Síndromes Mielodisplásicas e Aplasia Medular

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Thais Alves Fagundes
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
	INTRODUÇÃO
	Síndromes mielodisplásicas (SMDs):
Grupo de desordens hemopoéticas de natureza clonal, que têm em comum graus variados de insuficiência medular (com citopenias no sangue periférico), na presença de medula óssea geralmente hipercelular. Podem evoluir para leucemia aguda.
Hemopoese:
· Ineficaz devido a alterações de proliferação, maturação e apoptose das células hemopoéticas.
· Causadas por variadas alterações genéticas e epigenética.
· Presença de atipias nas três séries hemopoéticas, podendo haver aumento de precursores imaturos. 
Diagnóstico de exclusão: quadro clínico, hemograma e achados do mielograma variados e inespecíficos. Caráter clonal da doença só pode ser provado nos casos com cariótipo alterado (30 a 50%), sendo o diagnóstico apenas de exclusão.
	EPIDEMIOLOGIA
	Maioria dos casos ocorre em pacientes acima de 50 anos, sendo rara na infância.
Brasil: incidência aumenta com a idade. Aumento da expectativa de vida tem levado a um aumento da incidência de SMD.
	ETIOLOGIA
	Não é bem conhecida.
SMD secundária: após exposição a agentes mielotóxicos, quimioterapia antineoplásica e transplante de medula autólogo.
SMD primária: fatores hereditários, ambientais e a senescência da hemopoese. 
Concomitância de citopenias periféricas e uma medula óssea hipercelular com células atípicas é a resultante final de um conjunto heterogêneo de alterações funcionais da hemopoese, do estroma e do sistema imune medular. A hematopoese ineficaz é o produto da dissociação entre proliferação, maturação e apoptose nos precursores hemopoéticos. 
· Processos clonais, originados na célula hemopoética pluripotencial. 
· Alterações fenotípicas dos precursores linfoides B. 
	QUADRO CLÍNICO
	Quadro clínico decorre predominantemente da insuficiência medular. 
· Presença de anemia
· Síndrome purpúrica, com sangramento cutâneo-mucoso
· Infecções bacterianas devido à neutropenia ou por disfunção dos granulócitos e dos monócitos
· Manifestações autoimunes (vasculite, artrite, glomerulonefrite membranosa e anemia hemolítica - 13 a 30%) 
OBS.: linfonodomegalias, hepatomegalia e esplenomegalia normalmente não são encontradas. 
	DIAGNÓSTICO
	Diagnóstico é baseado no hemograma (citopenias), na citologia de medula óssea e na citogenética.
Apenas 30 a 50% dos casos de SMD primária apresentam alteração citogenética.
Nos casos com blastos medulares < 5% e poucas atipias celulares, o diagnóstico é de exclusão. 
Diagnóstico é fechado na presença de:
· Pelo menos uma citopenia periférica
· Presença de atipias em pelo menos duas séries hemopoéticas na medula óssea
· Alteração citogenética clonal ou protocolo de exclusão de doenças não clonais
Hemograma:
Citopenias periféricas, isoladas ou em associação.
· Anemia normocítica normocrômica. Pode ser macrocítica (diagnóstico diferencial com anemia megaloblástica). 
· Número de reticulócitos diminuído. 
· Leucopenia, às custas de neutropenia.
· Plaquetopenia
Sangue periférico:
Ovalócitos, dacriócitos ou acantócitos. Pontuação basófila. Corpúsculos de Howell-Jolly. Eritroblastos circulantes.
Granulócitos imaturos ou pequena porcentagem de mieloblastos.
Neutrófilos com distúrbio de segmentação nuclear (anomalia de Pelger-Huët). Com citoplasma com grânulos reduzidos ou ausentes. 
Biópsia de medula óssea (exame histológico da medula):
Histologia de medula: avalia a celularidade, o número, a distribuição e a morfologia dos megacariócitos, a presença de fibrose e de nódulos linfoides ou focos de blastos (ALIPs). 
· Normocelularidade ou hipercelularidade 
· Medula óssea pode ser hipocelular (diagnóstico diferencial com anemia aplástica).
· Casos denominados mielodisplasia hipocelular, mais frequente em crianças que adultos. 
· Grupo das anemias refratárias pela classificação FAB e em AR ou “não classificado” segundo a OMS. 
· Distúrbios de topografia e de maturação da série mieloide 
· Alterações megaloblásticas
Mielograma:
· Atipias nas três linhagens mieloides.
· Contagem de blastos normal (aumento de blastos é sinal de evolução para LMA).
