Resumo - Bioquímica

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MÓDULO 2 DE BIOQUÍMICA
Bioenergética e Termodinâmica
*Conceitos básicos:
-Termodinâmica: estuda as transformações das diferentes formas de energia.
-Bioenergética: é o estudo quantitativo das transformações de energia que ocorrem nos sistemas biológicos. 
-Transdução de energia: é a transformação de um tipo de energia em outro. Nessa conversão, há perda de energia (nas transduções que ocorrem nas células, não é possível conservar toda a energia liberada).
-Os organismos vivos dependem de matéria e energia. A fonte de energia desses seres, necessária para a realização de trabalho e para a consequente manutenção da vida, é o meio ambiente (a energia solar é a fonte primária de energia para os organismos vivos). A manutenção da vida requer que o organismo esteja longe do estado de equilíbrio com o meio. O trabalho é, então, a forma de garantir que haja esse desequilíbrio entre as células do organismo e o meio em que elas se encontram. 
-Organismos Fotoautotróficos: aqueles que obtêm energia por meio da absorção de energia solar, a qual promove a quebra da molécula de água (fotólise), liberando para o meio O2 e elétrons. Estes promovem a redução do CO2 (obtido do meio), que, então, é transformado em moléculas mais complexas, como carboidratos.
-Organismos Quimmiotróficos (não fotossintetizantes): aqueles que não conseguem absorver e aproveitar a energia luminosa. Assim, para obter energia, esses organismos oxidam moléculas ricas em energia, oriundas da fotossíntese, e obtêm, a partir dessa oxidação, elétrons que são transferidos para o O2 (oriundo do meio). Como resultado, há liberação de H2O, CO2 e energia. 
OBS: Tanto nos organismos fotoautotróficos quanto nos não fotossintetizantes o fluxo de elétrons, verificado em reações de oxirredução, é o responsável por fornecer energia a esses organismos. Nos primeiros, o fluxo de elétrons é impulsionado pela luz, e, nos segundos, os elétrons são transferidos da glicose para o O2.
*As células e os organismos vivos devem realizar trabalho para se manterem vivos, crescerem e se reproduzirem. Para realizarem trabalho e, consequentemente, se manterem vivos, os organismos extraem energia do meio e realizam transduções de energia, conversões de uma forma de energia em outra. Eles, por exemplo, usam a energia química dos alimentos para sintetizar macromoléculas complexas, a partir de precursores simples (fotossíntese). 
*A bioenergética é o estudo quantitativo dessas transduções de energia que ocorrem em células vivas. 
*As transformações de uma energia em outra, nos sistemas biológicos, ocorrem em acordo com as 2 leis da termodinâmica: 
-1ª Lei (Princípio da Conservação de Energia): em qualquer transformação física ou química, a quantidade total de energia no universo permanece constante. A energia pode mudar de forma ou pode ser transportada de uma região para outra, mas não pode ser criada ou destruída.
-2ª Lei: em todos os processos naturais (espontâneos), a desordem do universo aumenta.
*Um sistema reagente é constituído pelo conjunto de componentes que estão sendo submetidos a um processo químico ou físico. Um sistema reagente pode ser um organismo, uma célula, ou dois compostos reagentes. Juntos, o sistema reagente e o meio ambiente que o circunda constituem o universo. Os sistemas reagentes podem ser: isolados (não há troca de energia nem de matéria com o meio), fechados (há troca de energia com o meio, mas não de matéria) e abertos (há troca de energia e de matéria com o meio). Os sistemas biológicos (células), portanto, são sistemas reagentes abertos que nunca atingem o equilíbrio com o meio, já que a constante interação entre esses sistema e o meio permite a auto-organização dos organismos vivos. 
*Existem 3 parâmetros termodinâmicos que descrevem as trocas de energia que ocorrem em reações químicas:
-Energia livre de Gibbs (G): expressa a quantidade de energia capaz de realizar trabalho durante uma reação, à temperatura e pressão constantes. 
>ΔG negativo: a reação com ΔG negativo ocorre com a liberação de energia livre (o sistema se transforma, de modo a possuir menos energia livre) e é chamada de reação exergônica. 
>ΔG positivo: a reação com ΔG positivo ocorre com ganho de energia livre (o sistema se transforma, de modo a possuir mais energia livre) e é chamada de reação endergônica.
-Entalpia (H): é o conteúdo de calor do sistema reagente. Ela reflete o número e o tipo de ligações químicas nos reagentes e produtos. 
>ΔH negativo: a reação química com ΔH negativo libera calor (o conteúdo em calor dos produtos é menor do que o dos reagentes: Hp < Hr) e é chamada de reação exotérmica.
>ΔH positivo: a reação química com ΔH positivo absorve calor (o conteúdo em calor dos produtos é maior do que o dos reagente: Hp > Hr) e é chamada e reação endotérmica.
ΔH = Hp – Hr
-Entropia (S): é o grau de desordem de um sistema. Houve ganho de entropia quando os produtos da reação são mais desordenados e menos complexos do que os reagentes. A variação da entropia (ΔS) é positiva quando a desordem aumenta. 
Ex: 
Como houve aumento no número de moléculas (7 moléculas nos reagentes e 12 moléculas nos produtos), os produtos são menos complexos que os reagentes e os produtos possuem maior liberdade de movimentação molecular em relação aos reagentes (os produtos, por serem um gás e um líquido, têm maior liberdade de movimentação do que os reagentes, que são um sólido e um gás), diz-se que houve aumento da desordem, logo, aumento da entropia do meio. 
Essas 3 grandezas são relacionadas pela seguinte equação: ΔG = ΔH - TΔS ou G = H - TS
ΔG = variação livre de Gibbs
ΔH = variação de entalpia
ΔS = variação de entropia 
*Os sistemas biológicos energeticamente favoráveis possuem ΔS positivo (os sistemas biológicos tendem a caminhar para uma situação de desordem do meio), ΔH negativo (os sistemas biológicos tendem a caminhar para uma situação mais estável de menor energia) e, consequentemente, ΔG negativo (o ΔG dos sistemas que reagem espontaneamente é negativo).
*A manutenção da vida requer uma organização interna, o que vai contra a tendência natural de desorganização. Entretanto, a organização produzida dentro das células, à medida que elas crescem e se dividem, é compensada pela desordem que é gerada no meio durante o curso do crescimento e da divisão. Os organismos vivos preservam sua organização interna ao captarem a energia livre do meio (na forma de nutrientes ou luz solar) e ao devolverem ao meio uma quantidade de energia igual, na forma de calor e entropia.
*As células são sistemas isotérmicos, ou seja, funcionam em temperatura e pressão constantes. O fluxo de calor não é uma fonte de energia para as células, já que o calor é capaz de realizar trabalho somente devido à variação na temperatura, quando passa de uma região de maior temperatura para uma de menor temperatura. Portanto, a Energia Calorífica não é utilizada para realizar trabalho nos sistemas biológicos, mas, sim, a Energia Livre, descrita como uma função da energia livre de Gibbs (G) que permite predizer o sentido das reações químicas, sua posição de equilíbrio exata e a quantidade de trabalho que elas podem (em teoria) realizar em temperatura e pressão constantes. As células heterotróficas adquirem energia livre a partir das moléculas de nutrientes, e as células fotossintetizantes adquirem energia livre da radiação solar absorvida. Os dois tipos de células transformam essa energia livre em ATP e em outros compostos ricos em energia, capazes de fornecer energia para a realização de trabalho biológico em temperatura constante.
*A composição de um sistema reagente (mistura de reagentes e produtos) tende a variar continuamente até que o equilíbrio seja atingido. As concentrações dos reagentes e dos produtos variam até atingirem as concentrações do equilíbrio, onde as velocidades das reações direta e inversa são iguais e não há qualquer variação líquida no sistema. As concentrações dos reagentes e dos produtos, no equilíbrio, definem a constante de equilíbrio, Keq.aA + bB ⇌ cC + dD  
*Existe uma tendência dos sistemas reagentes caminharem em direção ao equilíbrio. A força que impulsiona esses sistemas para o equilíbrio é expressa pela variação da energia livre de Gibbs (ΔG). Os sistemas biológicos, entretanto, são sistemas reagentes fora do equilíbrio, ou seja, encontram-se no estado estacionário: por sempre haver investimento de energia, os sistemas biológicos nunca alcançam o estado de equilíbrio. 
>Estado estacionário: ΔG é diferente de 0 + Fluxo líquido de material é diferente de 0;
>Estado de equilíbrio: ΔG é igual a 0 + Fluxo líquido de material é igual a 0.
*Para permitir a realização de comparações entre as reações que ocorrem nos sistemas biológicos, os bioquímicos estabeleceram condições-padrão para as reações biológicas:
>Temperatura: 25ºC ou 298K
>Pressão: 1 atm
>pH=7
> [R] = [P] = 1 mol/L
*Nas condições-padrão, a força que impulsiona o sistema para o equilíbrio é a variação de energia livre de Gibbs padrão: ΔG′°, que é uma constante característica de cada reação que representa a diferença no conteúdo de energia livre dos reagentes e produtos, nas CONDIÇÕES-PADRÃO. ΔG′° indica o sentido e até onde uma reação seguirá até atingir o equilíbrio, nas CONDIÇÕES-PADRÃO. Essa constante depende do Keq: 
ΔG′° = -R.T.lnKeq
ΔG′° < 0: os produtos têm menos energia livre que os reagentes, e a reação ocorre espontaneamente, nas condições-padrão, com liberação de energia.
ΔG′° > 0: os produtos têm mais energia livre do que os reagentes, e a reação ocorre no sentido inverso, nas condições-padrão.
OBS: 
Se [P] > [R], então Keq > 1, lnKeq < 1, ΔG′°< 0, e a reação ocorre no sentido direto!
Se [P] < [R], então Keq < 1, lnKeq > 1, ΔG′°> 0, e a reação ocorre no sentido inverso!
Se [P] = [R], então Keq = 1, lnKeq = 0, ΔG′°= 0, e a reação está no equilíbrio!
OBS: As reações biológicas tendem a atingir o estado de ligação mais estável (o que é expresso pela entalpia) e o maior grau de desordem possível (o que é expresso pelo aumento da entropia). Além disso, as reações químicas tendem a ocorrer no sentido que resulte em redução da energia livre do sistema: ΔG′° < 0. 
OBS: Diferença entre ΔG′° e ΔG 
-ΔG′° é a variação de energia livre padrão; uma constante específica para cada reação, sendo definida em condições específicas, isto é, nas condições-padrão (concentrações de reagentes e produtos, temperatura e pH estabelecidos). ΔG′° pode ser calculada a partir do Keq:
ΔG′° = -RT ln K′eq.
-ΔG é a variação de energia livre real, que depende dos valores reais de temperatura e das concentrações dos reagentes e produtos (esses valores podem ser diferentes dos valores das condições-padrão). Para as reações que ocorrem espontaneamente em direção ao equilíbrio, ΔG é sempre negativo e torna-se cada vez menos negativo até chegar a 0, onde o ponto de equilíbrio é atingido. ΔG depende de ΔG′° e das concentrações dos reagentes e dos produtos: 
ΔG = ΔG′° + RT ln ([P]/[R])
*No caso de duas reações químicas que ocorram em sequência, A B e B C, cada reação tem sua própria Keq e seus próprios ΔG1′°e ΔG2′°. Como as duas reações
ocorrem em sequência, B pode ser cancelado, dando uma reação geral A C, que tem sua própria Keq e seu próprio ΔGt′°. Os valores de ΔG′° de uma sequência de reações químicas são aditivos. Para a reação geral A C, ΔGt′° é a soma das duas variações de energia livre padrão,
ΔG1 ′° e ΔG2 ′° das duas reações: ΔGt′° = ΔG1′° + ΔG2 ′°
(1) A B ΔG1′°
(2) B C ΔG2′°
----------------------------
 (3) A C ΔGt′° = ΔG1′° + ΔG2′°
Esse princípio da bioenergética explica como uma reação termodinamicamente desfavorável (endergônica; ΔG′° > 0) pode ocorrer, nos sistemas biológicos, no sentido direto: acoplando-a a uma reação altamente exergônica por meio de um intermediário comum.
Metabolismo
*Metabolismo é o conjunto de todas as conversões químicas que ocorrem na célula. É um processo complexo, econômico (processo que atende às demandas, sem causar desperdícios) e finamente regulado (pequenas variações podem ser percebidas e contornadas pelos sistemas biológicos), onde diversos sistemas multienzimáticos trabalham de maneira integrada para: 
-A obtenção de energia química, a partir da energia luminosa ou da degradação de compostos orgânicos;
-Conversão de nutrientes em moléculas características e reconhecíveis pela célula;
-Síntese de compostos orgânicos (proteínas, ácidos nucleicos), a partir de precursores monoméricos (aminoácidos, nucleotídeos);
-Síntese e degradação de biomoléculas. 
*Vias metabólicas: série de reações sequenciais, catalisadas por enzimas específicas, em que o substrato (precursor) é convertido em produto. Ocorrem em várias etapas, por meio de alterações químicas específicas, que formam intermediários metabólicos (metabólitos) até a obtenção do produto. As vias metabólicas são interligadas, interdependentes, interconectadas. 
Forma didática de representar as vias metabólicas: 
S B C D E F G P 
 E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 ============> Enzimas 
-Seta em sentido único: reação irreversível nas condições celulares: 
-Seta em sentido duplo: reação reversível nas condições celulares (quando as setas forem do mesmo tamanho, a reação está no equilíbrio, uma vez que Vd = Vi) :
-Seta em sentido duplo, sendo uma maior que a outra: o fluxo de material ocorre no sentido apontado pela seta maior: 
-As vias metabólicas podem ser: Lineares (1 substrato gerando 1 produto), Ramificadas (1 substrato gerando mais de 1 produto ou mais de 1 substrato gerando 1 único produto) ou Cíclicas (conjuntos de reações, nos quais um substrato é convertido em um produto e, simultaneamente, um componente inicial da via é regenerado).
*Catabolismo: fase de degradação do metabolismo. Nos processos catabólicos, moléculas maiores, mais complexas, ricas em energia (carboidratos, lipídio, proteínas) são convertidas em moléculas menores, mais simples e com menor energia (CO2, H2O, NH3). No catabolismo, há liberação de energia, sendo que parte dessa energia liberada é perdida como calor e a outra é conservada na forma de ATP (ADP + Pi) e de potencial redutor (NADH, NADPH, FADH2). Nesse processo, ocorre a oxidação de moléculas, isto é, a perda de elétrons, os quais são utilizados para reduzir coenzimas carreadoras de elétrons (NAD, NADP e FAD). Portanto, nos processos catabólicos, o fluxo de elétrons vai das moléculas complexas para coenzimas (NAD), que serão convertidos para sua forma reduzida (NADH). 
*Anabolismo: fase de biossíntese do metabolismo. Nos processos anabólicos, moléculas mais simples, menores e com menor energia são convertidas em moléculas mais complexas, maiores e ricas em energia. No anabolismo, há absorção de energia, que é proveniente do ATP e do potencial redutor (coenzimas que foram reduzidas). Nesse processo, as moléculas simples são reduzidas e as coenzimas são oxidadas. 
*A maioria das células possui mecanismos (enzimas, cofatores, moduladores) para realizar os processos catabólicos e anabólicos das principais biomoléculas. Entretanto, já que a célula possui maquinaria para realizar esses 2 processos, seria útil fazer a síntese (anabolismo) e a degradação (catabolismo), simultaneamente, de uma mesma biomolécula (produzir glicose e depois degradar glicose)? O resultado líquido disso seria 0, e a célula iria entrar em equilíbrio! Como isso não pode ocorrer, a célula precisa de mecanismos para evitar esse tipo de situação. Esse mecanismo é a Regulação Recíproca das Vias Catabólicas e Anabólicas Correspondentes: vias catabólicas e anabólicas correspondentes são reguladas de forma recíproca, isto é, quando uma via está ocorrendo ativamente, a outra via estará suprimida. As vias anabólicas e catabólicas correspondentes compartilham a maior parte das enzimas, ou seja, os caminhos químicos para esses 2 processos são iguais: uma enzima que catalisa a reação no sentido catabólico é a mesma que catalisa a reação no sentido anabólico(processo econômico). Entretanto, pelo menos em 1 das etapas, existem enzimas diferentes para o sentido catabólico e anabólico. Então, quando a enzima que catalisa a reação no sentido catabólico estiver ativa, a enzima que catalisa a reação no sentido anabólico (inverso) está inativa. Essas enzimas diferentes para cada processo metabólico constituem os pontos de regulação independente: quando uma enzima está ativa, ela dirige o processo em um único sentido. Além disso, as vias catabólicas e anabólicas correspondentes ocorrem em compartimentos celulares distintos: o catabolismo dos ácidos graxos, na célula animal, ocorre na mitocôndria, e o anabolismo desses compostos, no citoplasma. Portanto, essa regulação recíproca é uma estratégia que evita a ocorrência de reações de síntese e degradação de uma mesma biomolécula. 
*Todas as vias metabólicas, tanto as catabólicas quanto as anabólicas, são irreversíveis. Isso significa que a energia liberada em um processo catabólico, por exemplo, não é suficiente para a ocorrência do processo anabólico correspondente. Isso ocorre, pois pelo menos uma das reações, anabólica ou catabólica, é termodinamicamente muito favorável (exergônica) em um dos sentidos, enquanto a reação correspondente e inversa é termodinamicamente muito desfavorável (endergônica). Esse fato garante a irreversibilidade das vias metabólicas!!
*Níveis de regulação das vias metabólicas: a atividade das enzimas pode ser regulada para que funcionem de maneira adequada às necessidades fisiológicas variadas das células.
-Regulação da concentração de substrato: se a concentração intracelular de certo substrato estiver próxima ou abaixo do Km (concentração de substrato que representa metade da velocidade máxima), a velocidade da reação irá depender da disponibilidade desses substrato (a disponibilidade de substrato aumenta a velocidade da reação). É um fator de regulação rápida e não depende de outras enzimas, apenas dos moduladores.
-Regulação da atividade das enzimas: essa regulação pode ocorrer por meio de moduladores alostéricos positivos ou negativos (se ligam ao sítio alostérico, mudando a conformação do sítio ativo da enzima e podendo aumentar ou reduzir a afinidade da enzima pelo substrato) ou da modificação covalente (depende da formação de ligações covalentes: fosforilação, adenilação, ADP-ribosilação). É um fator de regulação mais lento, que depende de grupos que serão ligados covalentemente à enzima e da ação de outras enzimas (uma enzima atuando para modificar outra enzima). 
MODIFICAÇÃO COVALENTE DO TIPO FOSFORILAÇÃO: a enzima fosforilase b, menos ativa e não fosforilada, após a fosforilação (adição de grupos fosforila a 2 resíduos de serina; esses grupos fosforila são ligados covalentemente aos resíduos de serina), é convertida em sua forma mais ativa, a fosforilase a (enzima fosforilada). O fornecimento desses 2 grupos fosforila é fornecido por 2 moléculas de ATP, e a formação da ligação covalente entre as serinas e os grupos fosforila depende da enzima cinase (após doar os 2 grupos fosforila, o ATP vira ADP). A enzima fosforilase a, após a defosforilação (retirada dos grupos fosforila pela hidrólise deles), é convertida em fosforilase b, por meio da enzima fosfatase. 
-Regulação da concentração da enzima: a concentração da enzima é regulada pela alteração da sua velocidade de síntese ou degradação, por meio, por exemplo, de hormônios. 
-Compartimentalização das enzimas: geralmente, as enzimas encontram-se em compartimentos diferentes em relação aos seus substratos, o que dificulta a ocorrência da reação (ela só ocorre quando ambos estão no mesmo compartimento; o substrato, geralmente, é transportado até a enzima).
OBS: no catabolismo, as biomoléculas são oxidadas e as coenzimas são reduzidas. No anabolismo, as biomoléculas são reduzidas e as coenzimas são oxidadas.
OBS: Revisão de princípios químicos básicos
>Ligação covalente: consiste em um compartilhamento de elétrons. Essa ligação (C-C e C-H, nos sistemas biológicos) pode ser rompida de 2 formas: clivagem homolítica (cada átomo deixa a ligação carregando um elétron desemparelhado, resultando na formação de radicais livres) e clivagem heterolítica (um átomo retém os dois elétrons da ligação, resultando na formação de íons hidreto, que ficaram com os 2 átomos, carbânios, que ficaram com os 2 elétrons, carbocátions, não ficaram com os 2 elétrons). A clivagem heterolítica é a mais comum nos sistemas biológicos. 
>Muitas reações bioquímicas envolvem interações entre nucleófilos, elementos que doam elétrons e que se combinam com os eletrófilos, elementos que têm afinidade por elétrons. 
