: Síntese do ácido acético – Kolbe
1856: Síntese do metano – Berthlot
Século XIX
INDÚSTRIA 
FARMACÊUTICA
Barreiro e Fraga, 2008 
O
O
O
O
Cronologia
da
Descoberta
de
Fármacos
1889 
Heterosídeo fenólico de Salix alba
Hipócrates (séc V a.C.) ...”o pó ácido da casca do salgueiro aliviava dores e 
diminuía a febre.”...
1828 
ácido acetilsalisílico 
salicina 
Fonte: planta
Origem (fontes) dos fármacos
Hidrólise do açúcar
Acetilação
Papel histórico de plantas para o desenvolvimento de fármacos
1939 Petidina como analgésico potente
Simplificação estrutural
Mantém na molécula os farmacóforos
(grupos funcionais que interagem com o sítio ativo do receptor)
Papel histórico de plantas para o desenvolvimento de fármacos
Protótipos para semi-síntese
diosgenina
progesterona
Papel histórico de plantas para o desenvolvimento de fármacos
Saponina esteroidal de Dioscorea
Protótipo de fármacos esteroidais
Exemplos de alcalóides protótipos de fármacos
Barreiro, 2009
2-clorometil-3-óxido-
quinazolina
Clordiazepóxido
1950
Benzodiazepínicos
Leo H. Sternback – Lab. Roche
oximasOrto-aminoacilfenona benzoeptoxidiazina
2-N,N-alquil-3-
óxido-quinazolina
3-óxido-quinazolina
1960 – tratamento da ansiedade
Fonte: síntese total
Lorazepam Clorazepato
Diazepam Clonazepam
Usos: ansiedade, perturbações
emocionais, distúrbios do
sono, mal epiléptico, relaxante
muscular de ação central,
agentes indutores em
anestesiologia.
1960 – Inovação Terapêutica
Diversas substituições no 
esqueleto carbônico geram 
novas moléculas
1952
Neurolépticos
Clorpromazina
NEUROLÉPTICOS TÍPICOS NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS
Raíz de Rauwolfia serpentina
Fonte 1: planta Fonte 2: síntese
Conhecimento do alvo-molecular
O conhecimento do sítio ativo permite o planejamento racional 
de fármacos
Ano Descoberta ou Observação
1785 Ação cardiotônica da digitalis
1805 Isolamento da morfina
1820 Isolamento da quinina
1833 Isolamento da atropina
1839 Iodo como antisséptico
1842 Éter como anestésico
1844 Óxido nitroso como anestésico
1847 Clorofórmio como anestésico
1856 Curare como bloqueador muscular
1867 Fenol como desinfetante
1859 Isolamento da cocaína
Ano Descoberta ou Observação
1921 Acetilcolina como neurotransmissor
1922 Isolamento da Insulina
1928 Isolamento da vitamina C e vitamina K
1928 Isolamento de estrógenos
1929 Isolamento de penicilina
1932 Síntese de sulfonamidas (Prontosil)
1934 Síntese da cloroquina
1935 Tiopental como anestésico intravenoso
Ano Descoberta ou Observação
1937 Introdução de antihistamínicos
1938 Difenilhidantoína como anticonvulsivante
1939 Petidina como analgésico potente
1940 Síntese da desoxicorticosterona
1940 Penicilina, produção enzimática
1944 Isolamento da estreptomicina
1944 Nitrofuranos como antimicrobianos
Ano Descoberta ou Observação
1947 Isolamento do cloranfenicol / 1948:síntese
1948 Isolamento da clorotetraciclina
1949 Piperazina como anti-helmíntico
1949 Lítio com antidepressivo
1950 Sulfonamidas como diuréticos
1952 Reserpina como neuroléptico
1952 Cloropromazina como neuroléptico
1952 Isoniazida como tuberculostático
1952 Isolamento da eritromicina
1953 Gestágenos como anticoncepcionais
1954 a-metildopa com anti-hipertensivo
Ano Descoberta ou Observação
1954 Prednisona e prednisolona como antiinflamatórios
1955 Sulfoniluréias como hipoglicemiantes
1956 Isolamento do de cefalosporinas
1957 Imipramina como antidepressivo
1958 Butirofenonas como antipsicóticos
1958 b-bloqueadores: dicloroisoproterenol
1958 Isolamento da vinblastina e vincristina
1959 Metronidazol como tricomonicida
1960 Benzodiazepínicos como ansiolíticos
1963 Indometacina como antiinflamatório
1963 Rifampicina como tuberculostático
Ano Descoberta ou Observação
1963 Isolamento da gentamicina
1965 Trimetoprima como antimicrobiano
1972 Anti-histamínicos H2: burimamida / cimetidina
1972
1977
1980
Artemisinina como antimalárico
Análogos de nucleosídeos como antivirais –
