Anemia Aplastica

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Luís Felipe Rocha 
Anemias e Perda de Sangue 
Medicina 
 
Anemia Aplasica 
A aplasia medular é caracterizada pela pancitopenia e 
hipocelularidade da medula óssea, com falência da 
produção das três linhagens sanguínea. Dessa forma, o 
tecido hematopoiético é substituído por gordura, sem 
evidencias de fibrose ou infiltração neoplásica. A 
aplasia medular pode ser classificada como: 
• Primaria (congênita ou constitucional) 
• Secundaria (adquirida) 
O diagnostico exige a inclusão de dois dos seguintes 
parâmetros em associação a hipoplasia medular: 
• Hb < 10g/dL 
• Plaquetas < 100.000/mm³ 
• Neutrófilos < 1.500/mm³ 
Obs. A pancitopenia é a diminuição das três linhagens 
sanguíneas pela diminuição da produção medular ou 
por aumento da destruição periférica 
 
Epidemiologia 
• Maior incidência na Ásia possivelmente por 
exposição a virus ou a toxinas 
• Incide de 1,5 a 6 casos/10.000.000 
habitantes/ano 
• No brasil os índices são de 2,1 caso/ano 
• Predomínio dos 15 anos 25 anos e em pessoas 
acima de 60 anos 
Etiologia e fisiopatologia 
15% das AA são congênitas, sendo a anemia de 
Fanconi a mais frequente, pode ser classificada como: 
• decorrente de uma instabilidade 
cromossômica com anormalidades cinética do 
ciclo celular (fase G2) 
• hipersensibilidade a radicais O2 
• aumento do apoptose 
• encurtamento acelerado do telômero 
Etiologias primarias 
Disqueratose 
A disqueratose congênita é uma rara sindrome de 
falência medular caracterizada pela incapacidade de 
manutenção do telômero, pode se comportar como: 
• Herança ligada ao X na qual a disquerina é 
afetada desestabilizando a manutenção da 
telomerase 
• Autossômica dominante 
• Autossômica recessiva 
Sindrome de Shwachman Diamond 
A sindrome de Shwachman Diamond, doença rara, 
autossômica recessiva na qual há um defeito no 
metabolismo do RNA gerando anormalidades no 
estroma e células tronco hematopoiética, 
aumentando a apoptose e encurtando os telômeros 
Etiologias Secundaria ou Adquirida 
Medicações e agentes tóxicos 
Muitos medicamentos e produtos químicos provocam 
AA secundaria, como o benzeno, produtos 
ocupacionais, produtos de uso domestico e inseticida. 
Alguns exemplos de medicamentos: 
• Clorofenicol 
• Furosemida 
• Alonupinol 
Essas medicações podem reduzir a atividade da 
glicoproteína P nas stem cells, a falta dessa 
glicoproteína provoca o acumulo dessas substâncias 
nas células tronco gerando citotoxidade. Alem disso, 
algumas substancias toxicas como o benzeno reagem 
com os nucleotídeos e proteínas celulares provocando 
a morte celular 
Pós Transplante Hepatico ou infecção viral 
De 5 a 10% das AA ocorrem após episódios de 
transplante hepatico e tambem pode infecção ao 
parvovirus B19 
Gestação 
A gestação pode representar uma das causas da 
anemia aplastica embora observa-se uma melhora 
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sanguínea após o termo, possivelmente pode haver um 
mecanismo imunológico somado a condição 
idiossincrásica 
 