*Tipos de reações químicas que ocorrem nos sistemas biológicos: 
-Reações que formam ou quebram ligações C-C.
-Rearranjos internos, isomerizações e eliminações.
-Reações com radicais livres. 
-Transferência de grupos: são reações catalisadas pelas enzimas transferases (classe de enzimas), nas quais uma molécula (ATP, glicose-6-fosfato) transfere/doa grupos fosforila, pirofosforila ou adenilina a moléculas aceptoras. A fosforilação torna a molécula mais energizada. O foco aqui é sobre as reações de transferência de grupos fosforila: 
>Essa reação viabiliza a ocorrência de processos biológicos a partir da ativação de moléculas, como, por exemplo, substratos estáveis, que, quando fosforilados, permitem o início da reação. Para essa transferência de grupos fosforila, é necessário um doador de PO3²-, que pode ser o ATP. 
>Como ocorre a transferência de grupos fosforila do ATP: os seres heterotróficos obtêm energia livre através da oxidação de moléculas orgânicas, e os seres fotoautotróficos, da energia luminosa. Essa energia livre é, então, transformada em energia química, que é o ATP (ADP + Pi), composto que doa parte de sua energia química para sustentar processos endergônicos (o ATP é o doador de grupos fosforila). As cinases são as enzimas que catalisam processos que envolvem transferência de grupos fosforila, em que o ATP é o doador de PO3²- e o ADP é o receptor de PO3²-. 
>A hidrólise do grupo fosforila terminal do ATP (3 grupos fosfato + pentose + base nitrogenada) gera Fosfato inorgânico (Pi) ADP (Adenosina Difosfato): o grupo fosforila terminal é liberado (formando o fosfato inorgânico: Pi), sobrando 2 grupos fosfato + adenosina (pentose e base nitrogenada). 
>Quando a hidrólise ocorre no segundo grupo fosfato do ATP, obtém-se Pirofosfato inorgânico (PPi) e AMP (Adenosina Monofosfato): os 2 grupos fosforila da ponta são liberados (formando PPi), sobrando 1 grupo fosfato + adenosina (pentose e base nitrogenada). 
>Como o ATP gera energia a partir da hidrólise: em pH 7 (célula), o OH presente nos grupos fosfato se ioniza, gerando 4 cargas negativas em uma mesma molécula de ATP (ATP4-). A hidrólise do grupo fosfato terminal alivia a redução dessas cargas negativas, já que gera Fosfato inorgânico (Pi), que é estável, e ADP²-, com apenas 2 grupos fosfato com carga negativa. Em pH 7, esses ADP²- se ioniza, liberando H+ e se tornado ADP³-. Os produtos desse processo são mais estáveis do que o ADP4- e essa reação é altamente exergônica (ΔG′° é um valor muito grande e negativo). 
ATP4- + H2O -------> ADP³- + Pi²- + H+
OBS: na reação de hidrólise do ATP, o ΔG′° é muito diferente do ΔG. Além disso, as concentrações de ATP, ADP e Pi são diferentes em cada célula e são menores do que 1mol/L, que é a concentração nas condições-padrão. 
OBS: Potencial de fosforilação (ΔGp) é o potencial que um composto possui de transferência de grupos fosforila (o ΔGp do ATP é muito grande). O ATP, por ser uma molécula termodinamicamente instável em solução aquosa, é um bom doador de grupos fosforila. No entanto, é uma molécula cineticamente estável: a energia de ativação necessária para que o ATP transponha a barreira energética para que a reação aconteça é muito grande. Isso significa que a essa reação não ocorre espontaneamente e que o ATP não doa, espontaneamente, o grupo fosforila. A reação só ocorre com catalisadores biológicos específicos (cinases), capazes de reduzira energia de ativação. 
>O ATP pode transferir energia por meio da sua hidrólise direta ou das reações de transferência de grupos fosforila. Essas últimas ocorrem em 2 etapas: primeiro, o ATP transfere grupo fosforila para certo substrato (glutamato) e vira ADP. Em seguida, há o deslocamento do grupo fosfato por um outro composto (NH3), a liberação de Pi e a formação do produto.
OBS: O ATP pode, além do grupo fosforila, transferir grupos pirofosforila e adenilina. 
OBS: Hidrólise do 
ATP -----> ADP + Pi (hidrólise no grupo fosfato terminal)
ATP -----> AMP + PPi (hidrólise nos 2 grupos fosfato da ponta)
ADP -----> AMP + Pi
AMP -----> ADENOSINA + Pi 
>Outros compostos fosforilados, além do ATP, também possuem energia livre padrão de hidrólise elevada, como a glicose-6-fosfato e a fosfocreatina. Essas compostos de fosfato são classificados de acordo com a energia livre padrão de hidrólise: grupos com ΔG′° > - 25 KJ/mol possuem elevada energia (ATP), e grupos com ΔG′° < -25 KJ/mol possuem menos energia (glicose-6-fosfato). 
>O ATP é a principal molécula de transferência de energia para os processos biológicos, mas não a única. Os ribonucleotídeos GTP (Guanosina Trifosfato), CTP (Citosina Trifosfato) e UTP (Uracila Trifosfato) e os desoxirribonucleotídeos dATP (desoxiadenosina trifosfato), dGTP (desoxiguanosina trifosfato), etc, são energeticamente equivalentes ao ATP.
>O ATP pode transferir grupos fosforila a outros nucleotídeos:
ATP + GDP -----> ADP + GTP
>A transferência de grupos fosforila do ATP promove o acúmulo de ADP. Assim, quando há grande demanda de ATP, a célula reduz ADP e repõe ATP pela ação de enzimas: uma das moléculas de ADP (1) doa um grupo fosfato para a outra molécula de ADP (2). O ADP (1) vira AMP e o ADP (2), que recebeu o grupo fosfato, vira ATP : 
2ADP -----> ATP + AMP
OBS: O polifosfato inorgânico é um polímero presente nas células que armazena grupos fosforila e tem um potencial de transferência desses grupos. 
-Oxidação-redução: reações nas quais há transferência/fluxo de elétrons (o fluxo de elétrons é responsável pelo trabalho biológico): a molécula doadora de elétrons sofre oxidação, e a molécula receptora de elétrons sofre redução. Essas reações são catalisadas pelas enzimas desidrogenases, que desidrogenam (tiram H).
>Nas vias catabólicas, os elétrons fluem dos compostos simples para as coenzimas, que transportam os elétrons. Nas vias anabólicas, os elétrons fluem das coenzimas reduzidas para os compostos simples, que são, posteriormente, reduzidas. 
>O NAD+ (forma oxidada) e o NADP+ (forma oxidada) são coenzimas que atuam como transportadoras solúveis de elétrons nas reações de oxirredução. Durante a oxidação de uma molécula de substrato (desidrogenação), há liberação de 2 átomos de H: 2 prótons e 2 elétrons. Esses 2 prótons e 2 elétrons, então, reduzem as coenzimas NAD+ e NADP+ que estão oxidadas: o NAD+ e o NADP+ recebem 1 elétron (neutraliza a carga +) e 1 átomo de H completo, sendo reduzidas a NADH e NADPH:
NAD+ + 2é + 2H -----> NADH + H+
NADP+ + 2é + 2H -----> NADPH + H+
>Exemplo 1 de reação de oxirredução: o substrato reduzido, por meio da enzima desidrogenase, é oxidado e a coenzima oxidada é reduzida.
AH2 + NAD+ ----> A + NADH + H+
>Exemplo 2 de reação de oxirredução: o substrato oxidado, por meio da enzima desidrogenase, é reduzido e a coenzima reduzida é oxidada.
A + NADPH + H+ -----> AH2 + NADP+ 
OBS: FAD é uma outra coenzima. Sua forma oxidada é FAD e sua forma reduzida é FAH2. Diferentemente das coenzimas NAD+ e NADP+, a FAD consegue receber os 2 elétrons, se reduzindo completamente a FADH2; as duas primeiras recebem apenas 1 H completo. Entretanto, o FAD pode receber somente 1 único elétron, se reduzindo parcialmente a FADH+. 
Metabolismo de carboidratos (glicólise e fermentação)
*Glicólise (quebra da glicose):
-Via catabólica dos carboidratos: converte uma hexose (glicose), por meio de 10 reações sequenciais catalisadas por enzimas, em 2 moléculas de piruvato (Py), conservando parte da energia livre liberada como ATP e NADH.
-Via catabólica (degradação) central do catabolismo de carboidratos: é uma via central, pois os intermediários metabólicos da glicólise podem ser precursores da biossíntese de outras biomoléculas, e o carbono de outros compostos tem acesso a essa via. 
-É uma via linear (1 substrato gerando 1 produto), praticamente universal (praticamente todas as células são capazes de realizar o catabolismo de glicose) e que ocorre no citoplasma. 
-Houve, ao longo do processo evolutivo, a conservação das enzimas da glicólise: similaridade entre essas enzimas em diferentes organismos, como leveduras, vertebrados. 
-A sequência das reações de glicólise é basicamente a mesma para todos os organismos. O que difere é apenas a regulação da via, já que as demandas metabólicas são diferentes para cada organismo.
-O fluxo de carbonos nessa via é grande, já que a oxidação da glicose é intensa na maioria das células.
-Grande parte das células depende da energia gerada pelo catabolismo da glicose, como fonte única de energia metabólica.
-Seu substrato é a glicose, uma molécula informacional: os níveis de glicose sanguínea (glicemia) são importantes sinais para a liberação de insulina e glucagon. Além disso, atua como modulador alostérico da atividade enzimática (enzima fosforilase hepática).
-É uma via modelo, já que seus princípios termodinâmicos e seus mecanismos de regulação podem ser aplicados a outras vias. 
-Principais vias de utilização da glicose em células animais e vegetais: a glicose pode ser utilizada para a síntese de polissacarídeos estruturais (parede celular), de polissacarídeos de reserva (glicogênio, amido), do dissacarídeo sacarose (transporta glicose nas células vegetais), além de poder ser oxidada em 2 moléculas de piruvato (glicólise) ou em ribose-5-fosfato (via das pentoses-fosfato). 
-A glicose é uma aldohexose e um excelente combustível orgânico, já que a oxidação completa desse composto (gerando CO2 e H2O) libera grande quantidade de energia (apenas parte dele é conservada). Ainda, pode ser estocada, na célula, em forma de polímeros de elevada massa molecular, como o glicogênio (animais) e amido (vegetais), sem comprometer a osmolaridade do meio intracelular e atendendo as demandas energéticas em diferentes situações de emergência (jejum, atividade física intensa). 
-Fontes de glicose: Exógena (alimentação) e Endógena (síntese de glicose ou mobilização de polímeros de glicose, como o glicogênio). A síntese de glicose, nos seres fotoautotróficos, ocorre pela redução do CO2 atmosférico, por meio da fotossíntese, fenômeno que produz trioses, as quais se unem formando hexoses (glicose, por exemplo). Nos seres não fotossintetizantes, essas síntese de glicose ocorre pela gliconeogênese, fenômeno que sintetiza glicose a partir de precursores de 3 ou 4 carbonos que não são carboidratos (os seres fotossintetizantes também podem fazer gliconeogênese). Assim, a fotossíntese produz glicose a partir de precursores de 1 carbono (CO2), e a gliconeogênese produz glicose a partir de precursores de 3 ou 4 carbonos. 
-A glicólise é dividida em 2 fases:
1ª fase (fase preparatória): nela, ocorrem as seguintes etapas
>Conversão da glicose (substrato) em glicose-6-fosfato, por meio da fosforilação da glicose no carbono 6. Como essa reação não é espontânea (endergônica), é necessário o acoplamento da reação de hidrólise do ATP (exergônica e espontânea), que ocorre a partir da transferência de grupo fosforila do ATP para a molécula de glicose. Então, a fosforilação da glicose (que permite a conversão de glicose em glicose-6-fosfato) ocorre com a hidrólise do ATP, o qual vira ADP (a transferência de grupo fosforila para a glicose ocorre pela catálise da enzima hexocinase). A adição de grupo fosforila no carbono 6 da glicose é uma reação irreversível, além de ser importante para desestabilizar a molécula de glicose, facilitando a ocorrência da reação (a glicose fosforilada tem maior energia e é mais instável). A glicose-6-fosfato éo primeiro intermediário metabólico da via catabólica de glicólise. Essa primeira reação da glicólise é irreversível: a enzima hexocinase só catalisa a reação no sentido de formação da glicose-6-fosfato, e não no sentido oposto. 
OBS: Se o objetivo da glicólise é obter energia na forma de ATP, por que, na primeira etapa desse processo, uma molécula de ATP é exigida? Embora seja requerido no início, o ATP é reposto no final da glicólise. Portanto, é um investimento. 
>Conversão da glicose-6-fosfato em seu isômero, a frutose-6-fosfato (molécula de frutose fosforilada no carbono 6) . Essa reação é reversível e catalisada pela enzima isomerase. 
>Conversão de frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato, por meio da fosforilação da frutose-6-fosfato em 2 carbonos diferentes, no 1 e no 6 (ocorre pela hidrólise do ATP, que transfere grupos fosforila para a frutose-6-fosfato e vira ADP). Essa reação é irreversível e catalisada pela enzima fosfofrutocinase1 (ela catalisa a reação somente no sentido de formação da frutose-1,6-bifosfato, e não no sentido oposto). 
>Conversão da frutose-1,6-bifosfato em gliceraldeído-3-fosfato e em di-hidroxiacetona-fosfato. Isso ocorre por meio da clivagem do esqueleto carbônico de 6 carbonos da frutose-1,6-bifosfato (clivagem aldólica) em 2 açúcares fosforilados de 3 carbonos cada 1. Essa reação é reversível e catalisada pela enzima aldolase. As 2 trioses obtidas são interconvertíveis através de uma reação reversível, catalisada pela enzima isomerase e favorecida no sentido de formação do gliceraldeído-3-fosfato, molécula utilizada na 2ª fase da glicólise. 
RESUMO DA 1ª FASE: conversão da glicose (hexose), por meio de sucessivas fosforilações e da hidrólise de 2 moléculas de ATP, em 2 trioses, gliceraldeído-3-fosfato e di-hidroxiacetona-fosfato. Como a interconversão entre gliceraldeído-3-fosfato e di-hidroxiacetona-fosfato é favorecida no sentido de formação da primeira molécula citada, são produzidas, no final, 2 unidades de gliceraldeído-3-fosfato, utilizadas para a próxima fase.
#2 molécula de ATP são investidas (para as 2 fosforilações), formando compostos com mmaior energia livre. 
#Ocorre uma clivagem aldolítica que resulta em 2 trioses: gliceraldeído-3-fosfato e di-hidroxiacetona-fosfato. 
#Enzimas: cinases, isomerases e aldolases.
#1 glicose -----> 2 gliceraldeído-3-fosfato 
#NADH, NADPH = formas mais reduzidas; NAD+, NADP+ = formas mais oxidadas. 
2ª fase (fase de pagamento): a molécula que dá continuidade à segunda fase da glicólise é o gliceraldaeído-3-fosfato. Essa fase ocorre nas seguintes etapas:
>Conversão do gliceraldeído-3-fosfato (substrato) em 1,3-bifosfoglicerato. Essa reação ocorre pela fosforilação e oxidação da molécula de gliceraldeído-3-fosfato (já é fosforilada). Essa transferência de grupos fosforila ocorre a partir de 2 moléculas de fosfato inorgânico (Pi), e a oxirredução ocorre pela redução de 2 moléculas de NAD+ em 2 moléculas de NADH e 2H+ (2NAD+ --> 2NADH + 2H+). São usadas 2 moléculas de Pi e de NAD+, já que são 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato. Essa reação é reversível e catalisada pela enzima desidrogenase. 
OBS: A reação de conversão do gliceraldeído-3-fosfato em 1,3-bifosfoglicerato é endergônica e, por isso, é acoplada à reação posterior, que é a de conversão do 1,3-bifosfoglicerato em 3-fosfoglicerato, uma reação altamente exergônica. 
*>Conversão do 1,3-bifosfoglicerato em 3-fosfoglicerato. Essa reação ocorre a partir da hidrólise do 1,3-bifosfoglicerato, que transfere grupos fosforila para o ADP, gerando 2 moléculas de ATP. O 1,3-bifosfoglicerato é um composto de elevada energia, e a sua hidrólise libera grande quantidade de energia, com parte dela sendo armazenada na forma de ATP. Essa reação é reversível e catalisada pela enzima cinase. 
>Conversão do 3-fosfoglicerato em 2-fosfoglicerato. Essa reação ocorre a partir da transferência de grupo fosforila dentro da molécula (intramolecular), em que o grupo fosforila é transferido do carbono 3 do 3-fosfoglicerato para o carbono 2 do 2-fosfoglicerato. Essa reação é reversível e catalisada pela enzima mutase.
>Conversão de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato. Nessa reação, ocorre, a partir da liberação de 2 moléculas de H2O, a conversão de 2-fosfoglicerato em um enol (fosfoenolpiruvato). Essa reação é reversível e catalisada pela enzima enolase. 
*>Conversão do fosfoenolpiruvato em piruvato. Essa reação ocorre pela transferência de grupo fosforila do fosfoenolpiruvato para 2 moléculas de ADP, gerando 2 moléculas de ATP. Essa reação é irreversível e catalisada pela enzima cinase (só catalisa a reação no sentido de formação do piruvato).
OBS: Nas reações reversíveis, as enzimas catalisam as reações direta e inversa. 
RESUMO DA 2ª FASE: conversão do gliceraldeído-3-fosfato, por meio de sucessivas fosforilações, em 2 moléculas de piruvato.
#2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato ---> 2 Piruvatos 
#Conservação de energia na forma de 4 ATPs, pelo mecanismo FANS.
#Enzimas: desidrogenases, mutases, enolase e cinases. 
SÍNTESE DAS 2 FASES DA GLICÓLISE: na glicólise, ocorre a conversão de 1 glicose em 2 moléculas de piruvato (2 moléculas de 3 carbonos; portanto, não houve descarboxilação), a partir do investimento de 2 moléculas de ATP, da redução de 2 moléculas de NAD+ em NADH e da obtenção de 4 moléculas de ATP. O resultado líquido é: 1 GLICOSE --> 2ATP + 2Pi
#Lucro da glicólise: 4ATP (obtidos) – 2ATP (investidos) = 2ATP de rendimento
#Via linear: Substrato (glicose) + Produto (piruvato)
#Equação geral da glicólise: 
Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi ----> 2Piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O
A glicólise é um processo essencialmente irreversível que libera 146 KJ/mol de energia (a maior parte da energia permanece, entretanto, nos produtos), sendo 61 KJ/mol conservados na forma de ATP e o restante, -85 KJ/mol, dissipado na forma de calor e entropia. 
OBS: A conservação de energia na forma de ATP, que ocorre nas reações de conversão assinaladas com *, depende de compostos com elevada energia, cuja hidrólise libera grande quantidade de energia. Essas reações de conservação de energia na forma de ATP ocorrem pelo mecanismo de Fosforilação no Nível do Substrato (FANS): mecanismos de conservação de energia na forma de nucleotídeos de elevada energia (ATP e GTP), por meio da transferência de grupos fosforila de um substrato de alta energia livre padrão de hidrólise (energia oriunda da hidrólise do substrato). 
OBS: Os GLUT são transportadores de glicose, que ficam presentes nas membranas das células. 
OBS: A energia livre liberada nas reações irreversíveis (reações altamente exergônicas) da glicólise não é aproveitada pela célula, mas garante a irreversibilidade do processo.
OBS: Na glicólise, há conservação de energia no forma de ATP e de potencial redutor (NADH).
-Todos os intermediários metabólicos da glicólise são fosforilados!!!
*Os intermediários fosforilados são mantidos dentro da célula, já que não há, geralmente, transportadores de carboidratos fosforilados na célula (eles são mantidos dentro das células, sem gasto de energia, para atender às demandas metabólicas
*Devido à fosforilação, não é requerida energia adicional para manter os intermediários fosforilados dentro da célula, uma vez que essas moléculas já possuem grande quantidade de energia (a fosforilação converte a molécula em um composto mais energético);
*Os grupos fosforila são essenciais para a conservação de energia nos processos metabólicos; 
*As enzimas são específicas para cada esqueleto carbônico fosforilado dos vários intermediários;
*Devido ao acoplamento do grupo fosfato ao sítio ativo da enzima, há diminuição da energia de ativação e o aumento da especificidade das reações catalisadas pelas enzimas;
*O grupo fosfato se ioniza em pH 7, adquirindo carga negativa, o que impede a passagem do intermediário metabólico fosforilado através da membrana; 
-Enzimas: 
*Hexocinase: catalisa reações de transferência de grupos fosforila do ATP para hexoses. Essas enzimas podem ser inibidas pelo produto das reações que catalisam,as hexoses fosforiladas. As hexocinases possuem 4 isooenzimas: I, II, III e IV. As hexocinases que não atuam no fígado possuem um K0,5 baixo, o que significa que elas não precisam de grandes concentrações de substrato para que haja o início da reação. Em condições normais de glicemia, as hexocinases extra-hepáticas funcionam em velocidade máxima. Já a glicocinase é uma enzima que catalisa reações de transferência de grupos fosforila do ATP para a glicose, especificamente. Elas possuem um K0,5 alto, o que significa que elas precisam de grande quantidade de substrato para iniciarem a reação. Portanto, as glicocinases funcionam em velocidade máxima quando a glicemia está elevada, isto é, quando a concentração de glicose no sangue está alta. Diferentemente das outras hexocinases, as glicocinases não são inibidas pelo seu produtos, mas, sim, pelo seu composto subsequente. 