· Atipias dos megacarióticos.
Citogenética (cariótipo):
Alterações genéticas clonais em 30 a 50% dos casos de novo e em mais de 80% das SMDs secundárias.
· Perda ou ganho de material genético com deleções, monossomias ou trissomias. 
· Translocações balanceadas são menos frequentes.
Imunofenotipagem:
Análise dos antígenos de superfície celular das células da medula óssea. 
Possibilita identificar um aumento de células imaturas (blastos) e com imunofenótipo aberrante e quantificar marcadores de apoptose. Exemplo: CD34+ é a célula progenitora pluripotente. 
· Hipogranularidade dos granulócitos 
· Parada de maturação
· Diminuição da expressão de certos CD 
· Expressão de CD aberrante
· Contagem de blastos normal (<20%)
Síndrome mielodisplásica como diagnóstico de exclusão:
Excluir doenças não clonais (nutricionais, insuficiência renal e anemia de doença crônica).
Avaliar etilismo e uso de medicamentos (quimioterapia e medicações imunomoduladoras). Deve-se dosar ferro, folato e vitamina B12, estudar as funções renal, hepática e tireoidiana, fazer sorologia para HIV, hepatites, CMV e para doenças reumatológicas e autoimunes. 
	TRATAMENTO
	Transplante alogênico de medula (TMO):
Única terapia de potencial curativo é o transplante alogênico de medula
Reservado para pacientes com idade abaixo de 65 anos, com SMD de alto risco e sem comorbidades importantes. 
Critérios de indicação de TMO mieloablativo: idade < 50 anos, neutrófilos periféricos < 1.000/µL ou plaquetas < 40.000/µL) ou, ainda, diagnóstico de Areb ou LMMC. 
Quimioterapia agressiva
Suporte: 
Baixo risco, anemia assintomática e/ou neutrófilos >1.000/µL ou plaquetas >40.000/ µL. Sem citogenética de alto risco. 
Idosos de baixo risco e com comorbidades.
· Estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF)
· Eritropoetina (anemia sintomática, com eritropoietina sérica < 500 mμ/mL). 
· Corticoide
· Transfusão de hemácias (manter hemoglobina para que o paciente permaneça assintomático).
Agentes antiangiogênicos (talidomida, lenalidomida)
APLASIA MEDULAR / ANEMIA APLÁSTICA
	DEFINIÇÃO
EPIDEMIOLOGIA
	Anemia aplástica é uma entidade rara e heterogênea
Caracterizada por:
· Pancitopenia no sangue periférico
· Medula óssea hipocelular
· Biópsia de medula: intensamente hipocelular, substituída por gordura.
· Mielograma: escassos linfócitos, plasmócitos e fibroblastos.
· Sem evidência de infiltração neoplásica, mieloproliferativa ou fibrose
Maior prevalência no Sudeste Asiático provavelmente associada à exposição exacerbada de toxinas e vírus. 
América Latina observou-se a ocorrência de 1,6 casos/106 habitantes por ano, enquanto o Brasil, apresenta 2,1. 
Não há diferença significativa entre os sexos.
Distribuição bifásica da faixa etária, com picos entre 15 a 25 anos, e acima de 60 anos de idade.
	ETIOLOGIA
	Classificação etiológica da anemia aplástica:
Anemia aplástica adquirida:
· Idiopática: 60 a 75% dos casos
· Secundárias:
· Correlação com exposições a drogas, agentes químicos, radiação, gestação e doenças. 
· Período de latência de seis a oito semanas entre o evento (vírus, drogas) inicial e a pancitopenia.
Anemia aplástica constitucional:
· Anemia da Fanconi 
· Disceratose congênita 
· Síndrome de Schwachman-Diamond 
· Trombocitopenia amegacariocítica 
· Anemias aplásticas familiares 
· Doenças congênitas: Down, Dobowitz, Seckel
Agentes químicos: 
· Mecanismo pelo qual causam anemia aplástica em poucos indivíduos não é conhecido. 
· Células-tronco pluripotentes desses indivíduos têm grande vulnerabilidade específica adquirida ou genética. 
· Benzeno e derivados (indústria): reage com ácidos nucleicos e proteínas, levando à lesão celular.
Medicamentos:
· Agranulocitose e anemia aplástica são distúrbios hematológicos secundários a medicamentos mais frequentes. 
· Cloranfenicol
· Doses maciças de citostáticos: anemia aplástica irreversível (não ocorre em esquemas convencionais de quimioterapia)
Vírus: infectam células da medulaóssea causando dano, por lesão celular direta, ou por mecanismo imune. 