Fisiopatologia 
Pontos chave do processo: 
• Lesão nas células tronco pluripotentes 
• Apoptose induzida pelo sistema imunológico 
A explicação da AA adquirida é complexa devido os 
vários fatores associados e alem disso tem como base 
o processo imunológico aliado a um componente 
genético. 
O mecanismo imunológico envolvido na AA envolve a 
inibição da hematopoese pelas células T do sangue 
periférico ou medula óssea. Dessa forma, os linfócitos 
TCD8 expressão o padrão Th1 e liberação do IFN-gama 
e TNF-alfa que levam a apoptose das células tronco 
CD34+. 
Esse apoptose pode ocorrer de forma direta pela ação 
do IFN nas células tronco ou indiretamente sistema 
Faz-Faz-ligand. Altos níveis de Fas são encontrados nas 
células tronco CD34+ na anemia aplastica. O Fas-ligand 
é uma glicoproteína trensmenbrana da família do TNF 
alfa expresso em linfócitos T ativados. A anemia 
aplasica ocorre um aumento dos receptores Fas 
(antígeno) nas células tronco promovendo maior 
exposição a Fas ligand (anticorpos), a ligação entre o 
antígeno e os anticorpos induz a apoptose. 
Alem disso, existe um polimorfismo dos genes 
relacionados a citocinas: 
a) Gene promotor de TNF 
b) Gene codificador de IFN 
c) Tbet- regulador Th1 
d) Mutação do PRF1 
e) Gene que inibe a produção de IFN-gama 
Recentemente foi sugerido que na anemia aplasica há 
deficiencia dos linfócitos T reg semelhante ao que 
ocorre em processos autoimune. Alem disso, há uma 
maior prevalência de HLA-DR2 envolvido na ativação 
de linfócitos, porem em alguns casos não há evidencia 
do mecanismo que destrói a linhagem hematopoiética, 
dessa forma esses pacientes não se beneficiam da 
terapia imunossupressora. 
Recentemente sugeriu-se que a aplasia congênita se 
comporte semelhante a adquirida- déficit na 
manutenção do telômero pois alguns pacientes 
apresentaram telômeros curtos. 
A AA pode esta associada a outras doenças medulares 
como sindrome mielodislasica hipocelular, 
hemoglobinúria paroxística noturna, leucemia 
linfocitica. 
Classificação segundo a gravidade 
➢ Moderada 
• Medula com menos de 30% da celularidade 
• Citopenia em menos de duas series 
• Reticulocitos < 20.000/mm³ 
 
➢ Grave: Existem dois dos seguintes achados: 
• Neutrófilos < 500 
• Contagem de plaquetas < 20.000 
• Reticulocitos < 20.000 
 
➢ Muito grave: 
• Neutropenia < 200 
• Pancitopenia 
 
Aspectos clínicos 
As manifestações decorrentes da pancitopenia 
dependem da gravidade da insuficiência medular, 
sendo diagnosticado a maioria na infância, outra 
parcela menor na vida adulta 
Ao exame fisico 
• Palidez cutaneomucosa, dispneia, astenia- 
sindrome anêmica 
• Petéquias, equimoses ou sangramento 
mucosa, epistaxe, metrorragia- devido a 
redução das plaquetas, são os primeiros 
sintomas a serem observados 
• NÃO HÁ linfonodomegalia nem 
hepatoesplenomegalia 
• Infecções associadas- neutropenia grave 
Anemia de Fanconi 
Alterações associadas notadas desde a infância 5 a 10 
anos, sendo que o paciente pode-se apresentar com 
alterações discretas ou sem alterações somáticas: 
• Baixa estatura 
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• Microcefalia 
• Micrognatia 
• Hipertelorismo 
• Alterações osseas (radio e polegar) 
• Alterações renais e urinarias 
• Pigmentação cutânea (padrão café com leite) 
A falência medular inicia-se com uma plaquetopenia, 
há um aumento das chances de desenvolvimento de 
carcinoma epitelial de cabeça e pescoço ou no TG 
feminino. 
Padrão ouro para diagnostico: presença de quebra e 
rearranjo cromossômico induzido por agentes 
clastogênico (instabilidade cromossômica) 
Disqueratose congênita 
Caracteriza-se pela tríade de anormalidades 
cutaneomucosa 
• Distrofia das unhas 
• Hiperpigmentação reticular da pele 
• Leucoplasia 
Outras anormalidades incluem: 
• Desaparecimento das impressões digitais 
• Hipertensão 
• Fibrose pulmonar 
• Cirrose hepática 
• Anormalidades nos dentes 
• Constrições esofágicas hiperidrose 
• Forma grave: Sd. Hoyeraal Hreidarsson: 
retardo intra-uterino, microcefalia, hipoplasia 
cerebelar e imunodeficiência 
• Aumento da incidência de leucemia e 
carcinoma epitelial 
Não há teste especifico para diagnostico, observa-se 
apenas encurtamento do telômero 
Sindrome de Scwachman- Diamond 
Caracteriza-se por uma insuficiência pancreática 
exócrina que se manifesta nas fases precoces da vida 
como esteatorreia. Pode haver melhora com a idade. 
• Baixa estatura 
• Falência medular- inicia-se com neutropenia 
• Aumento da incidência de leucemia mieloide 
aguda 
• Herança autossômica recessiva 
Anemia de Diamond- Blackfan 
• Anemia macrocitica 
• Reticulocitopenia 
• Aplasia de precursores eritroides da medula de 
início na infância 
• Malformação dos dedos 
• Má-formaçãorenal e cardiaca 
• Aumento da HbF e adenosina deaminase intra-
eritrocitaria 
• Ocorre por mutação no gene DBA1 que gera 
proteínas ribossomais 
Aspectos diagnósticos 
Objetivos dos exames: confirmar o diagnóstico, 
estabelecer um prognostico, auxiliar na pesquisa da 
etiologia da AA, pesquisar a presença de clones 
associados e orientar quanto a terapêutica 
• Historico familiar 
• Uso de medicações ou exposição a agentes 
tóxicos 
• Quadro clinico 
• Exames laboratoriais- hemácias normo ou 
macro, reticulocitopenia e leucopenia relativa, 
plaquetopenia 
Hemograma 
• Mostra-se uma pancitopenia 
• Anemia normo ou macrocitica 
• Neutropenia 
• Linfocitose relativa 
Reticulocitos 
• Reticulopenia 
Esfregaço periférico 
• Neutrófilos hipossegmentados 
• Poiquilocitose- hemácias em lagrima 
• Eritroblastos periféricos 
Mielograma 
• Medula hipocelular 
• Aumento relativo de linfócitos, plasmócitos e 
células reticulares 
• Presença de mastócitos 
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Obs. Na sindrome mielodisplásica o mielograma 
apresenta-se com disgranulopoese, 
dismegacariopoese e eritroblastos displasicos 
 