*Fosfofrutocinases: são enzimas que, se os níveis de ATP e de citrato estão elevados, têm sua afinidade pelo substrato reduzida. Já o ADP, o AMP e a frutose-2,6-bifosfato são compostos que, quando em níveis elevados, aumentam a afinidade das fosfofrutocinases pelos seus substratos. 
*Piruvato cinases: enzimas que são inibidas pelo ATP, acetil-CoA e ácidos graxos, mas estimuladas por ADP e AMP. 
*Fermentação: a glicólise é a primeira etapa da oxidação COMPLETA do esqueleto carbônico da glicose. A glicólise é a degradação não completa da glicose em 2 moléculas de piruvato. Entretanto, em condições aeróbicas, as 2 moléculas de Piruvato (produzidas na glicólise) podem continuar se oxidando, produzindo acetil-CoA e , depois, 4CO2 e 4H2O, processo que configura a oxidação completa da glicose (ciclo do ácido cítrico). No entanto, em condições anaeróbicas, a glicose pode ser convertida em lactato (fermentação lática) ou em etanol e CO2 (fermentação alcoólica). A fermentação, nesse sentido, é a degradação anaeróbica da glicose (ou outro composto orgânico) para a obtenção de energia na forma de ATP. 
-Fermentação lática: é a conversão anaeróbica de glicose em 2 moléculas de lactato e ATP, por meio de 11 reações intermediárias, sendo 10 delas iguais as da glicólise e apenas 1 diferente. A fermentação lática (ou glicólise anaeróbica) ocorre nos músculos durante um exercício físico intenso. Na 11ª reação, por meio da enzima desidrogenase, o piruvato é reduzido a lactato, e o NADH é reoxidado a NAD+.
Glicose + 2ATP + 2Fosfato inorgânico ---> 2Lactato + 2ATP + 2H2O
OBS: Quando um organismo anaeróbico facultativo é transferido de um meio aeróbico (onde estava oxidando completamente a glicose, gerando cerca de 30 ATPs) para um meio anaeróbico (onde faz a oxidação da glicose por fermentação, conservando 2ATPs), ocorre o aumento do consumo de glicose por esses organismos.
-Fermentação alcoólica: é a conversão anaeróbica de glicose em etanol e CO2, por meio de 12 reações intermediárias, sendo 10 delas iguais as da glicose e 2 delas diferentes. Na 11ª reação, o piruvato é convertido em acetaldeído e CO2, e, na 12ª reação, o acetaldeído é convertido em etanol, sendo o NADH reoxidado a NAD+.
Glicose + 2ADP + 2Fosfato inorgânico ---> 2Etanol + 2CO2 + 2ATP + 2H2O 
OBS: As nossas células não fazem fermentação alcoólica por não termos a enzima piruvato-descarboxilase.
*A glicose é degradada por meio da glicólise, mas e os outros carboidratos? Como são degradados? Carboidratos como sacarose, lactose, glicogênio e amido são, pela ação enzimática, convertidos em algum dos intermediários metabólicos da fase preparatória da glicólise. Portanto, não há uma via metabólica exclusiva para cada um desses carboidratos. Essa estratégia está em acordo com o fato do metabolismo ser um processo econômico.
-Lactose: é um dissacarídeo formado pela união entre 1 glicose e 1 galactose. A glicose segue o caminho da glicólise, e a galactose, por meio de enzimas, é convertida (fosforilação) em glicose-1-fosfato e, posteriormente, em glicose-6-fosfato, que é o primeiro intermediário metabólico da glicólise. A partir daqui, a degradação da galactose segue o mesmo caminho da glicólise.
-Sacarose: é um dissacarídeo formado por 1 glicose e 1 frutose. A glicose segue o caminho da glicólise, e a frutose, se estiver em uma célula extra-hepática, é convertida (fosforilação), por meio de uma enzima, em frutose-6-fosfato, um dos intermediários da glicólise. A partir daqui, a frutose extra-hepática segue o caminho da glicólise. Já a frutose hepática, por meio de uma enzima, é convertida (fosforilação) em frutose-1-fosfato, molécula que, posteriormente, é clivada, pela ação enzimática, em gliceraldeído e di-hidroxiacetona fosfato. Esses últimos, por meio de enzimas, são convertidos em gliceraldeído-3-fosfato, um dos intermediários metabólicos da glicólise. A partir daí, a frutose hepática segue o caminho da glicólise. 
-Trealose: é um dissacarídeo formado por 2 glicoses. Por meio de uma enzima, a trealose é convertida em 2 moléculass de glicose, sendo cada uma degradada por glicólise. 
-Manose: é um monossacarídeo que, por meio da ação enzimática, é convertido (fosforilação) em manose-6-fosfato, que, por uma enzima, é convertida em frutose-6-fosfato, um dos intermediários metabólicos da glicólise. A partir daqui, a degradação da manose segue o caminho da glicólise. 
-Amido exógeno (obtido na dieta): é um polímero de glicose. Sua degradação se inicia a boca, pela hidrólise das ligações glicosídicas (alfa 1-->4), a partir da enzima amilase salivar. Como produto, obtêm-se oligossacarídeos e pequenos fragmentos de polissacarídeos. Em seguida, no intestino delgado, esses produtos resultantes da ação da amilase salivar são hidrolisados, por meio da enzima amilase pancreática, em maltose (glicose + glicose), maltotriose (glicose + glicose + glicose) e fragmentos maiores de amilopectina (glicoses ligadas por ligações alfa 1-->6). Esses 3 produtos resultantes da ação da amilase pancreática são, ainda no intestino delgado, hidrolisados em moléculas de glicose. Essas moléculas de glicose, então, são absorvidas pelo intestino delgado, caem na corrente sanguínea e são distribuídas para as células realizarem a glicólise.
-Glicogênio exógeno (obtido na dieta): é um polímero de glicose. A degradação do glicogênio é semelhante a do amido. No final, há liberação de glicoses. Essas moléculas de glicose, então, são absorvidas pelo intestino delgado, caem na corrente sanguínea e são distribuídas para as células realizarem a glicólise. 
-Glicogênio endógeno: é um polímero de glicose, armazenado, principalmente, no fígado e nos músculos para situações de necessidade. Essa reserva é mobilizada a partir da fosforólise: o fosfato inorgânico ataca as ligações glicosídicas alfa 1-->4, com a ação da enzima glicogênio-fosforilase, gerando glicose-1-fosfato. Posteriormente, pela ação da enzima mutase, a glicose-1-fosfato é convertida em glicose-6-fosfato, pela transferência do grupo fosforila do carbono 1 para o 6. Depois de produzida a glicose-6-fosfato (intermediário metabólico da glicólise), a degradação do glicogênio segue o caminho da glicólise. Enquanto na glicólise há gasto de ATP para converter glicose em glicose-6-fosfato, na primeira etapa da degradação do glicogênio (não é equivalente à primeira etapa da glicólise) não há gasto de ATP para a conversão de glicose-1-fosfato em glicose-6-fosfato. Portanto, na primeira etapa da degradação do glicogênio, há a economia de ATP em relação à primeira etapa da glicólise. A glicólise tem um lucro de 3 ATPs por glicose mobilizada da reserva de glicogênio, e não de 2 ATPs, como ocorre quando o substrato da glicólise é a glicose livre. A glicogenólise é o processo de quebra do glicogênio, um polímero de resíduos de glicose, unidos por ligações alfa 1-->4 (linearidade) e alfa 1-->6 (ramificações). A enzima glicogênio-fosforilase catalisa o ataque do fosfato inorgânico (fosforólise é o ataque do fosfato inorgânico à glicose) ao resíduo de glicose com extremidade não redutora, liberando glicose-1-fosfato e sobrando o restante da cadeia de glicogênio. Esse processo se repetesucessivas vezes: a enzima remove resíduos de glicose até que alcance a quarta unidade de glicose antes de um ponto de ramificação. A partir desse ponto, a enzima glicogênio-fosforilase não consegue mais acessar as ligações alfa 1-->4 do glicogênio (impedimento espacial ou histérico), e, então, para de agir. Entra em ação, então, uma enzima com tripla atividade: atividade de transferase, de desramificação e de glicosidade alfa 1-->6. Essa enzima quebra a ligação alfa 1-->4 do resíduo de glicose que está fazendo ponto de ramificação com outro resíduo. Os resíduos de glicose (ainda ligados por ligação alfa 1-->4) que foram separados do resíduo que estava fazendo ponto de ramificação são transferidos para outra cadeia linear de glicogênio. Depois, essa enzima quebra a ligação alfa 1-->6 do resíduo de glicose que estava fazendo ponto de ramificação, liberando uma molécula de glicose. O resultado da ação dessa enzima é uma cadeia linear e não ramificada de glicogênio, acessível, portanto, à ação da glicogênio-fosforilase (não consegue clivar a ligação alfa 1-->4). Os resultados da glicogenólise são: várias moléculas de glicose-1-fosfato e uma glicose liberada do ponto de ramificação, a partir da clivagem da ligação alfa 1-->6. As glicoses-1-fosfato são, pela ação da enzima mutase, convertidas em glicose-6-fosfato, seguindo o caminho da glicólise. O glicogênio presente nos músculos é mobilizado para fornecer ATP para a contração muscular, e o glicogênio presente no fígado é mobilizado para manter os níveis de glicose sanguíneos constantes (controle da glicemia). A regulação da atividade da enzima glicogênio-fosforilase, nos músculos, é feita pelo hormônio adrenalina, que, devido ao aumento do AMPc (adenosina monosfosfato cíclica), dispara uma resposta dentro da célula, permitindo que a enzima cinase catalise a reação de transferência de grupo fosforila (fosforilação) do ATP para a enzima glicogênio-fosforilase (essa enzima torna-se ativa quando fosforilada). Já no fígado, a regulação dessa enzima é feita tanto pela adrenalina (repetindo o processo anterior) quanto pelo glucagon e pela regulação alostérica. Quando a glicemia de um indivíduo baixa, a enzima glicogênio-fosforilase das células hepáticas é ativada pelo hormônio glucagon produzido pelo pâncreas. Quando a glicemia aumenta, as moléculas de glicose entram nas célula hepáticas e ocupam o sítio alostérico da enzima glicogênio-fosforilase, expondo os grupos fosforila dessa enzima à ação da enzima fosfatase (a estimulação da ação dessa enzima também pela feita pela liberação de insulina). Essa fosfatase, então, desfosforila a enzima glicogênio-fosforilase, convertendo-a em uma forma menos ativa , diminuindo, com isso, a degradação do glicogênio em resposta aos altos níveis de glicose sanguínea (a ação da enzima glicogênio-fosforilase é interrompida). 
*Via das pentoses-fosfato ou fosfogliconato: processo de degradação da glicose diferente da glicólise. É uma via catabólica que ocorre no citoplasma e que possui como substrato o primeiro intermediário metabólico da glicólise, a glicose-6-fosfato. A via das pentoses-fosfato é muito ativa em tecidos com intensa divisão celular, como a medula óssea e a pele, e em células tumorais. Esse processo ocorre em 2 fases: 
1ª Fase: fase oxidativa
>Conversão/Oxidação da glicose-6-fosfato em pentose-5-fosfato, por meio da ação enzimática, reduzindo o NADP+ em NADPH. 
Glicose-6-fosfato + 2NADP+ + H2O ---> pentose-5-fosfato + 2NADPH + H+ + CO2 
OBS: As pentoses-fosfato são importantes na síntese de DNA, RNA, ATP, NAD e FAD, e o NADPH é importante para a redução de biomoléculas (ácidos graxos, colesterol) e para a eliminação de radicais livres nas células, gerados pela redução parcial do oxigênio durante a respiração mitocondrial ou pelo uso de certos medicamentos (esses radicais livres causam sérios danos oxidativos para lipídios e proteínas). O combate a esses radicais livres é feito pela ação da glutationa, somente ativa nesse combate em sua forma reduzida (GHS). O NADPH, gerado pela via das pentoses-fosfato, é que fornece potencial redutor para a mudança da glutationa de sua forma oxidada para sua forma reduzida. 
2ª Fase: fase não oxidativa
>Reciclagem das pentoses-fosfato a glicose-6-fosfato: o esqueleto carbônico de 6 pentoses-fosfato, pela ação e 2 enzimas, é rearranjado, gerando 5 moléculas de hexose-fosfato usadas para realimentar a via. Essa reciclagem é feita em células que não precisam mais de pentose-fosfato, mas que continuam demandando NADPH: a fase não oxidativa converte 6 moléculas da pentose em 5 moléculas da hexose, o que permite a produção contínua de NADPH e a conversão de glicose-6-fosfato em CO2 (fase oxidativa). Essa conversão é feita pela transferência de esqueleto carbônico entre os compostos. 
OBS: Já que o substrato da via das pentoses-fosfato, a glicose-6-fosfato, é o primeiro intermediário metabólico da glicólise, como a célula vai saber se ela precisa, a partir da glicose-6-fosfato, utilizar o caminho da via das pentoses-fosfato ou da via glicolítica para a continuidade da degradação de carboidratos? O caminho metabólico a ser seguido é definido pelas demandas da célula e pela concentração de NADPH disponível no citoplasma. Se, na célula, há grande disponibilidade de NAPH, não é necessária a via das pentoses-fosfato, já que é ela a responsável por produzir esse potencial redutor. Essa grande disponibilidade de NADPH, então, inibe a via das pentoses-fosfato, fazendo com que a glicose-6-fosfato siga o caminho da glicólise. Caso haja demanda de NADPH pela célula, isto é, quando há pouca disponibilidade de NADPH, a célula utiliza a via das pentoses-fosfato para gerar esse potencial redutor. 
Descarboxilação oxidativa do piruvato e ciclo do ácido cítrico
*A glicólise é a primeira etapa para a oxidação completa da glicose. Organismos anaeróbicos ou anaeróbicos facultativos podem oxidar o piruvato, produto da glicólise, em lactato (fermentação lática) ou em etanol (fermentação alcoólica). Já os organismos aeróbicos (e os anaeróbicos facultativos também) oxidam o piruvato em H2O e CO2, com liberação de energia, a partir do ciclo do ácido cítrico e da cadeia respiratória (respiração celular).
OBS: A oxidação completa da glicose produz CO2 e H2O. 
*Respiração celular: processo molecular por meio do qual as células consomem O2 e liberam CO2 e energia (parte dela é conservada para o uso da própria célula). Esse fenômeno é dividido em 3 estágios:
-1º (descarboxilação oxidativa do piruvato e produção de Acetil-CoA): nessa etapa, compostos orgânicos, como glicose, ácidos graxos e alguns aminoácidos, são oxidados a Acetil-CoA (grupo acetil ligado à coenzima A), que são fragmentos de dois carbonos. No caso da glicose, ela é oxidada, por meio da glicólise, em 2 moléculas de piruvato, que sofrem descarboxilação oxidativa, gerando 2 moléculas de acetil-CoA (substrato para o ciclo do ácido cítrico). 
#Em relação à oxidação completa da glicose (respiração celular) em específico (não estou falando de outras biomoléculas, como aminoácidos), a primeira etapa desse processo é a glicólise, em que uma molécula de 6 carbonos (glicose) é oxidada em 2 moléculas de 3 carbonos cada uma (2 moléculas de piruvato). Portanto, não houve descarboxilação!! Em condições aeróbicas (em condições anaeróbicas, seriam as fermentações, e não a respiração celular), essas 2 moléculas de piruvato, obtidas a partir da glicólise (ocorre no citoplasma), são transferidas para a mitocôndria e sofrem descarboxilação oxidativa. Nessa descarboxilação, o piruvato é oxidado em 2 moléculas de acetil-CoA e a coenzima NAD é reduzida a NADH. 
#Descarboxilação oxidativa do piruvato: esse processo ocorre na matriz mitocondrial e é catalisado por um complexo multienzimático, no qual uma série de intermediários químicos permanece ligada às enzimas à medida que o substrato é transformado no produto final. As 2 moléculas de piruvato, entretanto, são produtos da glicólise, que ocorre no citoplasma da célula. Portanto, os piruvatos devem ser transportadospara a matriz mitocondrial. Os piruvatos, então, se difundem pela membrana mitocondrial externa e são transportados por carreadores mitocondriais de piruvato, presentes na membrana mitocondrial interna, para a matriz mitocondrial (é um transporte passivo). Na matriz da mitocôndria, o piruvato (3 carbonos; 1 grupo carboxila: COO-) sofre descarboxilação: o grupo carboxila é liberado como CO2, sobrando, na molécula de piruvato, um grupo de 2 carbonos, que é o grupo acetil/acetila. Esta é ligada à coenzima A, cuja função é transportar esqueletos carbônicos. A descarboxilação oxidativa do piruvato é uma reação irreversível e altamente exergônica. 
#Complexo multienzimático da descarboxilação oxidativa do piruvato: o complexo multienzimático piruvato-desidrogenase (PHD) é constituído por 3 enzimas, que catalisam sequencialmente a reação de descarboxilação do piruvato, e por 5 coenzimas (entre elas, a coenzima A). A coenzima A possui um grupo tiol muito reativo, que, ao se ligar ao grupo acetil/acetila/acetato do piruvato, forma um tioéster, que é o acetil-CoA. O grupo acetil/acetila é comumente transferido do acetil-CoA (grupo acetil/acetila ligado à coenzima A, formando um tio éster) para aceptores, devido à elevada reatividade do tiol e à sua energia de ativação padrão relativamente alta para a hidrólise. A descarboxilação oxidativa do piruvato ocorre em 5 etapas: 
I) O carbono 1 do piruvato (COO-) é liberado como CO2, e o carbono 2 do piruvato (que forma o grupo acetil/acetila) se une ao TPP (uma das coenzimas, ligada à enzima 1), formando o grupo hidroxietila. Essa etapa é a mais lenta e, consequentemente, limita a velocidade da reação global;
II) O grupo hidroxietila é oxidado a acetila, e os dois elétrons removidos nessa reação reduzem a ligação S-S do lipoato (outra coenzima, ligada à enzima 2) a dois grupos tiol (-SH);
III) A acetila produzida na reação anterior de oxirredução é ligada à coenzima A, formando o acetil-CoA, que é liberado;
IV) A enzima 3 transfere 2 H da coenzima lipoato (com 2 grupos -SH) ao FAD da enzima 3, formando o FADH2;
V) O FADH2 transfere um íon hidreto ao NAD+, que se reduz a NADH. 
#Resumo: 
I) O piruvato, produto da glicólise, é transportado para a matriz mitocondrial pelo carreador mitocondrial de piruvato.
II) O piruvato é convertido em acetil-CoA, o metabólito que dá início ao ciclo do ácido cítrico, pelo complexo da piruvato-desidrogenase.
III) O complexo da PDH é composto por várias cópias de três enzimas: E1 (ligada ao cofator TPP), E2 (ligada ao grupo lipoil) e E3 (com as coenzimas NAD+ e FAD).
IV) E1 catalisa a primeira descarboxilação do piruvato, produzindo hidroxietil-TPP, e, então, a oxidação do grupo hidroxietila a um grupo acetila. Os elétrons dessa oxidação reduzem o dissulfeto do lipoato ligado a E2, e o grupo acetila é transferido em uma ligação tioéster a um grupo ¬SH do lipoato reduzido.
V) E2 catalisa a transferência do grupo acetila para a coenzima A, formando acetil-CoA.
VI) E3 catalisa a regeneração da forma dissulfeto (oxidada) do lipoato; os elétrons passam primeiramente ao FAD, e, então, ao NAD+.
VII) Os braços longos de lipoil-lisina movem-se livremente entre o sítio ativo de E1
e os sítios ativos de E2 e E3, prendendo os intermediários ao complexo enzimático e possibilitando a canalização do substrato.