aciclovir
Captopril como anti-hipertensivo
1987
1995
Inibidores da transcriptase reversa: zidovudina
Inibidores de protease: saquinavir
1987 Fluoxetina com antidepressivo
1997
1999
Inibidores da síntese do colesterol: estatinas
Sildenafila no tratamento da disfunção erétil
ATIVIDADE DE PESQUISA:
Pesquisar sobre novos fármacos,
lançados entre 2000 e 2017
• Estrutura da Molécula
• Fonte (natural, síntese total, semi-síntese)
• Uso terapêutico
Aula 4 
Desenvolvimento de Fármacos
Etapas Fundamentais da Química Farmacêutica
Etapas Fundamentais da 
Química Farmacêutica
Descoberta
Otimização
Desenvolvimento
Alvo terapêutico
Composto Líder (Protótipo)
Farmacóforo, REA
Propriedades Farmacocinéticas e
Farmacodinâmicas
Otimização ADMET
Propriedades Farmacêuticas
Entende-se por descoberta a etapa destinada à eleição do alvo terapêutico, 
útil para o tratamento de uma determinada fisiopatologia, a aplicação de 
estratégias de planejamento molecular para desenho de ligantes do alvo 
selecionado – utilizando as estratégias de modificação molecular clássicas 
da Química Medicinal, tais como bioisosterismo, homologação, 
simplificação e hibridação molecular, ou pelo emprego de técnicas 
computacionais como a modelagem molecular e o QSAR. Compreende, 
ainda, realizar a determinação das atividades farmacológicas do ligante, 
que uma vez ativo in vivo, preferencialmente por via oral, passa a ser 
denominado protótipo.
Etapas Fundamentais da 
Química Farmacêutica
Quim. Nova, Vol. 30, No. 6, 1456-1468, 2007
Descoberta
Etapas Fundamentais da 
Química Farmacêutica
Quim. Nova, Vol. 30, No. 6, 1456-1468, 2007
A etapa de otimização compreende o melhoramento da estrutura do protótipo, 
através de modificações planejadas com auxílio de técnicas definidas – que 
podem identificar os diferentes níveis de contribuição farmacofórica, fornecer 
informações sobre a conformação bioativa e antecipar o índice de 
reconhecimento molecular pelo alvo selecionado – visando o aumento da 
potência, seletividade, diminuição da toxicidade, adequação do perfil 
farmacocinético (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade, 
ADMET) e estabelecimento da SAR (relação estrutura-atividade), a partir da 
síntese e avaliação farmacológica, in vitro e in vivo, de séries congêneres ao 
protótipo (análogos) identificado originalmente.
Otimização
Etapas Fundamentais da 
Química Farmacêutica
Quim. Nova, Vol. 30, No. 6, 1456-1468, 2007
Desenvolvimento
A etapa de desenvolvimento do protótipo objetiva a otimização 
de suas propriedades ADMET e farmacêuticas (solubilidade, odor,sabor), de modo a viabilizar seu uso clínico, através da preparação 
eventual de pró-fármacos, complexos de inclusão, 
microemulsões, formulações de liberação lenta, entérica etc
Vegetal (flores, árvores)
Microorganismos (bactéria, fungo)
Animais (sapos, cobras, escorpiões)
Bioquímica (neurotransmissores, hormônios)
Marinhos (corais, bactérias, peixes, algas)
Síntese Química (tradicional)
Síntese Combinatória
Planejamento Racional
Modelagem Molecular
Natural
Sintética
Virtual
Fontes de Compostos Líder (Protótipos)
Novas estratégias no 
Desenvolvimento racional de fármacos
Modelagem Molecular
Investigação de estruturas 
químicas e propriedades 
moleculares pelo uso de 
química computacional e 
técnicas de visualização 
gráfica, visando fornecer uma 
representação tridimensional, 
sob um dado conjunto de 
circunstâncias. (IUPAC)
Modelagem molecular:
* Construção, desenho, manipulação e visualização gráfica
de estruturas moleculares;
* Determinação e análise de propriedades moleculares
(eletrônicas, geométricas, físico-químicas);
* Estudo da interação fármaco/ligante com o receptor/sítio
de ação, do mecanismo de ação e da REA;
* Proposição de novos candidatos a fármacos: aplicação de
Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computador
(CAAD – Computer Assisted Drug Design).