	FISIOPATOLOGIA
	Mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da anemia aplástica adquirida incluem: 
· Lesão intrínseca da célula progenitora hematopoética
· Participação imune no desencadeamento e manutenção das citopenias
· Perturbações do microambiente da medula óssea
· Mutações no gene da telomerase e encurtamento telomérico
Participação do sistema imune na fisiopatologia da anemia aplástica:
· Melhora da função hematopoética após tratamento imunossupressor.
· Na maioria dos transplantes singênicos, a pega do enxerto somente é obtida utilizando o condicionamento prévio com ciclofosfamida. 
· Recuperação autóloga da hematopoese após transplantes, possivelmente pela interrupção do processo autoimune induzido pelo condicionamento. 
Células T produzem mais γ-interferon e fator de necrose tumoral, inibidores da formação de colônias hematopoéticas. 
· Suprimem a hematopoese pelo seu efeito no ciclo mitótico, determinando a morte celular. 
Sangue e a medula óssea contêm um número aumentado de linfócitos citotóxicos ativados.
· Tanto o número quanto a atividade dessas células diminuem após a terapia com globulina antitimocítica. 
Apoptose:
· Iniciada pela indução da expressão do receptor Fas nas células CD34. Ativação deste receptor por seus ligantes. 
· Células hematopoéticas expressam o receptor Fas.
· Medula contém um número aumentado de células apoptóticas. 
Mutações no gene da telomerase:
· Complexo do gene da telomerase é fundamental para compensar o desgaste constante dos telômeros (extremidades dos cromossomos) a cada divisão celular, cujo encurtamento leva à senescência replicativa e à morte celular. 
· Mutações nos genes da telomerase (TERT e TERC) associadas a formas congênitas, como a disceratose congênita. 
· Cerca de 1/3 dos pacientes com a forma adquirida têm telômeros mais curtos e 10% têm mutações, achados relacionados ao gatilho da aplasia, bem como a recaída e evolução clonal.
	CLASSIFICAÇÃO
	Anemia aplástica adquirida: não há qualquer fator predisponente para o seu desenvolvimento.
Classificação da anemia aplástica adquirida com relação à sua gravidade é imprescindível, pois está diretamente relacionada com o prognóstico e a estratégia de tratamento.
· Forma moderada: incluem-se as outras combinações não referidas.
· Forma grave: pelo menos dois desses achados estão presentes em sangue periférico.
· Neutrófilos abaixo de 500/µL
· Contagem de plaquetas inferior a 20.000/µL
· Contagem de reticulócitos corrigida menor que 1% na presença de anemia
· Associados à celularidade de medula óssea inferior a:
· 30% (moderadamente hipocelular) ou 
· 20% (intensamente hipocelular).
· Forma muito grave: apresenta neutrófilos abaixo de 200/µL.
Anemia aplástica constitucional: há associação a determinadas doenças congênitas, genéticas ou familiares. 
· Devem ser cuidadosamente investigadas.
· Especialmente a anemia de Fanconi, pois a estratégia terapêutica é totalmente diferente das adquiridas. 
· Todos os pacientes portadores de anemia aplástica abaixo de trinta anos de idade devem ser submetidos a estudo citogenético sensibilizado com agentes clastogênicos como o Diepoxibutano (DEB), a mitomicina ou a cisplatina, para excluir a presença da anemia de Fanconi em pacientes sem defeitos somáticos evidentes.
	MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
	Sintomas resultantes da queda dos valores hematimétricos.
Três séries podem estar diminuídas (eritrócitos, neutrófilos e plaquetas).
Sintomatologia relacionada a uma linhagem hematopoética pode ser mais expressiva. 
Trombocitopenia:
Manifestações hemorrágicas secundárias à trombocitopenia: petéquias na pele, sangramento de gengivas, epistaxe e metrorragia nas mulheres. 
Sangramento volumoso pode causar o óbito, principalmente quando ocorre no sistema nervoso central e no pulmão. 
Anemia:
Mesmo na presença de anemia de intensidade moderada ou intensa, poderá ser assintomático.
Sintomas: fadiga, dispneia, zumbidos, ou palidez acentuada de pele. 
Neutropenia:
Infecção: 
· Menos comum no início da doença. Aparece na sua evolução, na doença grave e na neutropenia prolongada.
· Origem bacteriana é a mais comum, seguida pelas infecções fúngicas (administração de antifúngicos) na neutropenia prolongada.
	EXAMES LABORATORIAIS
	Hemograma
Pancitopenia: achado invariável na anemia aplástica, podendo o número absoluto de linfócitos ser normal. 