OBS: A enzima 2 possui braços flexíveis, onde se ligam a enzima 1 e a enzima 3. Essas 3 enzimas, então, estão unidas entre si por esses braços, o que permite que os intermediários das reações catalisadas por elas permaneçam canalizados em seus sítios ativos. Essa canalização do substrato favorece a reação, já que o intermediário não é liberado no meio, evita que o grupo acetila seja roubado por outras enzimas que também têm o grupo acetila como substrato e mantém alta a concentração do substrato na superfície da enzima. 
-2º (ciclo do ácido cítrico ou ciclo de Krebs): nessa etapa, o acetil-CoA (produto da descarboxilação oxidativa do piruvato oriundo da glicólise ou da oxidação de ácidos graxos, proteínas...), entra no ciclo do ácido cítrico e é oxidado a 2 moléculas de CO2, liberando energia (conservada na forma de 1 GTP ou 1 ATP) e gerando potencial redutor na forma de 3 moléculas de NADH e 1 molécula de FADH2 (coenzimas reduzidas transportadoras temporárias de elétrons). Esse ciclo ocorre em 8 etapas, catalisadas por enzimas:
I) Formação do citrato: o acetil-CoA (2C) e o oxalacetato (4C) se condensam (entrada de água), formando o citrato (6C) e liberando a coenzima A (CoA-SH). Nessa condensação, o carbono da metila (CH3) do grupo acetila é unido ao grupo carbonila (Carbono 2) do oxalacetato. Essa reação é irreversível e catalisada por enzima. 
II) Formação de isocitrato: o citrato é desidratado (perda de H2O) e transformado no intermediário cis-aconitato (6C). Em seguida, o cis-aconitato (fica posicionado no sítio ativo da enzima) é reidratado (entrada de H2O) e transformado em isocitrato, composto de 6 carbonos similar ao citrato, mas com grupo OH localizado em outra posição. Essa reação é reversível e catalisada por enzima. 
III) Oxidação do isocitrato (6C) a α-cetoglutarato (5C) e a CO2: o isocitrato sofre uma descarboxilação oxidativa, perdendo 1 carbono na forma de CO2 e produzindo o α-cetoglutarato. Essa descarboxilação é facilitada pela oxidação do grupo OH do isocitrato à carbonila (C=O) no α-cetoglutarato. Essa reação é irreversível, catalisada por enzima e nela ocorre a redução do NAD+ em NADH. 
IV) Oxidação do α-cetoglutarato (5C) a succinil-CoA (4C) e a CO2: o α-cetoglutarato sofre uma nova descarboxilação oxidativa, perdendo 1 C na forma de CO2 e gerando, pela entrada da coenzima-A, succinil-CoA (possui uma ligação tio éster com elevada energia livre padrão de hidrólise). Essa reação é irreversível, catalisada por um complexo multienzimático e nela ocorre a redução de NAD+ em NADH. 
V) Conversão de succinil-CoA (4C) em succinato (4C): a ligação tioéster do succinil-CoA é rompida, liberando uma grande quantidade de energia. Parte dessa energia é conservada na forma de ATP ou de GTP. Nessa reação, a enzima é fosforilada, transferindo seu grupo fosfato (FANS) ao ADP, formando ATP, ou ao GDP, formando GTP. Assim, a partir dessa transferência de grupo e da saída da coenzima-A, o succinil-CoA é transformado em succinato. Essa reação é reversível e catalisada por uma enzima inserida na membrana mitocondrial interna e formadora da cadeia transportadora de elétrons. 
VI) Oxidação do succinato (4C) a fumarato (4C): o succinato é oxidado a fumarato (introdução de uma ligação dupla no fumarato), e o FAD é reduzido a FAH2 (o succinato perde 2H para o FAD). Essa reação é reversível e catalisada por enzima.
VII) Hidratação do fumarato a malato: pela adição de H2O à dupla ligação do fumarato, este se transforma no malato (contém um grupo OH). Essa reação é reversível e catalisada por enzima.
VIII) Oxidação do malato a oxalacetato: o grupo OH do malato é oxidado, gerando oxalacetato (apresenta C=O), e o NAD+ é reduzido a NADH. Essa reação é irreversível e catalisada por enzima. 
OBS: Ao final da via do ciclo de Krebs, o oxalacetato é regenerado, podendo se condensar ao grupo acetil do acetil-CoA, reiniciando o processo. O ciclo de Krebs é uma via metabólica cíclica, já que um substrato é convertido em um produto e, simultaneamente, um componente inicial da via é regenerado.
Equação geral do Ciclo de Krebs:
Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi --> 2CO2 + 3NADH + 3H+ + FADH2 + GTP + coenzima A
Além de permitir a oxidação do grupo acetil da molécula de acetil-CoA, gerando oxalacetato, o ciclo de Krebs apresenta outras funções. Alguns intermediários metabólicos dessa via são utilizados como precursores para a biossíntese de outras moléculas complexas (o cilco de Krebs, por sintetizar biomoléculas, possui papel no anabolismo). Por isso, as células possuem mecanismos capazes de regenerar esses intermediários, que são as reações anapleróticas. 
>O citrato é precursor para a síntese de ácidos graxos e esteróis
>O α-cetoglutaratoé precursor para a síntese de aminoácidos e de bases nitrogenadas púricas
>O succinil-CoA é precursor para a síntese do grupo heme
>O oxalacetato é precursor para a síntese de aminoácidos, de bases nitrogenadas pirimídicas e de glicose por gliconeogênese (o oxalacetato é precursor para a síntese de fosfoenolpiruvato, que, por sua vez, é precursor tanto para a síntese de glicose, chamada de gliconeogênese, quanto para a síntese de aminoácidos e de bases nitrogenadas pirimídicas). Para a reposição do oxalacetato, uma enzima promove a carboxilação do piruvato (3C), transformando-o em oxalacetato (4C). A enzima que catalisa essas carboxilação é regulada pelo acetil-CoA: quando os níveis de acetil-CoA estão baixos, a atividade dessa enzima é nula, mas, quando os níveis de acetil-CoA estão elevados, essa enzima é ativada. Uma outra reação anaplerótica de reposição do oxalacetato é aquela em que uma enzima promove a carboxilação do piruvato (3C) em malato (4C), o qual é transformado, posteriormente no ciclo de Krebs, em oxalacetato. Outra reação é aquela em que o fosfoenolpiruvato (3C) sofre carboxilação, produzindo oxalacetato (essa reação promove, também, a fosforilação do GDP em GTP, que configura o FANS). Uma outra enzima catalisa uma outra reação de carboxilação do fosfoenolpiruvato em oxalacetato, mas, nesse caso, não há conservação de energia na forma de GTP. 
O ciclo de Krebs é regulado por feedback: o aumento dos níveis de certos produtos e compostos como o ATP e o NADH inibem algumas enzimas dessa via metabólica, mas compostos como o ADP, o NAD+, o Ca2+ e a coenzima A, por exemplo, atuam como ativadores de certas enzimas do ciclo de Krebs. Ex: na reação de conversão do piruvato em acetil-CoA, o aumento da produção de acetil-CoA inibe a enzima que catalisa essa reação, mas a coenzima A, o NAD+ e o Ca2+ atuam como ativadores da enzima que catalisa essa conversão. 
O ciclo de Krebs é uma via anfibólica, já que participa tanto do catabolismo (degradação do grupo acetil da molécula de acetil-CoA) quanto do anabolismo (seus intermediários metabólicos são precursores para a síntese de algumas biomoléculas). É a via que mais gera potencial redutor e a única via capaz de oxidar o grupo acetil nas condições celulares. 
-3º: nessa etapa, as coenzimas reduzidas são oxidadas, doando/transferindo prótons e elétrons. Esses elétrons são transferidos ao O2 via uma série de moléculas carreadoras de elétrons (cadeia transportadora de elétrons). O O2, aceptor final de elétrons, recebe esses elétrons e se reduz à água. Esse processo de transferência de elétrons é uma reação de oxirredução e libera energia (uma parte dela é conservada na forma de ATP, que é acoplado à cadeia transportadora de elétrons: fosforilação oxidativa). 
Gliconeogênese e Glicogênese
*A glicose possui papel central no metabolismo dos seres vivos, uma vez que é o principal “combustível” celular (a sua degradação é essencial para a conservação de energia na forma de ATP e, consequentemente, para a ocorrência dos processos metabólicos e manutenção da vida). A glicose pode ser obtida de fontes exógenas (alimentação) ou de fontes endógenas (a obtenção de glicose se dá pela mobilização das reservas de glicogênio, em animais, e de amido, em vegetais ou pela síntese desse composto). Em mamíferos, as principais reservas de glicogênio encontram-se no fígado (manutenção da glicemia) e nos músculos (uso próprio). A maioria das células não possui uma reserva própria de glicose, assim como os músculos e, por isso, depende da glicose presente no sangue (portanto, é necessário sempre manter a homeostase glicêmica). 
*Gliconeogênese: no jejum, os níveis de glicose sanguínea baixam, e, para que as células continuem realizando seus processos metabólicos, é necessário que haja glicose circulante no sangue. Para isso, pode-se mobilizar as reservas de glicogênio (fígado ou músculos), o que, geralmente, é insuficiente para atender às demandas de glicose durante jejum prolongado ou atividade física intensa e para manter estável a glicemia. Assim, para manter a glicemia, o organismo utiliza a ferramenta da gliconeogênese, ou seja, a síntese de glicose a partir de precursores que não são carboidratos. 
-A gliconeogênese é uma via metabólica anabólica (síntese de compostos mais complexos e com maior energia a partir de compostos mais simples e com menor energia) e ocorre em todos os seres vivos (as reações são, basicamente, as mesmas, o que muda é a regulação, as demandas e os precursores dessa via). 
-Em mamíferos, o fígado é o principal órgão responsável pela gliconeogênese (além de mobilizar suas reservas de glicogênio para a manutenção da glicemia). 
-Os principais precursores da gliconeogênese são: piruvato, lactato, glicerol, certos aminoácidos e intermediários do ciclo do ácido cítrico. 
-A gliconeogênese é a via metabólica anabólica correspondente à glicólise: a primeira é uma reação anabólica que sintetiza glicose, e a segunda é uma reação catabólica que degrada glicose. Entretanto, embora sejam correspondentes, não são vias metabólicas iguais que ocorrem em sentidos opostos, já que glicólise e gliconeogênese compartilham a maioria das reações, mas não compartilham 3 delas. A maioria das reações glicolíticas é reversível e, por isso, correspondente às reações gliconeogênicas: 7 das 10 reações enzimáticas que ocorrem na glicólise são compartilhadas com a gliconeogênese (isso garante que sejam usadas as mesmas enzimas e que o processo seja econômico). Entretanto, 3 reações são irreversíveis (são as reações altamente exergônicas), havendo, assim, caminhos químicos diferentes (enzimas diferentes) para cada via metabólica: conversão de glicose em glicose-6-fosfato (glicólise) segue uma caminho diferente da conversão de glicose-6-fosfato em glicose (gliconeogênese), conversão de frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato (glicólise) segue um caminho diferente da conversão de frutose-1,6-fosfato em frutose-6-fosfato (gliconeogênese), e conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato (glicólise) segue um caminho diferente da conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato (gliconeogênese). A existência de 3 reações não compartilhadas entre essas vias explica a Regulação Recíproca das Vias Catabólicas e Anabólicas Correspondentes: quando a via glicolítica está ocorrendo ativamente, a via gliconeogênica está suprimida, impedindo que a glicose seja degradada e sintetizada simultaneamente (essas vias são reguladas de forma independente). Portanto, o caminho químico da gliconeogênese é diferente, com enzimas diferentes catalisando reações muito exergônicas e irreversíveis. 
OBS: Nos animais, a molécula de acetil-CoA não é utilizada como precursora para a gliconeogênese, já que não há uma reação de transformação do acetil-CoA em piruvato, um dos precursores para a gliconeogênese (a descarboxilação oxidativa do piruvato em acetil-CoA é uma reação irreversível). Em células vegetais, o acetil-CoA é utilizado como precursor para a gliconeogênese. 
-A gliconeogênese ocorre em 10 etapas, sendo 7 delas iguais as da glicólise (mas com enzimas diferentes) e 3 delas específicas para essa via. Essas 3 etapas únicas, que não ocorrem na glicólise, são chamadas de reações de contorno. 
1ª reação de contorno (conversão de piruvato, produto da glicólise, em fosfoenolpiruvato): essa reação ocorre tanto mitocôndria quanto no citoplasma e é feita em 4 etapas. 
>Carboxilação (entrada de CO2) do piruvato, às custas de ATP, em oxalacetato (ocorre na mitocôndria):
Piruvato + HCO3- + ATP ---> Oxalacetato + ADP + Pi
>Conversão do oxalacetato em malato, a partir da oxidação do NADH (ocorre na mitocôndria): como a membrana da mitocôndria não possui transportador para o oxalacetato, este, antes de ser transportado para o citoplasma, é convertido em malato, que possui transportador mitocondrial. 
Oxalacetato + NADH + H+ ---> malato + NAD+
>Conversão de malato em oxalacetato, a partir da redução do NAD+: o malato é transportado para o citoplasma por um transportador específico presentena membrana mitocondrial interna e reoxidado a oxalacetato (ocorre no citoplasma):
Malato + NAD+ ----> Oxalacetato + NADH + H+
>Conversão (descarboxilação) de oxalacetato, às custas de GTP, em fosfoenolpiruvato: a partir do fosfoenolpiruvato, é possível sintetizar glicose (ocorre no citoplasma). 
Oxalacetato + GTP ----> Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP
Reação global de conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato: 
Piruvvato + ATP + GTP + HCO3- ---> Fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + Pi + CO2 ΔG′°>0
OBS: Para converter piruvato em fosfoenolpiruvato, são gastas 2 moléculas de alta energia: 1ATP e 1GTP. Como o piruvato tem 3 carbonos, são necessárias 2 moléculas de piruvato para formar 1 moléculas de glicose (6 carbonos) e, consequentemente, 4 moléculas de alta energia (2ATPs e 2GTPs). 
OBS: Nessa reação de conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato, ocorre carboxilação (entrada de CO2) e posterior descarboxilação (saída de CO2). 
OBS: Outra reação de contorno que converte piruvato em fosfoenolpiruvato é a que utiliza lactato como precursor: conversão de lactato em piruvato e, depois, em fosfoenolpiruvato. O lactato é obtido a partir da glicólise anaeróbica (fermentação láctica) que ocorre, sobretudo, nos músculos.
>No citoplasma, o lactato, a partir da redução do NAD+, é convertido em piruvato. 
>Na mitocôndria, o piruvato, às custas de ATP, sofre carboxilação (entrada de CO2) e é convertido em oxalacetato.
>Na mitocôndria, o oxalacetato, às custas de GTP, sofre descarboxilação e é convertido diretamente em fosfoenolpiruvato, que sai da mitocôndria e vai para o citoplasma. 
OBS: Na reação cujo precursor é o piruvato, o oxalacetato é convertido, primeiramente, em malato, que, então, é reoxidado a oxalacetato. Essa oxidação e posterior reoxidação ocorre para que seja gerado potencial redutor (NADH), o qual, na reação cujo precursor é o lactato, já é gerado quando o lactato é convertido em piruvato, sendo, assim, desnecessário converter, primeiramente, oxalacetato em malato. Em ambas as reações, o pontencial redutor é requerido para a continuidade das reações de gliconeogênese. 
2ª reação de contorno (conversão de frutose-1,6-bifosfato em frutose-6-fosfato): depois de formado na 1ª reação de contorno, o fosfoenolpiruvato segue o mesmo caminho químico da glicólise, mas no sentido oposto (as enzimas são as mesmas). Após 5 reações (iguais as da glicólise, mas no sentido oposto), o fosfoenolpiruvato é convertido em frutose-1,6-bifosfato. Por ser uma reação altamente exergônica e irreversível na glicólise, a reação seguinte de conversão de frutose-1,6-bifosfato em frutose-6-fosfato é catalisada por uma enzima diferente da que catalisa a mesma reação, mas no sentido glicolítico. Por meio da hidrólise do seu grupo fosfato, a frutose-1,6-bifosfato é convertida em frutose-6-fosfato, uma reação altamente exergônica. 
Frutose-1,6-bifosfato + H20 ---> Frutose-6-fosfato + Pi
3ª reação de contorno (conversão de glicose-6-fosfato em glicose): a primeira reação da glicólise (conversão de glicose em glicose-6-fosfato) é irreversível. Desse modo, a reação inversa e anabólica (gliconeogênese) de conversão de glicose-6-fosfato em glicose (a última reação da gliconeogênese) segue um caminho químico diferente (enzimas diferentes). A partir da hidrólise de seu grupo fosfato (defosforilação), a glicose-6-fosfato é convertida em glicose, uma reação altamente exergônica e catalisada pela enzima glicose-6-fosfatase. 
Glicose-6-fosfato + H2O ---> Glicose + Pi
OBS: A glicose-6-fosfatase é uma enzima presente nos hepatócitos e inexistente nas células musculares. Os miócitos, portanto, não são capazes de defosforilar a glicose-6-fosfato para que a glicose saia da célula e mantenha a glicemia. Nos hepatócitos, a enzima glicose-6-fosfatase está inserida na membrana do retículo endoplasmático, e seu sítio ativo está voltado para o lúmen dessa organela. Assim, para que possa ser convertida em glicose, a glicose-6-fosfato é transportada por um transportador até o lúmen do RE, onde sofre hidrólise e é convertida em glicose. Após produzida, a glicose deixa o RE e vai para o citoplasma, de onde é retirada por um GLUT (transportador) a fim de entrar na corrente sanguínea. 
Reação global da gliconeogênse:
2 Piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 4H2O + H+ ---> Glicose + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2 NAD+
OBS: A gliconeogênse é, portanto, um processo anabólico que gasta 6 moléculas de alta energia (4 ATPs e 2GTPs) e o potencial redutor de 2 moléculas de NADH para produzir glicose. Portanto, é um processo energeticamente dispendioso (alto gasto energético), mas essencial para a manutenção da glicemia. A energia conservada na glicólise (2ATPs) não é suficiente para garantir o processo anabólico correspondentes, que é a gliconeogênse (necessita de 6 moléculas de alta energia). 
OBS: A glicólise e a gliconeogênese são, essencialmente, processos irreversíveis e exergônicos. A glicólise e a gliconeogênese são processos metabólicos correspondentes (o primeiro é catabólico e o segundo é anabólico) e possuem regulação coordenada: quando a glicólise está ocorrendo ativamente, a gliconeogênese não está. 
OBS: A gliconeogênese é um mecanismo utilizado pelo organismo em situações de jejum prolongado e de exercício físico intenso (como as reservas de glicogênio no fígado e nos músculos não são suficientes para suprir a falta de glicose no sangue, é utilizada a gliconeogênese, que é a síntese de glicose). No caso do esforço físico intenso, como um levantamento de peso ou 100 metros rasos, os músculos requerem uma grande quantidade de oxigênio e de glicose. Entretanto, a quantidade de O2 (hipoxia) e de glicose que chega ao músculo não é suficiente para garantir a oxidação completa da glicose, gerando ATP. Desse modo, para suprir a falta de glicose, as reservas de glicogênio presentes no músculo são mobilizadas: ocorre a glicogenólise, isto é, a quebra do glicogênio em várias glicoses-1-fosfato e glicoses. As glicoses-1-fosfato, então, são, pela ação enzimática, convertidas em glicose-6-fosfato, que, ao sofrer glicólise anaeróbica (fermentação láctica), vira lactato. A fermentação láctica gera 2 moléculas de ATP, necessárias para a continuidade do exercício físico. Com o fim do esforço físico intenso, o lactato produzido no músculo entra no sangue e chega ao fígado, onde é utilizado como precursor para a síntese de glicose (gliconeogênese). A glicose produzida no fígado é polimerizada como glicogênio (glicogênese: síntese de glicogênio), o qual é reposto nos músculos. Portanto, durante o esforço muscular intenso, ocorrem, nos músculos, a glicogenólise e a glicólise anaeróbica, e, após o esforço muscular intenso, ocorrem a gliconeogênse hepática e a gliconeogênse muscular (esse conjunto de processos é denominado Ciclo de Cori). 
OBS: Glicogenólise é a quebra do polímero de glicogênio em várias glicoses-1-fosfato e glicoses. Gliconeogênese é a produção de glicose a partir de precursores que não são carboidratos (anabolismo). Glicólise é a quebra da molécula de glicose para geração de ATP. Glicogênese é a síntese do polímero de glicogênio. 
*Glicogênese: é a síntese de glicogênio, um polímero de resíduos de glicose, unidos por ligações alfa 1-->4 (linearidade) e alfa 1-->6 (ramificações). Para sintetizar esse composto, é necessário produzir esses 2 tipos de ligação. Etapas da glicogênese:
>Transformação a glicose-6-fosfato em glicose-1-fosfato, por ação enzimática (mudança da posição do grupo fosforila do carbono 6 para o carbono 1).