Conhecimento do alvo molecular
Conhecimento dos tipos de interações no sítio ativo
Desenho de moléculas e cálculo de propriedades
QSAR - Quantitative structure-activity relationships
são relações matemáticas que ligam a estrutura química e a 
atividade farmacológica de um modo quantitativo para uma série 
de compostos.
QSA
R
Docking Molecular
estudos que buscam encontrar um bom ajuste entre um ligante e seu
local de ligação.
* sobreposição da estrutura tridimensional de um fármaco
potencial no seu possível sítio receptor;
* Avaliação das interações entre o composto e seu sítio-ativo
antes de ser sintetizado
ligante
Resíduo de 
aminoácido 
do receptor
Receptor:
Azul: hidrofílico
Verde: hidrofóbico
Eliezer Barreiro, 2011
Evolução da Química Farmacêutica Medicinal
Etapas gerais no desenho de um novo 
fármaco
Estratégias para 
escolher um 
análogo adequado:
• SAR,
• QSAR, 
• modelagem 
computadorizada
• química 
combinatória
Alvo-molecular
Protótipo
Síntese
Testes
Química 
Farmacêutica 
Medicinal
12 - 24 anos
U$ 500 milhões - 2 bilhões
Nature Reviews Drug Discovery, v. 3, p. 853, 2004.
Blickpunkt der Mann v.6, p.21, 2008.
Etapas de desenvolvimento 
de um Fármaco
Doença Alvo Líder Otimização Pré-clínica Clínica Aprovação
Ensaios 
Farmacológicos
Desenvolvimento de um Medicamento
1 
fármaco
aprovado 
pelas 
autoridades 
de Saúde
Desenvolvimento Farmacêutico
Pesquisa:
Caso fosfoetanolamina – “pílula-da-USP”
Pesquisar a problemática da liberação do 
medicamento
Aula 5
Desenvolvimento de Fármacos
Etapas Fundamentais do desenvolvimento de 
fármacos
Estudos de casos
HO
N CH3
H
O
O
H
O
H3C
6-ACETILMORFINA
Ph
CH2CH3
N(CH3)2O
H3C
H
METADONA
O
N CH3
H
O
O
H
O
H3C
H3C
O
DIAMORFINA
(HEROÍNA)
Potência: 2 x
Efeitos colaterais menos severos
Potência: 4 x
Efeitos colaterais severos
Potência: 2 x
Pacientes terminais com câncer
Caso 1: Analgésicos opióides derivados da morfina
HO
N CH3
H
HO
O
Morfina
1803/1833 – isolamento
1881 – grupos funcionais
1925 – proposta estrutura
1952 – Síntese total
Papaver somniferum (papoula)
Fonte: planta
Caso 2: Anestésicos locais
1860 – isolamento
1898 – elucidação estrutura
1901 – síntese total
Cocaína
Erythroxylon coca
H2N CO2C2H5
Benzocaina
H2N CO2(CH2)2N(C2H5)2
Procaina
H2N NHCO(CH2)2N(C2H5)2
Lidocaina
Fonte: planta
Caso 3: Fármacos que atuam no Sistema Cardiovascular
1775
Digitoxina
Digoxina
1841 – isolamento princípio ativo (digitoxina)
1869/1875 – forma pura
~ 1919 – elucidação estrutural
1929 – isolamento da digoxina
1000 kg de folhas secas
1 Kg de glicosídeo puro
Digitalis purpurea
Fonte: planta
Escopolamina
(Hioscina)
CH
CH2OHO
O
N
CH3
H
O
H
H
Alcalóides tropânicos
CH
CH2OHO
O
N
CH3
H
Atropina (hiosciaminas)
N-butilescopolamina
Ipratrópio
Antiespasmódico 
Antiasmático
Isoladas de 
Atropa beladona 
Datura spp 
Brugmansia spp.