Biopsia de medula 
• Confirma a substituição da medula óssea por 
gordura 
• Sem fibrose 
• Sem proliferação de células anormais 
Diante da celularidade classifica-se a AA em anemia 
aplastica grave, muito grave e não grave 
Estudo citogenético da medula 
• Detecta a presença de clones transitórios 
• Útil para diagnostico da hemoglobina 
paroxística noturna 
• Utiliza-se o método de citometria de fluxo 
• Investiga-se a quebra cromossômica por 
diepoxibutano ou mitomicina C sugerindo 
anemia de Fanconi 
Pesquisa da desidrogenase láctica 
• Indica hemólise 
• Utilizado para guiar o diagnóstico da 
hemoglobina paroxística noturna 
Obs. Não há ate o momento testes para diagnostico da 
disqueratose congênita, sindrome de schwachman 
Diamond e anemia de Diamond Blackfan 
Testes para determinar algumas etiologias da Anemia 
aplastica 
• Função hepática 
• Sorologia para hepatites A, B, C, D, E 
• Sorologia HIV 
• Sorologia Epstein-Barr 
• Provas inflamatórias 
• Pesquisa do fator anti-nucleo 
• RX ou TC de tórax ( pesquisa de timoma) 
• B-HCG 
Testes de histocompatibilidade 
• Realizados em irmãos e no paciente 
• Pesquisa de um provável doador de medula 
óssea 
• Identificação do HLA-DR15 ( preditor de 
imunossupressão) 
 
Diagnostico diferencial 
Feito com outras causas de pancitopenia e hipoplasia 
de medula 
• Tricoleucemia 
• Linfoma 
• Leucemia de células T 
• Mielofibrose 
• Micobacterioses atipica 
• Anorexia nervosa 
• Sindorme mielodisplásica hipocelular 
• Leucemia linfoide aguda da criança 
 