>Conversão da glicose-1-fosfato em UDP-glicose (nucleotídeo-açúcar): nessa reação, há a condensação entre um nucleosídeo-trifosfato (NTP) e um açúcar-fosfato (nesse caso, a glicose-1-fosfato). A glicose-1-fosfato ataca o fosfato alfa do NTP (fosfato ligado à ribose), promovendo a saída de pirofosfato inorgânico (PPi) a formação de um nucleotídeo-açúcar (NDP-açúcar), que, nesse caso, é a UDP-glicose: resíduo de glicose ligado a 2 grupos fosfato, uma ribose e uma base nitrogenada. 
>Doação do resíduo de glicoseda UDP-glicose para uma extremidade não-redutora de uma molécula ramificada de glicogênio: a enzima glicogênio-sintase é responsável por adicionar o resíduo de glicose doado pela UDP-glicose à extremidade não-redutora de uma molécula de glicogênio, fazendo ligações alfa (1-4), ou seja, aumentando linearmente o polímero de glicogênio. Para promover a formação das ligações alfa (1-6) é necessária a enzima de ramificação do glicogênio, que catalisa a transferência de um fragmento terminal (composto por 6 a 7 resíduos de glicose) da extremidade não-redutora de uma ramificação de glicogênio (contendo pelo menos 11 resíduos de glicose), para o grupo OH do carbono 6 (formando a ligação alfa 1-6) de um resíduo de glicose em uma posição mais interna da mesma ou de outra cadeia de glicogênio, criando, assim, uma nova ramificação. 
OBS: As ramificações melhoram a solubilidade do glicogênio e aumentam o número de extremidades não-redutoras, que podem ser acessíveis à ação da enzima glicogênio-sintase. 
OBS: A enzima glicogênio-sintase está em sua forma ativa quando não está fosforilada, sendo regulada por modificação covalente: alguns hormônios ativam a fosforliação dessa enzima, tornando-a inativa, e outros hormônios inativam a fosforilação dessa enzima, tornando-a ativa. 
OBS: Por que, no fígado e nos músculos (principalmente), as moléculas de glicose não são armazenadas na sua forma monomérica, mas, sim, na forma de polímeros de glicose (glicogênio)? Caso a glicose fosse armazenada livremente nos hepatócitos, por exemplo, haveria o comprometimento da osmolaridade da célula: a concentração de glicose intracelular (0,4 mol/L) seria superior à concentração de glicose extracelular (0,005 mol/L), e, por osmose, a água entraria na célula, provocando a lise celular. Assim, para evitar isso, a glicose é armazenada na forma de glicogênio, um polímero com baixa concentração molar (10-8 mol/L). Desse modo, a concentração de glicose intracelular (10-8 mol/L), armazenada na forma de glicogênio, é inferior à concentração de glicose extracelular (0,005 mol/L), o que impede a entrada de água e a consequente lise celular. Outro comprometimento seria em relação ao transporte de glicose para dentro da célula: caso a glicose fosse armazenada na sua forma livre dentro da célula, a concentração de glicose intracelular (0,4 mol/L) seria superior à concentração de glicose extracelular (0,005 mol/L), o que iria requerer uma grande quantidade de energia para realizar esse transporte ativo contra o gradiente de concentração. 
OBS: A enzima glicogênio-fosforilase (glicogenólise) é a responsável por mobilizar os estoques de glicogênio, (disponibilizando glicose para o sangue) por meio da degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato. Se a glicose-1-fosfato estiver no fígado, ela é convertida em glicose-6-fosfato, que, por sua vez, é defosforilada e transformada em glicose, que fica disponível no sangue. Se a glicose-1-fosfato estiver no músculo, ela irá atender às demandas musculares, seguindo o caminho glicolítico (ou a fermentação, caso não haja disponibilidade de O2). A enzima glicogênio-fosforilase é mais ativa quando está fosforilada, sendo sua atividade regulada tanto por moduladores alostéricos (modificam a atividade da enzima de forma mais rápida) quanto por hormônios (regulam a fosforilação e a defosforilação da enzima glicogênio-fosforilase). Já a enzima glicogênio-sintase é responsável por catalisar o processo de reposição dos estoques de glicogênio (glicogênese), a partir da adição dos resíduos de glicose doados pela UDP-glicose à extremidade não-redutora de uma molécula de glicogênio, fazendo ligações alfa (1-4). Essa enzima é regulada por moduladores alostéricos e por hormônios (regulam a fosforilação e a defosforilação da enzima glicogênio-sintase). As enzimas glicogênio-fosforilase e glicogênio-sintase catalisam 2 processos metabólicos correspondentes: a primeira catalisa as reações que envolvem a glicogenólise (degradação do glicogênio) e a segunda, as reações que envolvem a glicogênese (síntese de glicogênio). Para evitar que os 2 processos ocorram simultaneamente, o que seria inviável, há a regulação coordenada dessas 2 enzimas: enquanto a glicogênio-fosforilase na sua forma fosforilada é ativa, a glicogênio-sintase na sua forma fosforilada é inativa. 
OBS: A enzima glicogênio-sintase não catalisa o início de uma cadeia de glicogênio de novo. Ela requer, portanto, um iniciador, que, no caso, é uma cadeia poliglicosídica pré-formada, com ligações alfa (1-4) ou com ramificação de pelo menos 8 resíduos de glicose. Então, para iniciar uma nova cadeia de glicogênio, entra em ação a glicogenina, uma proteína que é, ao mesmo tempo, o iniciador, sobre o qual são montadas novas cadeias, e a enzima que catalisa a formação desse iniciador. A primeira etapa na síntese de uma nova molécula de glicogênio é a transferência de um resíduo de glicose da UDP-glicose para o grupo hidroxila da tirosina presente na glicogenina. A cadeia nascente de glicogênio alonga-se pela adição sequencial de mais sete resíduos de glicose, cada um derivado de uma UDP-glicose (as reações são catalisadas pela glicogenina). Neste ponto, a glicogênio-sintase assume, alongando ainda mais a cadeia de glicogênio. 
Cadeia Transportadora de Elétrons e Fosforilação Oxidativa
*Cadeia Transportadora de Elétrons (CTE) ou Cadeia Respiratória: integra, juntamente com a fosforilação oxidativa, o último estágio da respiração celular. Em células eucariontes ou procariontes aeróbicas (O2 como aceptor final de elétrons), a CTE e a fosforilação oxidativa ocorrem nas mitocôndrias. Nessa cadeia, há a transferência de elétrons das coenzimas (NADH e FADH2) reduzidas no ciclo de Krebs para o O2, que é reduzido a H2O. Nesse processo, há conservação da energia na forma de ATP (fosforilação oxidativa). 
-A maioria das células eucariontes e procariontes aeróbicas (possuem metabolismo aeróbico) oxida completamente o esqueleto carbônico de suas biomoléculas, conservando parte da energia liberada na forma de ATP e de potencial redutor (elétrons), transportado pelas coenzimas reduzidas. 
-As coenzimas reduzidas nos estágios anteriores precisam ser, na CTE, reoxidadas, uma vez que são requeridas para o reinício dos processos catabólicos. 
[coenzima] = [coenzima reduzida] + [coenzima oxidada]
-Em células com metabolismo aeróbico, as coenzimas reduzidas são reoxidadas à medida que transferem seus elétrons para a CTE, cujo O2 é o aceptor final de elétrons (ao receber os elétrons e retirar prótons do meio, o O2 é reduzido a H2O).
-Acoplada à CTE, ocorre a fosforilação oxidativa, um mecanismo de conservação de parte da energia liberada. 
-Estrutura das mitocôndrias:
>Membrana mitocondrial externa: devido à presença das porinas (proteínas integrais de membrana que formam canais trasnmembrana), pequenas moléculas e íons passam livremente pela membrana mitocondrial externa.
>Membrana mitocondrial interna: essa membrana sofre invaginações, formando o que chamamos de crista mitocondrial, que aumenta a superfície interna da mitocôndria. Nessas cristas, encontram-se os componentes da CTE (transportadores de elétrons), enzimas, como a ATP-sintase (enzima que catalisa a síntese de ATP) e outros transportadores. A membrana mitocondrial interna é impermeável à maioria das moléculas pequenas e do íons. As únicas espécies que cruzam essa membrana são aquelas que possuem transportadores específicos (permeabilidade seletiva). 
>Matriz mitocondrial: é delimitada pela membrana interna e contém o complexo piruvato-desidrogenase (promove a descarboxilação do piruvato em acetil-CoA), as enzimas do ciclo de Krebs, ribossomos, DNA, outras enzimas que catalisam outros processos. 
-A CTE é constituída de um conjunto de moléculas (a maioria delas proteínas) inseridas nas cristas mitocondriais e organizadas em complexos, de acordo com sua afinidade por elétrons e de sua especificidade catalítica. Esses complexos proteicos são os responsáveis porreceber os elétrons das coenzimas reduzidas: ao receber os elétrons, esse complexo se reduz e as coenzimas, que doaram seus elétrons, se oxidam. Essa transferência de elétrons é espontânea e ocorre com liberação de energia. Os elétrons transferidos ao longo da CTE chegam até o O2, o aceptor final de elétrons. Esses complexos proteicos possuem atividade catalítica, além de grupos prostéticos ligados a eles. São esses grupos prostéticos que realmente recebem os elétrons, sofrendo redução e transferindo esses elétrons para o componente posterior (essa transferência ocorre do grupo que possui menor afinidade por elétrons para aquele com maior afinidade por elétrons, o que caracteriza essa transferência de elétrons como sendo espontânea, com liberação de energia = fluxo de elétrons). Portanto, são os complexos da CTE que transportam os elétrons das coenzimas reduzidas (doam os elétrons e se oxidam) até o O2 (recebe os elétrons e se reduz a água). A maioria desses elétrons é proveniente da ação das enzimas desidrogenases, que retiram elétrons dos substratos das vias catabólicas e os transferem para aceptores universais de elétrons: NAD+, FAD+, NADP+ (coenzimas reduzidas).
Substrato reduzido (doa 2H+) + NAD+ (forma oxidada) ----> Substrato oxidado + NADH (forma reduzida) + H+ 
Substrato reduzido (doa 2H+) + FAD+ (forma oxidada) ----> Substrato oxidado + FADH2 (forma reduzida) 
OBS: As 2 reações acima foram catalisadas pelas desidrogenases, que retiraram 2 átomos de H do substrato. No caso do NAD, um dos Hs é transferido ao NAD, e o outro é liberado como H+ no meio. No caso do FAD, os 2 Hs foram transferidos ao FAD. 
OBS: O NADH transporta elétrons das vias catabólicas até a entrada da CTE, e o NADPH transporta elétrons das vias anabólicas. 
OBS: Nenhuma coenzima consegue atravessar a membrana mitocondrial interna, mas os elétrons conseguem. 
OBS: O FAD e o FMN podem, diferentemente do NAD e do NADP, receber 1 ou 2 elétrons. 
OBS: Além do NAD+, FAD+ e do NADP+, outros compostos funcionam como transportadores de elétrons na CTE: ubiquinona/coenzima Q (molécula hidrofóbica, solúvel nas caudas apolares da bicamada de fosfolipídios, que pode receber ou doar 1 ou 2 elétrons. A ubiquinona transfere elétrons entre transportadores com baixa solubilidade em água. Quando 1H+ e 1é, a ubiquinona está parcialmente reduzida, passando a ser chamada de semiquinona. Quando recebe outro H+ e outro é, está totalmente reduzida, passando a ser chamada de ubiquinol), os citocromos (proteínas com grupos prostéticos heme ligados a elas) e proteínas ferro-enxofre (proteínas em que o ferro está associado ao enxofre dos resíduos de cisteína da proteína ou ao enxofre inorgânico. O ferro é que recebe e doa os elétrons). 
-Ocorrem 3 tipos de transferência de elétrons na fosforilação oxidativa: 
(1) transferência direta de elétrons.
(2) transferência na forma de um átomo de H (H+ + é).
(3) transferência como um íon hidreto (H-), que tem dois elétrons. 
-Na CTE, os elétrons movem-se do NADH (ou de outro doador primários de elétrons) até o O2 por meio dos transportadores de elétrons: FAD, FMN, ubiquinona, citocromo e proteínas ferro-enxofre. A sequência desses transportadores é determinada da seguinte forma: do transportador de menor potencial de redução para o transportador de maior potencial de redução. Por esse método, a ordem dos transportadores seria: 
NADH --> ubiquinona --> citocromo b --> citocromo c1 --> citocromo c --> citocromo a --> citocromo a3 --> O2
No entanto, a ordem dos potenciais de redução padrão não é necessariamente a mesma que a ordem de potenciais de redução reais sob as condições celulares. 
Outro método para determinar a sequência dos carreadores de elétrons é o que utiliza agentes que inibem o fluxo de elétrons ao longo da cadeia. Na presença de O2 e de um doador de elétrons, os carreadores que funcionam antes da etapa inibida ficam completamente reduzidos, e aqueles que funcionam depois dessa etapa ficam completamente oxidados. Usando diversos inibidores que bloqueiam diversas etapas da cadeia, pode-se determinar a sequência inteira dos carreadores. 
-Fluxo de elétrons na cadeia: um doador de elétrons (NADH), ao transferir os elétrons para um carreador A (está oxidado), se oxida, e o carreador A, que recebeu os elétrons, se reduz. O carreador A, reduzido, ao transferir os elétrons para um carreador B (está oxidado), se reoxida, e o carreador B, que recebeu os elétrons, se reduz. Isso ocorre até o O2, o qual recebe os elétrons do último carreador e se reduz em água. Nesse fluxo, o doador possui menos afinidade por elétrons do que o receptor do elétrons. 
-Os carreadores de elétrons da CTE estão organizados em 4 complexos, inseridos na membrana mitocondrial interna e responsáveis pela transferência de elétrons até o O2, processo que libera energia:
>Complexo I: complexo enzimático que catalisa a transferência de elétrons do NADH para a ubiquinona. Os grupos prostéticos ligados a esse complexo são: FMN e proteínas ferro-enxofre. O NADH doa seus elétrons para os grupos prostéticos desse complexo I, que transportam os elétrons até a ubiquinona, com atividade catalítica das enzimas do complexo. Ao doar os elétrons, o NADH é oxidado a NAD+, e, ao receber os elétrons, a ubiquinona é reduzida a semiquinona ou ao ubiquinol (depende de quantos elétrons ela recebe) e o FMN é reduzido a FMNH o FMNH2 (depende de quantos elétrons ela recebe). Boa parte da energia liberada nessa transferência é utilizada para bombear 4 prótons H+ da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana (entre as membranas interna e externa da mitocôndria). 
>Complexo II: complexo enzimático que catalisa a transferência de elétrons do succinato para a ubiquinona. Os grupos prostéticos ligados a esse complexo são: FAD e proteínas ferro-enxofre. O succinato doa seus elétrons para os grupos prostéticos desse complexo II, que transportam os elétrons até a ubiquinona, com atividade catalítica das enzimas do complexo. Ao doar os elétrons, o succinato é oxidado a fumarato, e, ao receber os elétrons, o FAD é reduzido a FADH2 e a ubiquinona é reduzida a semiquinona ou ao ubiquinol (depende de quantos elétrons ela recebe).
>Complexo III: complexo enzimático que catalisa a transferência de elétrons da ubiquinona reduzida para o citocromo c. Os grupos prostéticos ligados a esse complexo são: grupo heme e proteína ferro-enxofre. A ubiquinona doa seus elétrons para os grupos prostéticos desse complexo III, que transportam os elétrons até o citocromo c com atividade catalítica das enzimas do complexo. Ao doar os elétrons, a ubiquinona se reoxida. Boa parte da energia liberada nessa transferência é utilizada para bombear 4 prótons H+ da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana (entre as membranas interna e externa da mitocôndria).
>Complexo IV: complexo enzimático que catalisa a transferência de elétrons do citocromo c para o O2, finalizando a sequência. Os grupos prostéticos ligados a esse complexo são: grupo heme, Cu a e Cu b. O citocromo c doa seus elétrons para os grupos prostéticos desse complexo IV, que transportam os elétrons até o O2, com atividade catalítica das enzimas do complexo. Ao doar os elétrons, o citocromo c se oxida e, ao receber os elétrons, o O2 se reduz em água. Boa parte da energia liberada nessa transferência é utilizada para bombear 2 prótons H+ da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana (entre as membranas interna e externa da mitocôndria).
Resumo do fluxo de elétrons pela CTE, com o NADH como doador de elétrons: os elétrons doados pelo NADH fluem pelo complexo I, complexo III, e complexo IV até chegarem no O2. Os elétrons do NADH não passam pelo complexo II. Nesse processo de transferência de elétrons, são bombeados 10 H+, com gasto de energia proveniente do fluxo de elétrons.
Resumo do fluxo de elétrons pela CTE, com o succinato como doador de elétrons: os elétrons doados pelo succinato fluem pelo complexo II, complexo III e complexo IV até chegarem ao O2, sem passar pelo complexo I. Nesse processo de transferênciade elétrons, são bombeados 6 H+, com gasto de energia proveniente do fluxo de elétrons.
OBS: A entrada dos elétrons na CTE pode ocorrer pelo complexo I (quando o doador de elétrons é o NADH) ou pelo complexo II (quando o doador de elétrons é o complexo IV). Ambos esse processos têm como aceptor inicial do elétrons a ubiquinona, justamente por ela poder ser parcialmente ou totalmente reduzida. Entretanto, existem outras formas de entrada dos elétrons na CTE que continuam desembocando na ubiquinona. Os elétrons podem entrar na CTE e reduzir a ubiquinona via oxidação de ácidos graxos, via quebra de triglicerídeos, via redução da di-hidroxiacetona-fosfato da glicólise: em todos esses processos, enzimas retiram os elétrons dos substratos das vias e o transferem para aceptores de elétrons (FAD, FMN). 
OBS: 2 inibidores da transferência de elétrons do citocromo para o O2 são o citrato e o CO. 
-Na mitocôndria, os complexos enzimáticos da CTE se associam firmemente uns aos outros, na membrana mitocondrial interna, formando respirassomos, associações ou combinações funcionais de 2 ou mais complexos. 
-Na mitocôndria, os complexos enzimáticos da CTE se associam firmemente uns aos outros, na membrana mitocondrial interna, formando respirassomos, associações ou combinações funcionais de 2 ou mais complexos. 
-Na transferência de elétrons do NADH para o O2, há grande liberação de energia. 
NADH + H+ + ½ O2 ----> NAD+ + H2O
Boa parte da energia liberada nessa transferência é usada para bombear prótons da matriz mitocondrial para o espaço intermembrana. Com esse bombeamento, cria-se um gradiente de concentração de prótons: maior concentração de H+ no espaço intermembrana e menos concentração de H+ na matriz mitocondrial. Portanto, a energia que estava no NADH, após a transferência dos elétrons e do bombeamento dos prótons, está no gradiente de concentração. 
OBS: O fluxo de elétrons do NADH, que bombeia 10 prótons, gera um gradiente de concentração maior do que o fluxo de elétrons do succinato, que bombeia 6 prótons. 
-Teoria quimiosmótica de Peter Mitchell: essa teoria explicou como a energia das coenzimas reduzidas (potencial redutor) é convertida em ATP. Após a transferência de elétrons e o bombeamento dos prótons, cria-se um gradiente de prótons, o qual armazena a energia que antes estava no potencial redutor. A energia estocada nesse gradiente é chamada de força próton-motriz (composta pela diferença de pH e pela diferença de cargas entre a matriz e o espaço intermembrana), a qual começa a empurrar os prótons de volta à matriz mitocondrial. Como a membrana mitocondrial interna é impermeável a prótons, eles não conseguem retornar à matriz da mitocôndria. Entretanto, além dos 4 complexos enzimáticos, encontra-se preso à membrana mitocondrial interna uma enzima chamada de F1-Fo-ATP-sintase. A unidade Fo dessa enzima é condutora de prótons e, portanto, permite a passagem passiva (a favor do gradiente de concentração) dos prótons do espaço intermembrana por Fo. Essa passagem de prótons viabiliza o processo catalítico, realizado pela unidade F1, de síntese de ATP a partir de ADP e Pi. A síntese de ATP, portanto, é impulsionda pela força próton-motriz, e o processo que caracteriza a síntese de ATP, acoplada à CTE, é chamado de fosforilação oxidativa. 