Família Solanaceae
Caso 4: Fármacos anticolinérgicos
http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Ipratropium.svg
Caso 5: Hipolipêmicos
Compactina
H
O
O
O
OHO
HMGCo-A
S
OH
OH3C
HO
CoA
O
1973/76 
Akira Endo
Penicillium citrinum
H
O
O
O
OHO
Aspergillus terreus
Monascus ruber 
Lovastatina - Mevacor
1978 - MERCK
1987 - FDA
N N
N
S
O O
F
COO-1/2Ca++
HO
OH
rosuvastatina (Crestor)
H
O
O
O
OHO
sinvastatina (Zocor)Sinvastatina-Zoccor
N
COO-1/2Ca++
OHOH
O
HN
F
atorvastatina (Lipitor)
Em 2008, 
$ 12,4 bilhões
Fonte: fungos
Estatinas
Caso 6: Antibióticos β-lactâmicos
1929– descoberta das propriedades antibacterianas
1930- reconhecida a ação antibiótica
1940 – processo de isolamento
1943 – elucidação estrutural e síntese.
Penicilina G
Cefalexima
Alexander Fleming
Penicillum notatum
Fonte: fungos
Caso 7: Fármacos Antitumorais
6-mercaptopurina
Cisplatina
leucemia
Ovariano, pulmão, estômago
Estudo de 2 Casos de desenvolvimento
Taxol Trabectedina
1845/1893 – síntese e elucidação
1960 – Rosenberg: observou efeitos sob
a divisão celular
Taxol ®
paclitaxel (FDA-1992)
30 anos de desenvolvimento
Taxus brevifolia
Diterpenóide
0,01% nas cascas
500 pacientes= 1 ano = 1 Kg paclitaxel = 10.000Kg cascas = 3.000 árvores
11 centros quirais
Árvore: 100 anos para maturidade
(1962)
Déc. 90- testes clínicos NCI
1979- estabilização de microtúbulos
cascas 
10-desacetil-bacatina III
Folhas de Taxus baccata
docetaxel (Taxotere®)
Semi-síntese
paclitaxel
Aprovado em 2007 (EMAE)
Ecteinascidia turbinata
Alcalóide pentacíclico tetra-hidroisoquinolínico 
Ectenascidina 743, Trabectedina 
(Yondelis®)
Tratamento de sarcomas de 
tecidos moles e câncer de ovários 
Ensaios clínicos fase III para câncer 
de pulmões e próstata 
Fonte 1: animal marinho (ascídia)
Aprovado pela ANVISA
1969 - ensaios com extrato bruto hidro-etanólico
1986 – Isolamento de ET 743 (0,0001%)
1996 - E. J. Corey
patenteada por Harvard, licenciada à PharmaMar 
AQUICULTURA
SÍNTESE TOTAL
SEMI-SÍNTESE
Trabectedina
1998-2003
1990 – Elucidação estrutural
2000 - a partir de cianosafracina B
(Pseudomonas fluorescens)
Nat. Prod. Rep., 2009, 26, 322–337
Pseudomonas fluorescens
ESCALA INDUSTRIAL
Organic Letters, (2000), 2, 993 
Semi-síntese
Fonte 2: microorganismo fornece a base para semi-síntese
1) Definir os termos abaixo:
• Grupo farmacofórico;
• Modelagem Molecular;
• Descoberta de composto líder;
• Otimização de composto líder;
• Composto análogo;
• Composto Protótipo;
• Relação estrutura-atividade
2) Identificar as principais funções orgânicas que estão relacionadas com 
estudo de relação estrutura-atividade , mostrando a importância dos 
mesmos para a atividade biológica (identificar quais tipos de 
interação podem realizar).
