Distúrbios dos cromossomos sexuais

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Distúrbios dos cromossomos sexuais
Determinação do sexo
· Genético: XX // XY
· Gonodal: SRY
· Psicológico: Masculino ou feminino, efeitos secundários 
· Expressão do gene
· Diferenciação sexual: Ações hormonais
A base cromossômica da determinação sexual
· Análise citogenética
· Estes achados estabeleceram o papel crucial do cromossomo Y
· Desempenha o papel, determinante na especificação sexual primária.
· Genes localizados em ambos os cromossomos sexuais e autossomos estão envolvidos na determinação sexual e subsequente diferenciação sexual
Cromossomo Y
· Cerca de 97 genes. 50 relacionados ao desenvolvimento gonodal e genital
· Região pseudo autossômica – PAR 1 - pareia com o cromossomo X
· PAR 1 – 24 genes que codificam proteínas envolvidas na transdução de sinal, crescimento, metabolismo energético, etc...
Região SRY
· Gene testículo dominante – codifica um fator de transcrição que regula basicamente todos os genes.
· É o principal componente envolvido na determinação sexual e a formação do testículo.
· O cromossomo y -> SRY -> Testículos
· Encontra-se no braço curto do cromossomo Y.
· Sexo genético – estabelecido no momento da fertilização
Disgenesia gonadal
· Homens, 46, XX – SRY está ausente
· Mulher, 46, XY – região SRY mutada ou deletada, não tem a capacidade de ligação à proteína.
Papel de genes ligados ao X e dos autossomos no desenvolvimento ovariano, testicular e das genitálias. 
· Mulher, 46, XY → duplicação do gene WNT4 (expressão determinante)
 → Duplicação do gene DAX 1
A mulher tem a região SRY, entretanto, desenvolve duplicação nesses dois genes, pró-femininos, que se sobrepõem as características masculinas. 
WNT4 – presente no cromossomo 1 – promove diferenciação do sexo feminino
DAX 1 – presente no cromossomo X – promove diferenciação do sexo feminino
Distúrbios do desenvolvimento sexual e gonodal
Pseudo-hermafroditismo feminino
· Diferente do verdadeiro, tem 46, XX, com tecido ovariano normal, mas genitália ambígua
Causa: deficiência de 21-hidrosilase
· Bloqueia via normal de biossíntese dos glicocorticoides e mineralocorticoides – seus precursores são desviados para a via de biossíntese de androgênio
Pseudo-hermafroditismo masculino
· 46, XY, genitália externa feminina ou incompletamente masculina
Causas:
Deficiência de alfa-5-redutase esteroide – enzima responsável por converter o hormônio masculino testosterona em sua forma ativa – diidrotestosterona.
· A determinação do sexo do indivíduo, como um todo, não depende somente dos cromossomos sexuais. 
· Há genes nos autossomos que são essenciais neste processo.
· São uma rede complexa de genes que determinam a formação das gônadas, genitálias, características físicas e psicológicas.
O cromossomo X
· Aneuploidia no cromossomo X está entre as mais comuns anormalidades citogenéticas;
· A relativa tolerância do cariótipo humano pode ser explicada em termos de inativação do cromossomo X, processo pelo qual muitos genes de um dos dois cromossomos X em mulheres são epi geneticamente silenciados; 
Trissomia do X, tetrassomia do X e pentassomia do X
Genes que escapam da inativação do X
Centro de inativação do X – próximo a Xq
· Gene incomum – XIST – chave para o locus regulador principal da inativação do X – produz um mRNA não codificado que permanece no núcleo em íntima associação com o cromossomo x inativo