OBS: A inibição do fluxo de elétrons promove a inibição do bombeamento de prótons e da síntese de ATP, que é a fosforilação oxidativa (esses processos estão acoplados). O complexo enzimático IV, por exemplo, é inibido pelo cianeto e pelo CO, compostos que, ao bloquearem a transferência de elétrons na CTE, bloqueiam o bombeamento de prótons e a fosforilação oxidativa. Existem compostos que inibem a enzima ATP-sintase, o que impede a condução dos prótons para a unidade Fo e a fosforilação oxidativa. Há também compostos que desacoplam a CTE da fosforilação oxidativa, desfazendo o gradiente de prótons que gera a força próton-motriz que impulsiona a síntese de ATP (são compostos que não existem nas células; são compostos químicos). Os principais agentes desacopladores químicos são o DNP e o FCCP, ácidos fracos que podem sofrer dissociação, liberando 1 H+ para o meio. Quando estão imersos no espaço intermembrana (meio com elevada concentração de H+), as formas ionizadas do DNP e do FCCP (sem o H+) captam 1 H+ do meio e se transformam nas formas não ionizadas (com H+). Essas forma ionizadas, por serem hidrofóbicas, conseguem atravessar a membrana mitocondrial interna e entrar na matriz mitocondrial (meio com baixa concentração de H+) levando consigo o H+ que antes estava no espaço intermembrana. Na matriz, o DNP e o FCCP nas formas não ionizadas sofrem dissociação, liberando na matriz o H+. Isso quer dizer que os prótons estão atravessando a membrana sem passar pela ATP-sintase, enzima que catalisa a reação de síntese do ATP. Portanto, conclui-se que o DNP e o FCCP são agentes desacopladores, já que desacoplam a CTE da fosforilação oxidativa. 
-Acoplamento quimiosmótico é a conexão obrigatória entre a síntese de ATP (fosforilação oxidativa) e a transferência de elétrons pela CTE, que ocorrem na mitocôndria. O gradiente de prótons é o fator que acopla a CTE à fosforilação oxidativa, fato que pode ser verificado por meio da realização de experimentos envolvendo inibidores da CTE, inibidores da ATP-sintase e agentes desacopladores. O papel da transferência de elétrons pela CTE é liberar energia para ser utilizada para o bombeamento de prótons e para a consequente formação do gradiente de prótons. Portanto, o gradiente de prótons é que propicia a síntese de ATP (um experimento verificou isso: isolou-se e manipulou-se uma mitocôndria para garantir a diferença de H+ entre a membrana mitocondrial interna e o espaço intermembrana; percebeu-se que houve a síntese de ATP independentemente da disponibilidade de um substrato oxidável, como o succinato; concluiu-se, assim, que, se houver gradiente de prótons, há síntese de ATP). 
-Enzima FoF1 ATP-sintase: enzima que catalisa a síntese de ATP (fosforilação oxidativa) acoplada à energia liberada pelo gradiente de prótons gerado pela transferência de elétrons pela CTE. É formada por 2 domínios funcionais proteicos: 
>O domínio Fo: proteína integral da membrana mitocondrial interna. É formada por 3 subunidades: 1 subunidade a, 2 subunidades b e um número variável de subunidades c. As subunidades c, que formam um anel, giram juntas em relação a um eixo perpendicular à membrana.
 >O domínio F1: proteína periférica da membrana mitocondrial interna, voltada para a matriz mitocondrial. É formada por 9 subunidades de 5 tipos diferentes: 3 subunidades alfa, 3 subunidades beta, 1 subunidade gama, 1 subunidade delta e 1 subunidade épsilon. As subunidades beta possuem diferenças conformacionais nos sítios de ligação a ATP e ADP: a subunidade beta-ATP possui sítio de ligação para o ATP, beta-ADP possui sítio de ligação para o ADP e beta-vazio. As subunidades alfa e beta ficam arranjadas em “gomos de laranja” de forma alternada. 
-Mecanismo de catálise rotacional: descreve como ocorre a síntese de ATP pela catálise enzimática da FoF1 ATP-sintase. Os 3 sítios de ligação da subunidade beta do domínio F1 se revezam, catalisando a síntese de ATP. A subunidade beta-ADP (da subunidade beta) é o sítio de ligação do ADP + Pi. A passagem de ATP pelo domínio Fo da ATP-sintase altera a conformação da subunidade beta para a subunidade beta-ATP, a qual sintetiza e estabiliza a molécula de ATP. Numa nova passagem de H+, a conformação beta-ADP é alterada para a conformação beta-vazio, que, por possuir baixa afinidade por ATP, libera essa molécula. É a passagem de prótons pelo domínio Fo que desencadeia as mudanças conformacionais nas 3 subunidades beta: a subunidade beta-ADP permite a entrada de ADP + Pi, a subunidade beta-ATP sintetiza ATP e a subunidade beta-vazio permite a saída de ATP. Em uma rotação completa da subunidade gama do domínio F1, a subunidade beta passa pelas 3 conformações (a cada rotação de 120º, a subunidade gama entra em contato com umasubunidade beta diferente), permitindo a síntese de 3 ATPs. 
-Para que ocorra síntese de ATP (fosforilação oxidativa), com catálise da FoF1 ATP-sintase, é necessário que haja disponibilidade de ADP + Pi dentro da matriz mitocondrial. E, para que haja a biossíntese de moléculas orgânicas, é necessário que o ATP sintetizado na matriz mitocondrial, a partir da fosforilação oxidativa, saia da mitocôndria e entre no citoplasma, onde a maioria das reações anabólicas, que requerem ATP, acontece. Portanto, é necessário que o ADP + Pi sejam enviados para dentro da matriz mitocondrial e que, após sintetizado, o ATP saia da mitocôndria. Para isso, existem as translocases, proteínas de membrana que transportam ADP + Pi para dentro da mitocôndria e ATP para o citoplasma. A proteína Adenina-nucleotídeo-translocase realiza o cotrasporte do tipo antiporte do ATP e do ADP: um composto é levado para fora da matriz mitocondrial (ATP) e outro é levado para dentro da matriz mitocondrial (ADP). Já a proteína fosfato-trasnlocase realiza o cotrasnporte do tipo simporte do Pi e de H+: os dois compostos são levados para dentro da matriz mitocondrial (Pi e H+). 
-Para que os elétrons sejam transportados até o O2 pela CTE, é necessário que o NADH doe seus elétrons para o complexo I da CTE. Entretanto, o NADH está presente no citoplasma da célula, e os complexos da CTE estão localizados na membrana mitocondrial interna. Portanto, é necessário que o NADH seja transportado para a membrana mitocondrial interna para que haja a transferência de elétrons, e consequentemente, a síntese de ATP. Para tanto, existem as lançadeiras, mecanismos de transporte de potencial redutor através da membrana mitocondrial interna. A lançadeira malato-aspartato, por exemplo, é responsável por transportar o NADH para a matriz mitocondrial interna, por meio de uma série de reações: o NADH (produto da glicólise) presente no citoplasma, através das purinas presentes na membrana mitocondrial externa, passa para o espaço intermembrana. No espaço intermembrana, o NADH doa seu potencial redutor para o oxalacetato (um dos intermediários do CAC), que, ao receber o potencial redutor do NADH, vira malato. Por meio de um transportador, o malato atravessa a membrana mitocondrial interna e chega na matriz, onde doa seu potencial redutor para o NAD+ já presente na matriz. Ao receber o potencial redutor do malato, o NAD+ se reduz a NADH, o qual pode doar seu potencial redutor para o complexo I da CTE. O malato, ao doar seu potencial redutor, vira oxalacetato. Outra lançadeira é a glicerol-3-fosfato: o NADH (produto da glicólise) doa seu potencial redutor para a di-hidroxiacetona-fosfato (um dos intermediários da glicólise), que ao receber esse potencial redutor do NADH, vira glicerol-3-fosfato. O NADH, ao doar seu potencial redutor, é oxidado a NAD+. O glicerol-3-fosfato gerado doa seu potencial redutor para o FAD, que é o grupo prostético da proteína glicerol-3-fosfato-desidrogenase presente na membrana mitocondrial interna. O glicerol-3-fosfato é oxidado novamente a di-hidroxiacetona-fosfato e o FAD é reduzido a FADH2, o qual pode doar seu potencial redutor para a CTE. 
-Produção de ATP total a pós a oxidação completa da molécula de glicose: se a transferência de potencial redutor para o complexo I da CTE for feita pelo NADH, vindo do citoplasma através da lançadeira malato-aspartato, são gerados 32 ATPs. Se a transferência de potencial redutor para a ubiquinona for feita pelo NADH, vindo através da lançadeira glicerol-3-fosfato, são gerados 30 ATPs. 
-Termogênese (produção de calor): existem alguns desacopladores biológicos, isto é, compostos que desacoplasm a CTE da fosforilação oxidativa. Um desses agentes desacopladores biológicos é a termogenina/UCP-1, proteína presente no tecido adiposo marrom. As mitocôndrias presentes nos adipócitos do tecido adiposo marrom geram calor através da oxidação das moléculas orgânicas (calor necessário, por exemplo, para aquecer os recém-nascidos). Depois que os elétrons passam pela CTE e ocorre o bombeamento de prótons para o espaço intermembrana, alguns prótons retornam para a matriz mitocondrial, não através da ATP-sintase, mas através da proteína termogenina, a qual permite que a energia do gradiente de prótons seja liberada como calor. A fosforilação oxidativa praticamente não ocorre, já que a maior parte da energia do gradiente de prótons é dissipada como calor, e não utilizada para a síntese de ATP. 
OBS: 
>O consumo de O2 nas mitocôndrias é limitado pela disponibilidade de ADP;
>A velocidade da transferência de elétrons pela CTE é influenciada pela disponibilidade de O2: quanto menor a quantidade de O2 disponível (hipoxia), menor é a velocidade do fluxo de elétrons pela CTE, e vice-versa. Em células na condição de hipoxia, a velocidade do fluxo de elétrons pela CTE diminui, assim como a fosforilação oxidativa. Essa situação pode favorecer a atividade ATPásica da enzima ATP-sintase, que, ao invés de sintetizar ATP, passa a hidrolisar o ATP em ADP + Pi, reduzindo os níveis de ATP da célula. Essa condição, entretanto, levaria a célula a uma situação caótica, já que há redução da síntese de ATP. Entretanto, para impedir isso, o inibidor IF1 liga-se a 2 moléculas de ATP-sintase, inibindo a atividade ATPásica dessa enzima e, consequentemente, impedindo a hidrólise do ATP e a redução dos níveis dessa molécula na célula. Quando os níveis de O2 começam a voltar ao normal, a atividade desse inibidor é interrompida, já que a atividade de síntese da ATP-sintase retorna ao normal, assim como a produção de ATP. 
>A glicólise, a descarboxilação oxidativa do Piruvato, o CAC e a fosforilação oxidativa são processos regulados de maneira coordenada. A regulação desses processos é feita justamente por produtos ricos em energia, como o ATP e o NADH. Exemplo: elevadas concentrações de ATP reduzem a velocidade de ocorrência da glicólise, da descarboxilação oxidativa do piruvato e do CAC, uma vez que já há ATP em grande disponibilidade. 
Respostas de dúvidas:
1) Compostos de alta variação de energia padrão de hidrólise possuem elevado potencial de hidrólise, liberando muita energia. O fosfoenolpiruvato e o 1,3-bifosfoglicerato são compostos de elevada energia de hidrólise, até maior do que o ATP.
2) Energia padrão de hidrólise = energia conservada na forma de ATP ou GTO + energia liberada para o meio (não é 100% eficaz). 
3) A conversão de succinil-CoA para succinato é um mecanismo de conservação de energia (FANS).
4) FANS é um mecanismo de conservação de energia. Ex: a hidrólise de fosfoenolpiruvato, um composto de alta energia padrão de hidrólise, libera energia maior do que a energia de hidrólise do ATP: energia de hidrólise do fosfoenolpiruvato = energia de hidrólise do ATP + energia liberada para o meio.
5) O fosfoenolpiruvato e o 1,3-fosfoglicerato são compostos mais instáveis e que liberam com maior facilidade os grupos fosforila do que o ATP.
6) A glicólise se inicia com a fosforilaçõ da glicose a fim de desestabilizá-la. 
7) As enzimas cinases promovem transferência de grupo fosforila do ATP para o esqueleto carbônico de compostos ou de grupos fosforila de uma molécula para o ADP. As enzimas isomerases promovem a interconversão de isômeros. As enzimas desidrogenases catalisam reações de oxirredução. As enzimas transferases 
8) O grupo acetil, embora seja um composto pequeno, não é descarboxilado de forma direta em 2 moléculas de CO2 (ele passa por diversas reações), porque ele é muito instável e muito resistente à oxidação nas condições celulares (caso ele fosse oxidado diretamente, seria necessário alterar várias condições dentro da célula, como o aumento, por exemplo, da temperatura, o que poderiam matar a célula). Além disso, o grupo acetil possui muita energia. Se esse grupo fosse oxidado diretamente, a liberação de grande quantidade de energia ao mesmo tempo poderia inviabilizar a conservação de energia que ocorre em etapas. A glicose, assim como o grupo acetil, não é oxidada de forma direta a 6 CO2, já que a degradação gradualda glicose viabiliza a conservação de energia por etapas.
9) A velocidade do CAC depende da quantidade de oxalacetato disponível. Por isso, é necessário repor os intermediários metabólicos do CAC por meio da reações anapleróticas. 
10) Não ocorre descarboxilação da glicose na glicólise: a glicose, composto de 6 carbonos, é oxidada em 2 moléculas de piruvato, cada uma com 3 carbonos. 
11) Nos processos catabólicos, os esqueletos carbônicos das biomoléculas (glicose, aminoácidos, ácidos graxos), ao serem degradados, convergem para formar o acetil-CoA. 
12) Caminho da glicose na via catabólica: 
13) O eritrócito, por não ter mitocôndrias, não promove a degradação completa da glicose em CO2. Essa célula degrada a glicose em piruvato, que, por sua vez, é convertido em lactato (metabolismo anaeróbico). 
14) A glicólise ocorre integralmente no citoplasma da célula.
15) As reações de contorno (irreversíveis) permitem que haja uma regulação independente entre a via glicolítica e a via glicogênica. 
16) Função da CTE: reoxidar as coenzimas (pois a forma oxidada desses compostos é requerida para a continuidade de outros processos metabólicos), gerar o gradiente de prótons, 
17) O bombeamento de prótons requer energia, já que os prótons são bombeados da matriz, onde há menor concentração de prótons, para o espaço intermembrana, onde há maior concentração de prótons (o bombeamento é realizado, portanto, contra o gradiente de concentração). A energia requerida para o bombeamento é proveniente de parte da energia liberada pelo fluxo de elétrons através da CTE. 
MÓDULO 3 DE BIOQUÍMICA
Metabolismo de lipídios
*Lipídios: compostos orgânicos que apresentam baixa solubilidade em água, elevada solubilidade em solventes orgânicos e baixa polaridade. Os lipídios são divididos em 5 classes: esteroides, carotenoides, fosfolipídios, cerídeos e glicerídeos. Além disso, podem ser divididos em: simples (apresentam estrutura básica formada por C, H e O, como os glicerídeos e os cerídeos) ou complexos (apresentam estrutura básica formada por C, H, O, N, P e S, como os fosfatídeos e os cerebrosídios). 
OBS: Óleos vegetais -> algodão, arroz, milho, soja, amendoim, azeitona;
 Óleos animais -> óleo de fígado de bacalhau e vitaminas A, E, K, D (lipossolúveis);
 Gorduras vegetais -> coco e manteiga de cacau;
 Gorduras animais -> toucinho e sebo.
-Glicerídeos: são lipídios (ésteres) obtidos a partir da reação entre um ácido graxo e um glicerol (álcool). De acordo com o número de grupos éster, podem ser classificados como: monoglicerídeos (possuem 1 grupo funcional éster), diglecerídeos (possuem 2 grupos funcionais éster) ou triglicerídeos/triacilglicerídeo (possuem 3 grupos éster). podem se apresentar como gorduras (sólidas à temperatura ambiente) ou como óleos (líquidos à temperatura ambiente). 
OBS: Na reação entre o ácido graxo e o glicerol, ocorre a formação de uma ligação éster!!
>Ácidos graxos: são ácidos monocarboxílicos (apresentam 1 grupo carbonila: COOH) com uma cadeia de hidrocarbonetos aberta, normal, saturada (sem ligações duplas entre carbonos) ou insaturada (com duplas ligações entre carbonos). São cadeias de hidrocarbonetos com um grupo carboxila em uma extremidade e um grupo metil na outra. A numeração dos carbonos, nos ácidos graxos, pode ser feita de 2 formas: numeração delta (a contagem dos carbonos é feita a partir do carbono do grupo carboxílico) e numeração ômega (a contagem dos carbonos é feita a partir do carbono do grupo metil terminal). Os ácidos graxos podem ser monoinsaturados (1 insaturação) ou poliinsaturados (mais de 1 insaturação). Quando são insaturados, podem assumir a conformação cis (hidrogênios estão do mesmo lado) ou trans (hidrogênios estão em lados opostos). As cadeias dos ácidos graxos cis insaturados são encurvadas, enquanto as cadeias dos ácidos graxos trans insaturados são mais lineares. Os ácidos graxos são nomeados especificando o número de carbonos que compõe o ácido graxo seguido do número de insaturações e da posição em que se encontra. 
Numeração delta: o carbono 1 é o do grupo carboxílico, e o carbono 18 (o último) é o do grupo metil terminal.
Numeração ômega: o carbono 1 é o do grupo metil terminal, e o carbono 18 (o último) é o do grupo carboxílico.
Nomenclatura: 18: 2 (9,12) ou ácido trans 9, trans 12-octadecadienoico 
#O ponto de fusão de um ácido graxo é afetado por seu comprimento de cadeia, seu grau de insaturação e se as ligações duplas são cis ou trans. Assim, o ponto de fusão dos ácidos graxos aumenta com aumento do comprimento da cadeia e diminui com o aumento do grau de insaturação. Comparando-se ácidos graxos cis e trans insaturados, um ácido graxo trans tem um ponto de fusão mais alto do que um ácido graxo cis.
#Os comprimentos das cadeias de ácidos graxos variam de 2 a 30, e com base de acordo com o comprimento da cadeia, os ácidos graxos são classificados como de cadeia curta (2-6 átomos de carbono), cadeia média (8-12 átomos de carbono) e longa cadeia (14 ou mais átomos de carbono); às vezes, ácidos graxos de 20 ou mais átomos de carbono são referidos como cadeia muito longa.
OBS: Os ácidos graxos ômega 3 e ômega 6 são considerados ácidos graxos essenciais, uma vez que precisam ser obtidos da dieta (não conseguimos produzi-los). 
>Glicerol: álcool composto por 3 grupos hidroxila. 
>Triglicerídeos: são triésteres obtidos a partir da reação entre 3 moléculas de ácidos graxos e 1 molécula de glicerol, com liberação de água (reação de esterificação). Se, na reação de esterificação, houver a predominância de ácidos graxos saturados (2 moléculas de ácidos graxos saturados para 1 molécula de ácido graxo insaturado), o triglicerídeo será uma gordura (sólida à temperatura ambiente: ligações simples – cadeias lineares e mais próximas umas das outras – interações mais intensas entre as cadeias – elevado ponto de fusão – produto sólido). Se, na reação de esterificação, houver a predominância de ácidos graxos insaturados (2 moléculas de ácidos graxos insaturados para 1 molécula de ácido graxo saturado), o triglicerídeo será um óleo (líquido à temperatura ambiente: ligações duplas – cadeias mais dobradas e mais distantes umas das outras – interações menos intensas entre as cadeias – baixo ponto de fusão – produto líquido). 
OBS: Gorduras -> triglicerídeos com predominância de ácidos graxos saturados em sua composição. Óleos -> triglicerídeos com predominância de ácidos graxos insaturados em sua composição. 
-Fosfolipídios: são lipídios formados por uma cabeça hidrofílica/polar (glicerol + fosfato) e por uma cauda hidrofóbica/apolar (2 moléculas de ácidos graxos, sendo uma insaturada e outra saturada, em geral). São, portanto, compostos anfipáticos (cabeça polar e cauda apolar). São os principais componentes das membranas biológicas: a cabeça polar fica voltada para o meio extracelular e para o meio intracelular, em contato com a água, e as caudas ficam no meio, isoladas da água. 
-Esteroides: são lipídios que participam da composição das membranas plasmáticas, são precursores da vitamina D, dos sais biliares e de hormônios sexuais. O principal esteroide é o colesterol, além dos terpenoides, que são as vitaminas A, K e E.
OBS: Os fosfolipídios podem formar micelas, agregados de moléculas anfipáticas, cujas cabeças polares ficam voltadas para o exterior da micela e as caudas, para o interior. Os fosfolipídios também podem formar lipossomas, que são bicamadas fosfolipídicas. 