Tarefinha
Aula 6
Fases da ação de Fármacos e 
interações ligante-sítio ativo
Fases principais da ação de um fármaco
• Otimização da distribuição
• Facilidade de absorção
• Eliminação de propriedades organolépticas 
não desejadas
Farmacêutica
• ADMET
• Controle da biodisponibilidade
Farmacocinética
• Seletividade e atividade máxima
• Toxicidade mínima
Farmacodinâmica
Corrente 
Sanguínea
Excreção
Rim Intestino Pulmões
Via 
Entérica
Depósitos 
Teciduais
Sitio receptor 
alvo
Atividade biológica 
desejada
Sítio receptor 
não-alvo
Efeitos colaterias 
indesejados
Via Parenteral
Administração e ação de fármacos
Absorção
Membrana Membrana
Fármacos estruturalmente 
inespecíficos
Estruturas químicas variadas
Pequenas variações na estrutura não 
resultam em alterações na atividade
Fármacos estruturalmente 
específicos
Características estruturais em comum
Pequenas variações na estruturaresultam em alterações na atividade
Fármacos que atuam em 
doses elevadas
Distribuído no organismo
Ação: propriedades físico-
químicas
Fármacos que atuam em 
pequenas doses 
Ligado a receptores
Ação: estrutura química do 
fármaco
Interação e Ação de Fármacos
Fármacos estruturalmente inespecíficos
Anestésicos gerais: depressão inespecífica de biomembranas – eleva a interação 
inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do SNC
Adaptado de Barreiro e Fraga, 2008 
halotano
isoflurano
Coeficiente de partição óleo:água =224
MAC50= 0,7% de 1 atm
Coeficiente de partição óleo:água = 90,8
MAC50= 1,15 % de 1 atm
F3C Cl
Br
F3C O
F
CHF2
MAC50= Concentração alveolar mínima necessária para provocar imobilidade em 50% dos pacientes
Alvos 
MolecularesLipídeos
Lipídeos de membranas celulares
Proteínas
Receptores
Enzimas
Proteínas de transporte
Proteínas Estruturais (Tubulinas)
Ácidos nucléicos
DNA
RNA
Carboidratos
Carboidratos de superfície celular
Antígenos e moléculas de reconhecimento
Fármacos estruturalmente específicos
Complementaridade Molecular
Barreiro e Fraga, 2008 
Emil Fischer
Fármacos estruturalmente específicos
Adaptado de Barreiro e Fraga, 2008 
Substância Afinidade ligante
Ensaio de binding, IC50 (nM)
Atividade intrínseca 
do ligante
1
2
3
45
7,2
0,1
Agonista
Antagonista
Agonista
IC50 = concentração da substância necessária para produzir interação com 50% dos receptores
Diazepam 1 2 3
Exemplo: Benzodiazepínicos
Macromolecular target
Drug
Bound drug
Induced fit
Macromolecular target
Drug
Unbound drug
Binding
site
Drug
Binding site
Binding 
regions
Binding 
groups
Intermolecular 
bonds
Alvos Moleculares
Forças de ligação
Ligação de hidrogênio
Forças de Van der Walls
Ligações Eletrostáticas/Iônica
Interações hidrofóbicas
• interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja
magnitude depende diretamente da constante dielétrica do meio e
da distância entre as cargas (20-40 kJ mol-1)
Drug
O
O H3N Target
Drug NH3
Target
O
O
Ligações Eletrostáticas/Iônicas
Forças Intermoleculares
•pH fisiológico – aminoácidos se encontram ionizados e podem interagir com
fármacos que apresentam grupos carregados + ou -
Exemplo: Flurbiprofeno
* AINE
* inibidor da prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS)
Barreiro e Fraga, 2008 
• íon-dipolo: resultante da interação de um íon e uma espécie neutra
polarizável, com carga oposta àquela do íon
• dipolo-dipolo: interação entre dois grupamentos com polarizações
de cargas opostas
Barreiro e Fraga, 2008 
Endoperóxido cíclico de PGH2
PGH2 TXA2
Tromboxano sintase
• Formadas entre heteroátomos eletronegativos (O, N, F) e o átomo de H de
ligações O-H, N-H e F-H, como resultado de suas polarizações
• Mais fraca que as interações eletrostáticas, porém mais fortes que VDW
• Importantes interações não covalentes: responsáveis pela manutenção das
conformações bioativas de macromoléculas nobres, essenciais à vida – alfa-hélices
de proteínas – e das bases purinas-pirimidinas dos ácidos nucléicos
Ligações de Hidrogênio
X H
Drug
Y Target
Drug X
Target
HY+
+
- -
--
HBD HBA HBA HBD
• É formada entre um hidrogênio deficiente em elétrons (doador de ligação de
hidrogênio - HBD) e um heteroátomo rico em elétrons (aceptor de ligação de
hidrogênio - HBA)
Barreiro e Fraga, 2008 
Barreiro e Fraga, 2008 
Onde estão as ligações de hidrogênio?