Diagnóstico deve ser questionado se as três séries hematopoéticas não estiverem diminuídas. 
· Hemácias normocrômicas e moderadamente macrocíticas, com reticulocitopenia. 
· Leucócitos:
· Neutropenia absoluta: contagem < 200 neutrófilos/µL alto o risco de complicações infecciosas graves. 
· Monocitopenia é comum e a produção de linfócitos pode estar normal. 
· Plaqueta: invariavelmente, diminuídas e são qualitativamente normais. 
Ferritina plasmática: aumentada no início, devido à baixa utilização do ferro. 
Pacientes maciçamente transfundidos terão níveis de ferritina muito elevados. 
Eritropoetina: aumentada, resultante do estímulo induzido pela anemia persistente.
Medula óssea:
Mielograma / aspirado (punção de medula):
· Espículas ósseas substituídas por material gorduroso e poucas células hematopoéticas.
Biópsia:
· Medula óssea hipocelular.
· Celularidade se concentra apenas em células do estroma, macrófagos contendo pigmento férrico, linfócitos, plasmócitos e raríssimos elementos das linhagens granulocítica, eritroide e megacariocítica. 
· Ocasionalmente encontramos uma linhagem aparentemente preservada, como a série vermelha. Este achado deve ser considerado problema de amostragem, pois habitualmente não retrata a situação global da linhagem.
Estudo citogenético:
Usualmente normal. Habitual baixo número de metáfases limita a melhor análise e encontro de eventuais anormalidades. 
Avaliação de quebras cromossômicas: 
Após a exposição a substâncias clastogênicas (diepoxibutano, mitomicina, cisplatina).
Deverá ser realizada em todos pacientes com menos de 30 anos ou nos casos suspeitos, para afastar anemia de Fanconi. 
Avaliação de CD55 e CD59 por citometria de fluxo:
Deve ser realizada, pois a sua baixa expressão ou ausência é observada na hemoglobinúria paroxística noturna.
	DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
	Síndrome mielodisplásica hipoplásica:
· Diagnóstico diferencial mais difícil. 
· Embora a medula óssea seja hipocelular, os precursores eritroides são displásicos e, na coloração para ferro, poderão ser vistos sideroblastos em anel. 
· Precursores mieloides poderão apresentar alterações nucleares como pseudoPelger-Huët e desgranulação citoplasmática, além da presença de micromegacariócitos e alterações citogenéticas comuns na mielodisplasia. 
	PROGNÓSTICO
	Recursos terapêuticos são capazes de promover a cura completa ou parcial em mais de 70% dos pacientes com anemia aplástica grave. 
Fatores prognósticos desfavoráveis: intensidade da neutropenia, a refratariedade às transfusões plaquetárias, o retardo no diagnóstico e no início da terapêutica específica, e o tratamento de suporte inadequado.
	TRATAMENTO
	Tratamento visa regenerar a hematopoese deficiente e reduzir os riscos das citopenias por meio de medidas de suporte.
Tratamento de suporte:
Reposição de plaquetas: sangramento ativo ou contagem < 10.000/µL
Reposição de hemácias: hemoglobina < 6,0 g/dL
Prevenção e controle das infecções: risco aumentado neutrófilos < 500/µL, risco muito aumentado se neutrófilos < 200/µL
· Precocidade em iniciar a terapêutica antimicrobiana específica, identificação do microrganismo.
· Tratamento de suporte para corrigir as alterações hemodinâmicas e hidroeletrolíticas.
OBS.: componentes sanguíneos a serem transfundidos devem ser previamente irradiados (utilização de filtros no momento da infusão com o objetivo de reduzir o índice de rejeição).
Tratamento:
Restauração da hematopoese por meio de tratamento imunossupressor ou pelo transplante de medula óssea. 
· Imunossupressores: Globulina Antilinfocítica (GAL) ou Antitimocítica, Ciclosporina A (CSA)e corticosteroides
· Diretriz brasileira em transplante de células tronco hematopoéticas para anemia aplástica adquirida:
Escolha entre o transplante e o tratamento imunossupressor:
· Idade < que 40 anos (estendida até 50 anos, dependendo do estado clínico e índice de comorbidades).
· Anemia aplástica severa, tendo < 50 anos de idade, que possuam doadores aparentados HLA-idênticos.
OBS.: número de transfusões prévias ao transplante e o intervalo entre o diagnóstico e o procedimento interferem nos resultados. Cura torna-se progressivamente menos frequente à medida que o número de transfusões prévias aumenta e a duração da doença seja mais longa.