-Propriedades dos lipídios: 
>Hidrólise: os triglicerídeos podem sofrer hidrólise, isto é, podem ser quebrados a partir da água, liberando glicerol (álcool) e ácido graxo. A hidrólise dos triglicerídeos, portanto, os fornece ácidos graxos e glicerol.
A hidrólise dos triglicerídeos feita em meio alcalino é chamada de saponificação, a qual produz sais de ácidos graxos (sal orgânico), mais conhecidos como sabões. 
>Hidrogenação: é a adição de hidrogênios às duplas ligações dos óleos (triglicerídeos com predominância de ácidos graxos insaturados), tornando-os gorduras hidrogenadas.O triglicerídeo, que antes era líquido à temperatura ambiente (óleo), com a hidrogenação, torna-se sólido (gordura) à mesma temperatura. Com a quebra das duplas ligações dos óleos, são formadas gorduras hidrogenadas, que são prejudiciais à saúde.
-Funções dos lipídios:
>Armazenamento de energia/reserva energética: os lipídios são a principal forma de armazenamento energético;
>Estrutural: composição das membranas plasmáticas (fosfolipídios, colesterol, que está imerso na bicamada, e glicolipídios; nas células nervosas, a bainha de mielina é composta pelos esfingolipídios);
>Isolante térmico;
>Proteção dos órgãos contra choques mecânicos; 
>Sinalizadores químicos: hormônios (esteroides), antioxidantes (vitaminas A e E), cofatores enzimáticos, pigmentos (carotenoides).
-As principais fontes de lipídios são:
>Alimentação: ingestão de gordura dos alimentos;
>Lipídios armazenados na forma de triglicerídeos no tecido adiposo;
>Lipídios armazenados no interior das células na forma de gotículas;
>Conversão de carboidratos em lipídios pelo fígado;
>Biossíntese de lipídios (anabolismo);
>Autofagia.
-Digestão dos lipídios: 
>Boca: presença da enzima lipase lingual, pouco atuante na digestão dos lipídios na boca; na boca, triglicerídeos com ácidos graxos de cadeia curta e média podem ser hidrolisados pela lipase lingual.
>Estômago: presença da enzima lipase gástrica, pouco atuante na digestão dos lipídios; no estômago, são hidrolisados, principalmente, triglicerídeos com ácidos graxos de cadeia curta e média; as lipases, no estômago, são mais atuantes em lactentes, onde a gordura do leite pode ser digerida.
>Duodeno (intestino delgado): para que os triglicerídeos da dieta sejam hidrolisados em ácidos graxos e glicerol pelas lipases pancreáticas, é necessário que, primeiramente, eles sejam emulsificados pela ação da bile (produzida pelo fígado, armazenada na vesícula biliar e liberada no duodeno). A bile, contendo os sais biliares, permite que os triglicerídeos com ácidos graxos de cadeia longa sejam emulsificados em pequenas gotículas de gordura, facilitando a ação das lipases pancreáticas presentes no suco pancreático (produzido pelo pâncreas e liberado no duodeno). Pela presença das lipases pancreáticas, os triglicerídeos com ácidos graxos de cadeia longa, após emulsificados, são quebrados em monoglicerídeos, diglicerídeos, ácidos graxos livres e glicerol. Além dos triglicerídeos com ácidos graxos de cadeia longa, são digeridos fosfolipídios (ação da enzima fosfolipase A2) e ésteres de colesterol (ação da enzima hidrolase, que hidrolisa ésteres de colesterol em colesterol e ácidos graxos livres). 
OBS: Quando o bolo alimentar chega ao duodeno, a presença de gordura estimula a liberação do hormônio colecistocinina (CKK), o qual estimula a contração da vesícula biliar e a consequente liberação da bile no duodeno. 
>Jejuno e íleo: nessa parte do intestino, os produtos resultantes da digestão dos lipídios (monoglicerídeos, diglicerídeos, ácidos graxos livres e glicerol) e os ácidos biliares agregam-se formando micelas mistas, que, ao entrarem em contato com as microvilosidades intestinais, são absorvidas pela mucosa intestinal, sendo reagrupadas em triglicerídeos e, juntamente com ésteres de colesterol, apolipoproteínas e fosfolipídios, incorporados em partículas transportadoras de lipídios: as lipoproteínas chamadas de quilomícrons, que seguem para os vasos linfáticos.
>Tecidos corporais: a linfa, contendo os quilomícrons, é drenada, através do ducto linfático toráxico, para a circulação sanguínea, onde, nos capilares dos tecidos, os triglicerídeos ressintetizados são hidrolisados em ácidos graxos e glicerol pela ação da enzima lipase lipoproteica. Esse compostos, então, entram nas células a fim de serem oxidados para produção de energia ou reesterificados em triglicerídeos no tecido adiposo como reserva energética. 
> Após absorvidos no intestino delgado, os triglicerídeos são transportados pelos quilomícrons, os quais se movem pelo sistema linfático e, depois, pela circulação sanguínea. Chegando aos tecidos, as porções proteicas dos quilomícrons são reconhecidas por receptores nas superfícies celulares, e, nos capilares dos tecidos, a enzima extracelular lipase lipoproteica hidrolisa os triacilgliceróis presentes nos quilomícrons em ácidos graxos e glicerol. Estes são captados via transportadores específicos nas membranas plasmáticas de células nos tecidos-alvo. No tecido muscular, os ácidos graxos são oxidados para obter energia, e, no tecido adiposo, eles são reesterificados para armazenamento na forma de triacilgliceróis. Os remanescentes dos quilomícrons, desprovidos da maioria dos seus triacilgliceróis, mas ainda contendo colesterol e apolipoproteínas, deslocam-se pelo sangue até o fígado a fim de serem metabolizados. Os lipídios remanescentes que entram no fígado por essa via podem ser oxidados para fornecer energia (catabolismo) ou podem ser utilizados como precursores para a síntese de corpos cetônicos. Quando a dieta contém mais ácidos graxos do que o necessário imediatamente como combustível ou como precursores, o fígado os converte em triacilgliceróis, empacotados com apolipoproteínas específicas, formando VLDL. Estas transportam os triglicerídeos pelo sangue até o tecido adiposo, tecido muscular e glândulas suprarrenais, onde os triglicerídeos são hidrolisados. Ao perderem algumas proteínas e os triglicerídeos, a VLDL é convertida em IDL e, depois, em LDL, a qual transporta o colesterol para o tecido adiposo, muscular e glândulas suprarrenais. O excesso de LDL nos tecidos, entretanto, permite o acúmulo de colesterol nas paredes dos vasos sanguíneos. O HDL, por sua vez, transporta esse excesso de colesterol para o fígado a fim de ser metabolizado (transporte reverso do colesterol). 
OBS: O transporte dos lipídios obtidos da dieta pelos quilomícrons é chamado de via exógena. Já o transporte dos lipídios sintetizados pelo organismo, feito pelo VLDL, LDL, IDL e HDL é chamado de via endógena.
OBS: 
#As micelas são formadas pelo agregamento de monoglicerídeos, diacilglicerídeos, ácidos graxos livres, glicerol e ácidos biliares. 
#Quilomícron é uma lipoproteína contendo triglicerídeos, colesterol e apolipoproteínas (conjunto de proteínas). O quilomícron é responsável por transportar os produtos resultantes da digestão dos lipídios para os vasos linfáticos. Como são formados os quilomícrons? Quando as micelas mistas entram nas células intestinais, os produtos da digestão dos lipídios (monoacilgliceróis, diacilgliceróis, ácidos graxos livres e glicerol) são liberados no meio intracelular. Nesse momento, esses produtos são reagrupados em triacilgliceróis, e, juntamente com ésteres de colesterol, fosfolipídios e apolipoproteínas, os triacilgliceróis ressitetizados (reesterificação) são transportados pela lipoproteínas quilomícron, que, então, transporta os lipídios para a circulação linfática.
-Pela ação de uma enzima, a coenzima A é adicionada aos ácidos graxos livres, os quais são convertidos em Acil-CoA graxa. O Acil-CoA graxa é adicionado aos monoglicerídeos, produzindo triglicerídeos, os quais são adicionados ao quilomícron. 
-O colesterol, pela ação enzimática e pela saída da coenzima A, é esterificado em éster de colesterol, que é adicionado ao quilomícron. 
-Apolipoproteínas (provenientes de aminoácidos) e fosfolipídios são adicionados ao quilomícron. 
#A lipase lipoproteica degrada os triglicerídeos em partículas de lipoproteína plasmática circulante, não estando envolvida na degradação de lipídios da dieta durante a digestão.
#As apolipoproteínas são proteínas de ligação a lipídeos no sangue, responsáveis pelo transporte de triacilglieróis, fosfolipídios, colesterol e ésteres de colesterila entre os órgãos. As apolipoproteínas combinam-se com os lipídeos (triglicerídeos, colesterol, fosfolipídios) para formar várias classes de partículas de lipoproteínas, que variam de acordo com sua densidade: quanto mais proteínas e menos lipídios, mais densa é a lipoproteína, e quanto menos proteínase mais lipídios, menos densa é a lipoproteína. Várias combinações de lipídeos e proteínas produzem partículas de densidades diferentes, variando de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL, do inglês, very low density lipoproteins), lipoproteínas de baixa densidade (LDL, do inglês, low denssity lipoproteins), lipoproteínas de alta densidade (HDL, do inglês, high density lipoproteins) a lipoproteínas de densidade muito alta (VHDL, do inglês, very high density lipoproteins). 
#O quilomícron, o LDL e o HDL são lipoproteínas que transportam lipídios no meio aquoso plasmático (plasma sanguíneo). São junções de lipídios (triglicerídeos, colesterol) e proteínas. O quilomícron transporta, principalmente, triglicerídeos pela circulação sanguínea para os tecidos corporais, o LDL transporta, pela circulação sanguínea, colesterol do fígado para os tecidos corporais, e o HDL transporta, pela circulação sanguínea, colesterol dos tecidos corporais para o fígado. 
#A deficiência da lipase lipoproteica familiar, a remoção pouco eficiente dos quilomícrons remanescentes no plasma sanguíneo, a deficiência da Apolipoproteína B-48 (promove o acúmulo de triglicerídeos nas células intestinais) e a má absorção de lipídios (pode ser causada pela existência de células intestinais defeituosas ou pela não ação da bile ou do suco pancreático; com isso, os lipídios são eliminados nas fezes) são condições que causam doenças. 
Beta oxidação dos ácidos graxos e formação dos corpos cetônicos
*Após obtidos da dieta, os lipídios são digeridos e distribuídos pelos tecidos com o auxílio de lipoproteínas (quilomícrons). Nos tecidos, esses lipídios são oxidados para a obtenção de energia ou, no caso do tecido adiposo, armazenados na forma de triglicerídeos (estes podem, em condições de urgência, como em jejum prolongado, ser mobilizados e oxidados a fim de se obter energia e suprir a carência energética do organismo). 
*Mobilização dos lipídios nos adipócitos: em emergências, o organismo pode, a fim de suprir a carência energética, promover a mobilização da reserva lipídica presente nos adipócitos. Dentro dos adipócitos, os triglicerídeos são armazenados em forma de gotículas de gordura. A superfície dessas gotículas é revestida por perilipinas, uma família de proteínas que restringem o acesso às gotículas lipídicas, evitando a mobilização prematura dos lipídeos. Quando hormônios sinalizam a necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo são mobilizados (retirados do armazenamento) e transportados aos tecidos (musculatura esquelética, coração e córtex renal), nos quais os ácidos graxos podem ser oxidados para a produção de energia. Esses hormônios são a adrenalina e o glucagon, secretados em resposta aos baixos níveis de glicose (jejum prolongado, atividade física intensa) ou à situação de luta-ou-fuga, respectivamente. Quando se ligam aos seus respectivos receptores presentes na membrana plasmática dos adipócitos, esses hormônios, via proteína G, estimulam a enzima adenilil-ciclase (também presente na membrana plasmática dos adipócitos) a produzir AMP cíclico (cAMP). O AMP cíclico, então, promove a ativação da enzima PKA, a qual é responsável por fosforilar as perilipinas (proteínas presentes na superfície da gotícula de lipídio) e as lipases hormônio sensíveis (LSH), presentes no citoplasma do adipócito. As enzimas LHS, quando fosforiladas, tornam-se ativas, e as proteínas perilipinas, quando fosforiladas, promovem a dissociação da proteína CGI (aderida à perilipina), a qual passa a se associar com a enzima ATGL presente na superfície da gotícula de gordura. Quando se associa com a CGI, a enzima ATGL torna-se ativa, passando a hidrolisar os triglicerídeos da gotícula de gordura em diglicerídeos e ácido graxo (1). A LSH-P (LSH fosforilada) se associa com a prelipina-P (prelipina fosforilada), promovendo a hidrólise dos diglicerídeos em monoacilglicerídeos e ácido graxo (1). Pela ação da enzima monoacilglicerol lipase (MGL), os monoacilglicerídeos são hidrolisados em ácido graxo e glicerol. Os 3 ácidos graxos produzidos pela hidrólise de 1 triglicerídeo saem do adipócito e, por meio da proteína albumina sérica, são transportados pela corrente sanguínea até os tecidos (músculo, glândulas suprarrenais). Nesses tecidos-alvo, os ácidos graxos dissociam-se da albumina e são levados por transportadores da membrana plasmática para dentro das células para servir de combustível (beta-oxidação dos ácidos graxos). Os gliceróis também liberados pela ação dessas enzimas (LSH, ATGL, MGL) são, assim como os ácidos graxos, degradados para produção de energia. 
OBS: em situações de jejum prolongado ou atividade física intensa, o organismo pode, a fim de suprir a carência energética, promover a mobilização da reserva lipídica presente nos adipócitos. O hormônio glucagon é o responsável por desencadear todo esse processo. Já em situações de luta ou fuga, o organismo pode promover a mobilização da reserva energética nos músculos, a partir do hormônio adrenalina. 
-Degradação do glicerol: o glicerol, pela ação da glicerol-cinase, é fosforilado em glicerol-3-fosfato, que é, então, oxidado a di-hidroxiacetona fosfato. Pela ação de uma isomerase, a di-hidroxiacetona fosfato é convertida no seu isômero gliceraldeído-3-fosfato, o qual pode ser oxidado por glicólise para síntese de ATP ou utilizado para a síntese de glicose por gliconeogênese. 
OBS: 5% da energia total de um triglicerídeos é proveniente do glicerol, os outros 95% são provenientes dos ácidos graxos. 
-Oxidação dos lipídios: via catabólica que ocorre na matriz da mitocôndrias e que promove a degradação dos ácidos graxos para a síntese de ATP. As enzimas da oxidação de ácidos graxos nas células animais estão localizadas na matriz mitocondrial. Os ácidos graxos com cadeias com comprimento de 12 carbonos ou menos entram na mitocôndria sem a ajuda de transportadores de membrana. Aqueles com 14 carbonos ou mais, que constituem a maioria dos ácidos graxos livres obtidos na dieta ou liberados do tecido adiposo, não conseguem passar livremente através das membranas mitocondriais. Por isso, esses ácidos graxos de cadeia mais longa precisam, primeiramente, passar pelo Circuita da Carnitina, conjunto de 3 reações enzimáticas. 
>1ª reação do Circuito da Carnitina: nessa reação, o ácido graxo com 14 ou mais carbonos é convertido em Acil-CoA graxo (ácido graxo ligado à coenzima A), por meio da catálise da enzima Acil-CoA graxo-sintetase (localizada na membrana mitocondrial externa) e da hidrólise de 1 ATP. Em um primeiro momento, a partir da hidrólise do ATP (liberando pirofosfato inorgânico - PPi - e adenosina monofosfato - AMP), o ácido graxo é adenilado, formando acil-adenilato-graxo (molécula do ácido graxo ligada à adenosina-monofosfato). Em seguida, a adenosina monofosfato ligada ao ácido graxo é substituída pela coenzima A, produzindo Acil-CoA graxo (ácido graxo ligado à coenzima A). O Acil-CoA graxo, formado no lado citosólico da membrana mitocondrial externa, pode ser transportado para dentro da mitocôndria e oxidados para a síntese de ATP ou podem ser utilizados no citosol mesmo para produzir lipídios de membrana. 
OBS: O pirofosfato inorgânico liberado a partir da hidrólise do ATP rapidamente é convertido em 2 pirofosfatos (Pi). 
>2ª reação: os Acil-CoA graxos destinados à oxidação na matriz mitocondrial são ligados transitoriamente a uma molécula do aminoácido carnitina, formando acil-carnitina (a coenzima A é substituída pela carnitina). Essa reação é catalisada pela enzima carnitina-acil transferase 1. Com isso, o ácido graxo ligado à carnitina consegue penetrar no espaço intermembrana e, através do cotransportador acil-carnitina/carnitina presente na membrana mitocondrial interna, entrar na matriz mitocondrial.
>3ª reação: na matriz mitocondrial, pela ação da enzima carnitina-acil transferase 2, a molécula de carnitina ligada ao ácido graxo é substituída por uma coenzima presente na matriz, formando Acil-CoA graxo (a carnitina é, então, liberada).OBS: A taxa de oxidação dos ácidos graxos é dependente do transporte deles para a matriz mitocondrial e da disponibilidade de carnitina. A entrada de ácidos graxos na mitocôndria, dependente do aminoácido carnitina, é a etapa limitante da velocidade de oxidação dos ácidos graxos. A deficiência de carnitina reduz a oxidação dos ácidos graxos e a sua adição eleva a taxa de oxidação. 
OBS: A enzima carnitina-aciltransferase 1 é inibida pelo malonil-CoA, intermediário metabólico da biossíntese de ácidos graxos (quando não há necessidade de oxidação, mas, sim, de síntese de ácidos graxos, essa enzima, responsável por catalisar a reação de ligação entre o ácido graxo e a carnitina, é inibida por um intermediário metabólico da síntese de ácidos graxos). Assim, quando a síntese de ácidos graxos estiver ocorrendo, a oxidação é inibida. A biossíntese de ácidos graxos só ocorre quando há excesso de carboidratos e de energia e escassez de ácidos graxos. A concentração do composto malonil-CoA é alta quando a biossíntese de ácidos graxos está ocorrendo no citosol. 
>Oxidação completa dos ácidos graxos: uma vez na matriz mitocondrial, os ácidos graxos com 12 ou menos carbonos e os ácidos graxos com 14 ou mais carbono (ligados a uma molécula de coenzima A) sofrem oxidação a fim de se obter energia. Nesse processo, os ácidos graxos são completamente oxidados a CO2 e H2O. Esse processo ocorre em 3 etapas:
1ª) Beta-oxidação dos ácidos graxos: é a primeira etapa da oxidação completa dos ácidos graxo. Consiste na beta-oxidação dos ácidos graxos em moléculas de Acetil-CoA (2 carbonos). A beta-oxidação é um mecanismo oxidativo que ocorre em torno do carbono beta do ácido graxo (o terceiro carbono após o carbono do COOH). Devido às diferenças na estrutura dos diferentes ácidos graxos (saturado ou insaturados, cadeia com número par de carbonos e cadeia com número ímpar de carbonos), existem mecanismos diferentes para a beta-oxidação de cada um deles. A beta-oxidação de ácidos graxos saturados com cadeia par, como, por exemplo, a beta-oxidação do ácido palmítico (16 carbonos) ocorre em 4 etapas. Liberando, ao final , 8 moléculas de Acetil-CoA.
#Desidrogenação/Oxidação: nessa etapa, o acil-CoA graxo sofre desidrogenação (perda de 2 hidrogênios, cada um de um carbono: carbono alfa e carbono beta), formando uma ligação dupla (trans) entre o carbono alfa e o beta. Nessa etapa, o acil-CoA graxo é oxidado e a coenzima FAD é reduzida a FADH2 (os íons H+ do acil-CoA são transferidos para o FAD, formando FADH2). 
#Hidratação: nessa etapa, água é adicionada à dupla ligação (trans) do acil-CoA graxo, originando um OH no carbono beta do acil-CoA graxo.
#Desidrogenação/Oxidação: nessa etapa, o acil-CoA graxo com uma hidroxila no carbono beta sofre uma nova desidrogenação (o carbono beta perde o Oh e mais 1 H), dando origem a uma carbonila (C = O) no carbono beta. Nessa etapa, o acil-CoA graxo é oxidado e a coenzima NAD+ é reduzida a NADH + H+. 