DNA
Adaptado de Barreiro e Fraga, 2008 
R O H
R N H
R
F2 C H
R
O H
 
N H
 
F2C H
 
R O R1
R N R1
R2
R S R1
R1 R2
S
OO
R R1
O
R R1
N
R2
Doadores de
ligação de hidrogênio
Aceptores de
ligação de hidrogênio
Exemplo: Saquinavir
Barreiro e Fraga, 2008 
* antiviral, inibidor da protease do vírus HIV-1
Sítio ativo
Ligante
- +
• Caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos
induzidos
• Interações muito fracas (2-4 kJ mol-1) – porém, são de extrema importância para
o processo de reconhecimento molecular (se caracterizam por interações múltiplas
que, somadas, acarretam contribuições energéticas significativas)
• Ocorre entre regiões hidrofóbicas do fármaco e do alvo
• Interação diminui com a distância (deve haver uma proximidade do fármaco
com a região do sítio ativo)
+ -
Regiões hidrofóbica
Dipolo induzido+ -
Interações de van der Waals
Interações de Van-der-Walls
Aumento de entropia
Água desorganizada
Drug
Ligante
Camada organizada de água
solvata região hidrofóbica
Região Hidrofóbica
Água
Sítio ativo Sítio ativo
Drug
Ligante
Binding
• Ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares
• Interação fármaco-receptor:
- cadeias (subunidades) hidrofóbicas – solvatadas de forma organizada -
aproximação das superfícies hidrofóbicas – promove colapso da estrutura
organizada da água, permitindo uma interação devido ao ganho entrópico associado
à desorganização do sistema.
• Interação fraca – importância no processo de reconhecimento molecular (grande
número de subunidades hidrofóbicas presentes nas estruturas de peptídeos e
fármacos)
Interações Hidrofóbicas
Exemplo: Fator de agregação plaquetária (PAF)
Barreiro e Fraga, 2008 
• Ocorrem com fármacos que apresentam grupamentos com acentuado caráter
eletrofílico e bionucleófilos orgânicos – envolve a formação de uma ligação
sigma entre dois átomos que contribuem cada qual com um elétron
• Energia alta (77-88 Kcal/mol) – raramente são desfeitas (inibição enzimática
irreversível ou inativação do receptor)
Ligações Covalentes
Exemplo: Ácido acetil salicílico
* inibidor da enzima prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS)
Patrick, 2009
Identifique os tipos de interações do enalaprilato no sítio ativo do receptor;
identifique os grupos funcionais do fármaco que participam das interações
1
2
3
4
5
Patrick, 2009
Identifique os tipos de interações no sítio ativo do receptor;
Identifique os grupos funcionais do ligante e dos aminoácidos.
1
2 3
4
5
6
Patrick, 2009
Identifique os aminoácidos que fazem parte do sítio ativo deste
receptor
Identifique os tipos de interações do fármaco no sítio ativo do receptor;
identifique os grupos funcionais do fármaco que participam das interações;
Identifique os aminoácidos do sítio ativo
Identifique os tipos de interações do fármaco no sítio ativo do receptor;
Qual é a interação mais forte e qual a mais fraca?
Observe os valores de distâncias das interações de grupos funcionais do ligante
com resíduos de aminoácidos e aponte qual a interação mais forte e qual a mais
fraca.
Farmacóforos: grupos funcionais essenciais para a
interação no sítio ativo; essenciais para a atividade
farmacológica
Bibliografia
 BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. – Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação 
de Fármacos. Artmed, Porto Alegre, 2ª. Ed.,2008
1. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H.Química Farmacêutica. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2008
2. ANDREI, C. C. Da Química Medicinal a Química Combinatória e
Modelagem Molecular. Barueri: Editora Manole, 2002.
3. THOMAS, G. Química Medicinal. Rio de Janeiro: Editora Guanabara, 2003.
LEITURA RECOMENDADA DE ARTIGO:
• OS PRODUTOS NATURAIS E A QUÍMICA MEDICINAL MODERNA.
Quim. Nova, Vol. 29, No. 2, 326-337, 2006
• Interações bio-micro e macromoleculares
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