Tratamento 
Pode haver remissão espontânea em 13% dos casos, 
mas na maioria das vezes os índices de mortalidade 
aproximam de 80% com a terapia de suporta 
(hemotransfusões e antibioticoterapia). As alternativas 
de tratamento podem ser suporte terapêutico, terapia 
imunossupressora e transplante de medula óssea 
Terapêutica de suporte 
Hemocomponentes: São transfundidos hemácias e 
plaquetas quando estão < 10.000mm³ 
Quelantes de ferro: As transfusões podem gerar 
sobrecarga de ferro gerando repercussões cardíacas, 
hepáticas e endócrinas. A quelação do ferro é indicada 
quando a ferritina estiver > 1.000ng/mL. A eliminação 
do ferro quelado ocorre por via fecal ou urinaria, 
utiliza-se: 
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• Deferoxamina 
• Deferiprona 
• Deferasirox 
Fatores de crescimento hematopoiético e 
antibióticos: utiliza-se a G-CSF junto com a globulina e 
ciclosporina para recuperação de neutrófilos e 
diminuição da probabilidade de desenvolver infecções 
Antibióticos: a melhor escolha depende do numero de 
neutrófilos, não devem ser usados de maneira 
profilática pois podem oferecer maior resistência 
Andrógenos: possuem benefícios temporários na 
anemia de Fanconi e apresenta eficácia em algumas 
anemias adquiridas quando usado junto com a 
globulina de modo a aumentar a atividade da 
telomerase mas produz virilização e alterações 
esplênicas e hepáticas 
Transplante de medula óssea 
A principal causa de falha no TMO é a falha na enxertia 
seguido de complicações infecciosas. As chances de 
rejeição estão associadas ao numero prévio de 
transfusões de hemácias e plaquetas, sobretudo em 
pacientes idosos. 
Pacientes com idades < 20 anos deve-se propor o TMO, 
já nos pacientes > 40 anos deve-se optar pela terapia 
imunossupressora. 
Terapia imunossupressora 
As globulinas são produzidas em animais imunozados 
com timocitos ou linfócitos de ductos torácicos 
humanos. Pode causas reações alérgicas, 
plaquetopenia grave e doença do soro. Os pacientes 
podem apresentar uma resposta completa ou parcial. 
A ciclosporina é um agente imunossupressor de ação 
sobre os linfócitos T, VO, 5mg/kg/dia 
Fatores que predizem a resposta terapêutica 
imunossupressora 
• Idade avançada 
• Outros esquemas de imunossupressão 
• Intervalo maior que 23 dias entre diagnostico 
e tratamento 
Na ausência de uma resposta a dois ciclos de 
imunossupressão outras medicações podem ser 
utilizadas. Existe um risco de desenvolvimento de 
hemoglobina paroxística noturna . 
 
Prognostico 
• A intensidade da neutropenia, a refratariedade 
as transfusões plaquetárias, o retardo no 
diagnostico e o suporte inadequado são 
fatores prognósticos desfavoráveis 
Transplante de Medula 
Consiste na enxertia de células tronco hematopoiética 
com o objetivo de corrigir os defeitos quantitativo ou 
qualitativo na MO 
Indicações 
• Doenças hematológicas malignas e não 
malignas 
• Imunodeficiência 
• Erros inatos do metabolismo 
• Tumores sólidos 
• Doenças autoimunes 
Formas de realizar 
• Singênico: doador gêmeo univitelinico- alta 
compatibilidade 
• Alogênico: doador não gêmeo, o sucesso 
ocorre quando há proliferação hematopoiética 
no receptor 
• Autologo: doador é o próprio paciente 
Escolha do doador 
• Identificar o antígeno leucocitário humano- 
HLA 
• Maior chance de compatibilidade- doador da 
família 
Preparativo 
Visa reduzir ou erradicar doenças malignas e induzir a 
imunossupressão no receptor para assegurar maior 
chance de sucesso 
• Mieloablativo: agentes quimioterápicos + 
irradiação parcial ou total 
• Não mieloablativo e de intensidade reduzida: 
agentes imunossupressores e quimioterápicos 
reduzidos 
 
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Recuperação 
• Gradualmente, ocorre a proliferação do 
enxerto. Em 3 meses ocorre a recuperação dos 
granulócitos, plaquetas e eritrócitos e por fim 
a restauração da imunidade 
Fonte de células tronco hematopoiética 
• Medula óssea: osso ilíaco, esterno, arcos 
costais 
• Sangue periférico 
• Sangue do cordão umbilical 
Compatibilidade 
Realiza-se a tipificação do antígeno do complexo de 
histocompatibilidade classes I e II ( HLA) 
Complicações 
• Infecções revias ao transplante 
• Mucosite 
• Doença do enxerto contra o hospedeiro 
• Rejeição do enxerto