Aula 5. Estratégias de modificação molecular de fármacos (1)

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Prof.ª Dr.ª Andreza S. Figueredo
e-mail: andreza.figueredo@facunicamps.edu.br
Química Farmacêutica 
Medicinal 
Aula: Estratégias de modificação molecular de 
fármacos 
Bibliografia:
E. J. BARREIRO, C. A. M. FRAGA - Química Medicinal – As Bases Moleculares da Ação de
Fármacos. 3º Ed., Artmed, Porto Alegre, 2015. (Cap. 7, 8 e 9).
KOROLKOVAS, Andrejus.; BRUCKHALTER, Joseph H. Química farmacêutica. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2008.
D. A. WILLIAMS; T. L. LEMKE (eds) - Foye’s Principles of Medicinal Chemistry - Lippincott
Williams & Williams & Wilkins, Baltimore, 7th Ed., 2013.
Estudo das relações entre estrutura química e 
atividade farmacológica
Conteúdo 
programático 
Descoberta 
de fármacos 
Descoberta 
de fármacos 
Propriedades físico-químicas Propriedades físico-químicas Metabolismo Metabolismo Planejamento de 
fármacos
Planejamento de 
fármacos
compreende
EstereoquímicaEstereoquímica
Forças de interação Forças de interação 
pH e pKapH e pKa
Classes terapêuticas Classes terapêuticas 
Química Farmacêutica medicinal Química Farmacêutica medicinal 
Reações de fase I 
fase II
EliminaçãoEliminação
Relação estrutura-
atividade
Otimização de 
‘lead compounds’ 
Métodos 
Modelagem 
molecular
Modelagem 
molecular
Bioisosterismo
Latenciação
Hibridação
Simplificação 
Bioisosterismo
Latenciação
Hibridação
Simplificação 
Compostos
ativos 
Identificação 
do alvo
Líder (lead)
Otimização 
de líder
Candidato 
a fármaco
Protótipo
(Hit)
3 meses a
2 anos!
3-4 meses
3 meses
6-9 meses
2 anos
Voltando ao processo de descoberta de fármacos…
Composto líder: 
atividade desejada, porém com 
características farmacodinâmicas e 
farmacocinéticas indesejadas. 
4
Como otimizar a estrutura de um composto 
farmacologicamente ativo?
Utilizando estratégias racionais de desenho ou 
modificação molecular 
Simplificação 
Molecular
Resulta em moléculas estruturalmente mais simples!
“Striptease” molecular
Redução de peso molecular
Diminuição do número de grupos funcionais e centros 
estrogênicos 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Ligantes de receptores opioides
Quanto mais simples, mais fácil de ser sintetizada! 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Antimaláricos 
Outro exemplo clássico: A simplificação molecular planejada da quinina.
Nesse caso, o processo de simplificação molecular compreendeu,
basicamente, a modificação do anel rubânico (azul) da quinina para o
sistema piperidínico (vermelho) da mefloquina.
Chinchona officinalis 
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
O aciclovir, descoberto, em 1977, nos laboratórios Welcome, USA, por
Gertrude Elion e cols., é um derivado purínico sintético, obtido por
simplificação molecular ou abertura de anel (processo especial de
modificação molecular) da guanosina.
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Hibridação molecular
Hibridação molecular
Nova estrutura com características estruturais de dois compostos 
Conjugar 2 atividades em uma única 
molécula
Inovação no padrão estrutural – Patente! 
Hibridação molecular
Paracetamol + ácido 
acetilsalicílico 
Paracetamol + ácido 
salicílico 
Losartana
Grupo doadores de NO
Vasodilatação
!
Hibridação molecular
Anti-hipertensivos
2 atividades em uma única molécula \o/
Homologação
Envolve normalmente a busca por uma lipofilicidade 
ótima
Alteração estérica e de lipofilicidadeAlteração estérica e de lipofilicidade
Homologação
Inibidores da enzima neuraminidase de Influenza
Homologação
• Extensão molecular – cadeia 
prolongada
- Adição sequencial de CH2
Bioisosterismo
Bioisósteros
Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridades
químicas ou físico-químicas...
...E apresentam propriedades biológicas similares.
Bioisosterismo
1925 – Grimm: Regra do Hidreto1925 – Grimm: Regra do Hidreto
A adição de um hidreto a
um átomo fornece um
pseudo-átomo com as
mesmas propriedades
físicas daqueles presentes
na coluna imediatamente
posterior da Tabela
Periódica.
Número de elétrons
6 7 8 9 10 11
C N -O- -F Ne Na+
CH -NH- -OH FH NeH
-CH2- -NH2 OH2 FH2
-CH3 NH3 OH3
+
CH4 NH4
+
H H
Bioisosterismo Clássico x Bioisosterismo Não-clássico 
Clássico: Atende as exigências preconizadas pelas definições de 
Grimm e Erlenmeyer
Bioisosterismo
Monovalentes Bivalentes Trivalentes
Tetravalentes Equivalência de anéis 
F, H, OH, NH, CH3
SH, OH, Cl, Br, 
CF3
C=S, -C=O,-C=NH, -C=C- CH=, -N=, -P=, 
NR4
+, CR4, PR4
+
Bioisosterismo Clássico
Macrolídeos – tratamento de câncer de mama 
(quimioterapia)
Instabilidade metabólica
Bioisosterismo Clássico
Bioisosterismo Clássico
Piroxicam
Tenoxicam
Aza-piroxicam
Inibidores da enzima Ciclooxigenase (COX)
Bioisosterismo Clássico x Bioisosterismo Não-clássico 
Não-clássico: Número de átomos diferentes e exibem 
propriedades estéreas e eletrônicas diferentes.
Não é óbvio! 
Bioisosterismo
Carboxylic acid & bioisosteres
amide & bioisosteres
Fatores estéricos versus acidez e ligação de hidrogênio
Não atendem as regras de Grimm e Erlenmeyer, mas mantém 
atividade biológica similar
Bioisosterismo Não-Clássico
Agonistas dos receptores β2 -adrenérgicos
Bioisosterismo Não-Clássico
Estratégia de sucesso
Antagonistas do receptor H2
BIOISOSTERISMO
BIOISOSTERISMO
Para pensar....
Fonte: Journal of medicinal chemistry. 2011 Apr 28;54(8):2529-91
BioisosterismoBioisosterismo
HomologaçãoHomologação
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	Slide 6: Simplificação Molecular
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	Slide 10
	Slide 11: Hibridação molecular
	Slide 12: Hibridação molecular
	Slide 13
	Slide 14: Hibridação molecular
	Slide 15: Homologação
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	Slide 21: 1925 – Grimm: Regra do Hidreto
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	Slide 25: Bioisosterismo Clássico
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	Slide 31: Para pensar....