#Obtenção de Acetil-CoA (tiólise): nessa etapa, liga-se à carbonila do carbono beta uma coenzima A, liberando Acetil-CoA e um acil-CoA graxo com 14 carbonos. Após a primeira beta-oxidação de um ácido graxo saturado com 16 carbonos, obtêm-se 1 molécula de acetil-CoA e um acil-CoA graxo com 14 carbonos. Portanto, conclui-se que, para degradar um ácido graxo saturado com 16 carbonos, ele deve passar pelo processo de beta-oxidação 7 vezes, cada uma liberando 1 molécula de Acetil-CoA e, na última, liberando 2 moléculas de Acetil-CoA + 1NADH e 1FADH2 por reação. 
OBS: Rendimento energético total da oxidação completa dos ácidos graxos (ácido graxo com 16 carbonos) = 15 ATPs
->Mobilização dos ácidos graxos da gotícula lipídica dos adipócitos = gasto de 2 ATPs;
->Para cada FADH2 gerado (beta-oxidação), são obtidos 2 ATPs;
->Para cada NADH + H+ gerado (beta-oxidação), são obtidos 3 ATPs;
->Para cada Acetil-CoA obtido após a beta-oxidação dos ácidos graxos, são gerados 12 ATPs;
OBS: Como saber o rendimento energético de um ácido graxo com n carbonos a partir do número de FADH2, NADH e Acetil-CoA produzidos na beta-oxidação?
Nº de FADH2 = {(nº C/2) -1} . (2)
Nº de NADH = {(nº C/2) -1} . (3)
Nº de Acetil-CoA = (nº C/2) . (12)
2ª) Oxidação do Acetil-CoA a CO2: o Acetil-CoA, proveniente da oxidação dos ácidos graxos, entra no Ciclo de Krebs, sofrendo descarboxilação oxidativa (o Acetil-CoA é descarboxilado, perdendo seus carbonos na forma de 2 moléculas de CO2). Nessa etapa, as coenzimas (NADH e FADH2) são reduzidas. 
3ª) Cadeia Transportadora de Elétrons: as coenzimas reduzidas transferem seus elétrons para os complexos da CTE 
Em condições específicas (jejum prolongado ou diabetes não tratada), esse ácidos graxos podem formar corpos cetônicos. 
OBS: A oxidação completa dos ácidos graxos a CO2 e H2O possui rendimento maior do que a oxidação dos carboidratos. Os triglicerídeos são as principais fontes energéticas do organismo, mais eficientes nesse sentido do que os carboidratos. Os carboidratos são fontes de energia utilizadas para suprir a demanda energética de maneira rápida, e os lipídios são fontes de energia armazenadas para serem utilizadas para suprir as demandas energéticas não imediatamente (o excesso de carboidratos, por exemplo, é utilizado para a síntese de lipídios, que serão armazenados). 
-Formação de corpos cetônicos: os ácidos graxos, uma vez na matriz mitocondrial, podem sofrer beta-oxidação, gerando Acetil-CoA, que entra no ciclo do ácido cítrico e é oxidado a fim de, por fosforilação oxidativa, produzir ATP. Entretanto, o Acetil-CoA, além de poder ser utilizado para suprir as demandas energéticas, pode ser utilizado para a produção de corpos cetônicos no fígado: acetoacetato, beta-hidroxibutirato e acetona. Esses compostos, gerados a partir do Acetil-CoA, são enviados, pela corrente sanguínea, para o músculo esquelético, coração, rim e cérebro, órgão em que podem ser novamente convertidos em Acetil-CoA para produção de energia. Em condições de jejum prolongado, em que a glicose está indisponível, o fígado promove a conversão de Acetil-CoA em corpos cetônicos, que são enviados e convertidos novamente em a Acetil-CoA em certos tecidos a fim de gerar energia a partir da oxidação dessa molécula. Para a formação desses corpos cetônicos, são necessárias 2 moléculas de Acetil-CoA, que, a partir de uma série de reações e de enzimas, são convertidas em acetoacetato. O acetoacetato, então, é convertido em beta-hidroxiburato e acetona (não é aproveitada de nenhuma forma, sendo exalada = mau hálito de indivíduos com diabetes ou em jejum prolongado). O acetoacetato e o beta-hidroxibutirato são direcionados para os tecidos que precisam de energia, onde são convertidos em moléculas de Acetil-CoA. As reações de formação dos corpos cetônicos são:
>1ª: condensação de 2 moléculas de Acetil-CoA, com a saída de 1 coenzima A, formando acetoacetil-CoA
>2ª: condensação do acetoacetil-CoA com outra molécula de Acetil-CoA, com entrada de água.
>3ª: saída de acetil-CoA da molécula formada anteriormente e formação do acetoacetato. O acetoacetato, então, pode ser convertido em beta-hidroxibutirato (com oxidação de NADH a NAD+) ou em acetato (a partir da descarboxilação do acetoacetato). 
OBS: O fígado é um órgão produtor de corpos cetônicos, mas não é capaz de convertê-los em Acetil-CoA para produção e energia por não possuir a enzima tioforase. 
 
OBS: Em indivíduos com diabetes não controlada, há excesso de glicose na corrente sanguínea, mas falta de glicose dentro das células (deficiência na produção de insulina), as quais não conseguem degradar a glicose para gerar energia. Com isso, o organismo desse indivíduo recorre tanto à gliconeogênese (síntese de glicose a partir de compostos não carboidratos) quanto à oxidação dos ácidos graxos, permitindo o acúmulo de corpos cetônicos: os ácidos graxos são mobilizados das reservas dos adipócitos e, na matriz mitocondrial, sofrem beta-oxidação para produzir Acetil-CoA. Este, então, pode entrar no ciclo de Krebs para produzir energia e, também, ser utilizadopara a formação dos corpos cetônicos no fígado. Em indivíduos normais, o excesso de glicose nas células é utilizado para a biossíntese de ácidos graxos que, nos adipócitos, é armazenado na forma de triglicerídeos. 
OBS: No fígado, em condições de jejum prolongado e de diabetes não controlada, os ácidos graxos são oxidados a Acetil-CoA. O grupo acetil da molécula de Acetil-CoA, então, entra no ciclo de Krebs para gerar oxalacetato, o qual é totalmente mobilizado para a síntese de glicose a fim de suprir a carência energética dos tecidos corporais. Ao mesmo tempo, o Acetil-CoA é utilizado para a produção dos corpos cetônicos, utilizados como fonte de energia no coração, cérebro, rins e músculos. Diabetes não controlada e jejum severo = elevada concentração de corpos cetônicos no sangue (cetonemia) e na urina (cetonuria). Portanto, no fígado, os ácidos graxos podem ser tanto oxidados (beta-oxidação ou formação de corpos cetônicos) quanto sintetizados. A via a ser tomada depende da taxa de transferência do acil-CoA graxo para a mitocôndria e da disponibilidade de carnitina. A elevada concentração de Acetil-CoA, proveniente da beta-oxidação dos ácidos graxos, inibe a enzima tiolase, responsável por catalisar a reação de tiólise (última reação da beta-oxidação). 
OBS: Jejum e diabetes melito não tratado levam à superprodução hepática de corpos cetônicos. Durante o jejum, a gliconeogênese consome os intermediários do ciclo do ácido cítrico, desviando acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos. No diabetes não tratado, quando o nível de insulina é insuficiente, os tecidos extra-hepáticos não podem captar a glicose do sangue de maneira eficiente para combustível ou para conservação como gordura. Nessas condições, os níveis de malonil-CoA (o material de início para a síntese de ácidos graxos no fígado) caem, a inibição da carnitina--aciltransferase 1 é aliviada, e os ácidos graxos entram na mitocôndria para serem degradados a acetil-CoA, que não pode passar para o ciclo do ácido cítrico, já que os intermediários do ciclo foram drenados para uso como. Dessa forma, o acetil-CoA é desviado para a síntese de corpos cetônicos. O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e d-β-hidroxibutirato diminui o pH do sangue, causando a condição conhecida como acidose, que pode levar à morte. Os corpos cetônicos – acetona, acetoacetato e d-β-hidroxibutirato – são formados no fígado quando os ácidos graxos são o principal combustível a manter o metabolismo corporal. Acetoacetato e d-β-hidroxibutirato são utilizados como combustível em tecidos extra-hepáticos, incluindo o encéfalo, por meio de sua oxidação a acetil-CoA e sua entrada no ciclo do ácido cítrico. A superprodução de corpos cetônicos no diabetes não controlado ou na redução intensa da ingestão de calorias pode levar à acidose, ou à cetose, ou a ambas (cetoacidose).
*Biossíntese de lipídios: a biossíntese dos lipídios utiliza como substratos aminoácidos, glicose, intermediários do CAC e acetil-CoA, e ocorre no citoplasma das células hepáticas, principalmente. 
-A síntese de lipídios ocorre quando, na alimentação, há excesso de carboidratos e de aminoácidos, os quais são convertidos em ácidos graxos e triglicerídeos para o armazenamento. Nesse caso, a energia proveniente dos alimentos é suficiente para suprir as demandas energéticas das células, mas, como houve consumo em excesso, o excedente de carboidratos e aminoácidos é utilizado para produzir lipídio como reserva energética. Os carboidratos são degradados a piruvato e depois a acetil-CoA, o qual se acumula na mitocôndria, uma vez que não entra no ciclo de Krebs por não haver a necessidade de gerar mais ATP (o ciclo de Krebs, então, fica lento). Esse acetil-CoA, então, se condensa com oxalacetato (1ª reação do ciclo de Krebs), produzindo citrato, composto que não vai continuar sendo degradado no ciclo de Krebs, mas que vai se acumular na mitocôndria. A degradação dos aminoácidos também gera acetil-CoA, o qual também se condensa com oxalacetato produzindo citrato, que também se acumula na mitocôndria. Em seguida, o citrato acumulado na matriz mitocondrial é, por meio de proteínas carreadoras, enviado para o citoplasma da célula, onde é degradado em oxalacetato e acetil-CoA. O oxalacetato pode produzir malato, que entra na mitocôndria e recupera o oxalacetato, reiniciando o ciclo. O malato pode ser convertido em piruvato, que entra na mitocôndria e recupera oxalacetato, reiniciando o ciclo. O resultado dessas voltas no ciclo é a produção de acetil-CoA em grande quantidade, que começa a se acumular na célula. Esse excesso de acetil-CoA, então, é utilizado para a síntese de lipídios no citoplasma (a síntese de lipídios se inicia com acetil-CoA no citosol). 
-A biossíntese e a degradação dos ácidos graxos ocorrem por meio de diferentes vias, são catalisadas por diferentes grupos de enzimas e localizam-se em compartimentos distintos na célula (a degradação ocorre na matriz mitocondrial, e a síntese, no citoplasma). Assim como qualquer outra via anabólica, a biossíntese de lipídios utiliza ATP como fonte de energia metabólica e um transportador de elétrons reduzido (geralmente o NADPH) como agente redutor. Além disso, a biossíntese requer a participação de um intermediário de três carbonos, a malonil-CoA, que não está envolvido na degradação dos ácidos graxos e que é obtido a partir da molécula de acetil-CoA (acumulada devido ao excesso de carboidratos e aminoácidos). 
-Síntese de malonil-CoA (precursor para a síntese de ácidos graxos): ocorre a partir da carboxilação (introdução de um grupo carboxílico) irreversível da molécula de acetil-CoA, reação catalisada pela acetil-CoA-carboxilase. Essa enzima possui 3 domínios funcionais: biotina-carboxilase, proteína carreadora de biotina e transcarboxilase. Essas 3 regiões da enzima acetil-CoA-carboxilase exercem papel fundamental na carboxilação da molécula de acetil-CoA. 
1) No sítio ativo da biotina-carboxilase, ocorre a carboxilação da biotina, a partir da transferência do grupo carboxílico proveniente do CO2 do bicarbonato (HCO3-), com gasto de ATP (é hidrolisado em ADP + Pi). Nesse sentido, a biotina-carboxilase ativa CO2, unindo-o ao nitrogênio do anel da biotina, com gasto de ATP. 
OBS: Biotina é um grupo prostético da enzima acetil-CoA-carboxilase ligada a uma proteína carreadora de biotina. 
2) Em seguida, o grupo CO2 ativado da biotina é, por meio do braço longa da biotina, transferido para o sítio ativo da transcarboxilase. Este transfere o CO2 ativado da biotina para uma molécula de acetil-CoA, gerando malonil-CoA. A biotina, ao final, é regenerada, podendo retornar para a enzima acetil-CoA-carboxilase. 
-A síntese de ácidos graxos é feita por uma sequência de 4 etapas, cujas reações são catalisadas por um sistema multienzimático chamado de ácido graxo-sintase. Ao longo do processo de síntese dos ácidos graxos, os intermediários permanecem covalentemente ligados a 2 pontos de ligação da ácido graxo sintase: o grupo ¬SH de um dos domínios do sistema multienzimático e a proteína transportadora de grupos acila (ACP). Primeiramente, o grupo acetil da molécula de acetil-CoA e a molécula de malonil-CoA são ativados da seguinte forma: o acetil-CoA se liga ao grupo SH da ácido graxo sintase (sai a coenzima A), e a molécula de malonil-CoA se liga à proteína transportadora de grupos acila da ácido graxo sintase (sai a coenzima A). Em seguida, ocorrem as seguintes etapas:
1ª etapa (condensação): nessa etapa, ocorre a condensação da molécula de malonil-CoA com um grupo acetil/acetila da molécula de acetil-CoA, liberando CO2. Após essa condensação, obtêm-se um composto com uma carbonila (C = O) no carbono beta. 
2ª etapa (redução): nessa etapa, ocorre a conversão da carbonila do carbono beta em hidroxila. Enquanto a carbonila do carbono beta sofre redução, a coenzima NADPH é oxidada a NADP+.
3ª etapa (desidratação): nessa etapa, ocorre a eliminação de H2O e a consequente formação de uma ligação dupla. 
4ª etapa (redução): nessa etapa, a dupla ligação anteriormenteformada é reduzida, e o NADPH é oxidado a NADP+. 
Ao final dessas 4 etapas, obtêm-se um composto aumentado em 2 carbonos (1 passagem por esses “ciclo” de 4 etapas promove o aumento da cadeia do ácido graxo em 2 carbonos). O número de carbonos do ácido graxo vai aumentando de 2 em 2 até que seja formado o ácido graxo palmitato (16 carbonos), momento em que a síntese do ácido graxo é interrompida e o palmitato se desliga do complexo enzimático. Isso ocorre, pois a enzima ácido graxo sintase só consegue catalisar a reação de síntese de ácidos graxos de até 16 carbonos. Outros sistemas são utilizados para sintetizar ácidos graxos com mais de 16 carbonos e ácidos graxos insaturados. 
Para a formação dos palmitato:
Síntese de malonil-CoA a partir de acetil-CoA: 
7 acetil-CoA + 7CO2 + 7 ATP ---> 7 malonil-CoA + 7ADP + 7Pi
 4 etapas catalisadas pela ácido graxo sintase:
1acetil-CoA + 7malonil-CoA + 14NADPH + 14H+ ---> palmitato + 7CO2 + 8CoA + 14NADP+ 6H2O
 Reação global: 
8acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+ ---> palmitato + 8CoA + 7ADP + 7Pi +14NADP+ + 6H2O
-Síntese de triglicerídeos e de lipídios de membrana: ocorre a partir de 2 moléculas de ácidos graxos ligadas à coenzima A (acil-CoA graxo) e de glicerol-3-fosfato. O glicerol-3-fosfato é obtido a partir da mobilização da reserva energética dos adipócitos: a hidrólise dos triglicerídeos armazenados no tecido adiposo libera ácidos graxos e glicerol, cuja fosforilação, reação catalisada pela enzima glicerol quinase, gera glicerol-3-fosfato. Outra forma de se obter glicerol-3-fosfato é a partir da degradação da glicose (glicólise) em di-hidroxiacetona-fosfato, a qual, pela ação da enzima glicerol-3-fosfato desidrogenase, poder ser convertida em glicerol-3-fosfato. Além do glicerol-3-fosfato, outro composto necessário para a síntese dos triglicerídeos e dos lipídios de membrana é o acil-CoA graxo, obtido a partir da adição da coenzima A ao ácido graxo pela catálise das enzimas acil-CoA sintetases. Com os substratos disponíveis (glicerol-3-fosfato e acil-CoA graxo), é possível sintetizar os triglicerídeos e os lipídios de membrana, a partir das seguintes reações:
1ª etapa: nessa primeira etapa de síntese, ocorre a acilação dos 2 grupos hidroxila da molécula de glicerol-3-fosfato, por meio de 2 moléculas de acil-CoA graxo. Então, ao glicerol-3-fosfato são adicionados 2 grupos acil das 2 moléculas de acil-CoA graxo, reação catalisada pela enzima aciltransferase. O grupo acil da primeira molécula de acil-CoA graxo é adicionado a uma das hidroxilas do glicerol-3-fosfato, gerando monoacilglicerol 3-fosfatoe. Quando o grupo acil da segunda molécula de acil-CoA graxo é adicionado à outra hidroxila do monoacilglicerol 3-fosfato, obtêm-se a molécula diacilglicerol-3-fosfato ou ácido fosfatídico. 
2ª etapa: nessa etapa, o diacilglicerol-3-fosfato pode seguir 2 caminhos diferentes, um deles permitindo a obtenção de triglicerídeos e o outro, a obtenção de lipídios de membrana.
>Obtenção de triglicerídeos: o diacilglicerol-3-fosfato é hidrolisado (perda do componente fosfato), pela enzima ácido fosfatídico-fosfatase, formando 1,2-diacilglicerol. Este, então, é convertido em triglicerídeos a partir da transesterificação com um terceiro acil-CoA graxo (outra acilação). Os triglicerídeos são, então, armazenados no tecido adiposo como reserva energética. 
>Obtenção de lipídios de membrana: ao grupo fosfato do diacilglicerol-3-fosfato é adicionado um grupo polar (serina, colina, etanolamina), gerando, então, um lipídio de membrana (glicerofosfolipídio). 
OBS: As enzimas que catalisam as reações de síntese dos triglicerídeos encontram-se no Retículo Endoplasmático. 
OBS: Os lipídios são sintetizados no retículo endoplasmático liso e depois enviados ao complexo de golgi, a fim de serem processados e posteriormente enviados para as membranas biológicas. 
-Síntese de colesterol: o colesterol é sintetizado a partir da molécula de acetil-CoA. O colesterol faz parte da composição de membranas biológicas, lipoproteínas, hormônios esteroides, sais biliares e vitamina D. 
OBS: 
#75% de todos os ácidos graxos liberados por lipólise são reesterificados em triglicerídeos para armazenamento, em vez de ser usado para produzir energia.
#A taxa de biossíntese dos lipídios depende da ação de hormônios (a insulina, por exemplo, promove a conversão de carboidratos a triglicerídeos).
#O ácido fosfatídico ou diacilglicerol-3-fosfato é precursor para a síntese de fosfoglicerídeos e triglicerídeos.
#O acetoacetil-CoA é precursor para a síntese de corpos cetônicos e de colesterol, e, també, um produto da degradação dos ácidos graxos. 
#Diabéticos, devido à falha na secrreção ou ação da insulina, não conseguem utilizar a glicose adequadamente nem sintetizar ácidos graxos a partir de carboidratos e aminoácidos. Se a diabetes não for tratada, os indivíduos têm alta taxa de oxidação de ácidos graxos e perdem peso. 
Metabolismo de aminoácidos 
*Os aminoácidos são as menores unidades (monômeros) das proteínas (polímeros). São formados por um grupo amina (NH2), um grupo carboxila (COOH) e um radical R ligados a um carbono alfa. No organismo, os aminoácidos são encontrados em sua forma iônica: um grupo NH3+ (amônia), um grupo COO- e um radical R ligados a um carbono alfa. 
*Catabolismo dos aminoácidos:
-Nos animais, os aminoácidos sofrem degradação oxidativa em três circunstâncias metabólicas diferentes: 
>Durante a renovação proteica, algumas proteínas intracelulares que não possuem mais função no organismo são degradadas em aminoácidos a fim de serem oxidados para gerar energia.
>Quando uma dieta é rica em proteínas e os aminoácidos ingeridos excedem as necessidades do organismo para a síntese proteica, o excesso é catabolizado (os aminoácidos não podem ser armazenados).
>Durante o jejum ou no diabetes mellitus não controlado, quando os carboidratos estão indisponíveis ou são utilizados de modo inadequado, as proteínas celulares são utilizadas como combustível.
-Assim como no catabolismo dos carboidratos e dos ácidos graxos, os processos de degradação de aminoácidos convergem para vias catabólicas centrais, com os esqueletos de carbono da maioria dos aminoácidos encontrando uma via para o ciclo do ácido cítrico (os aminoácidos são oxidados a piruvato e acetil-CoA, cujo grupo acetil entra no CAC). 
-Uma característica importante distingue a degradação dos aminoácidos de outros processos catabólicos (carboidratos e ácidos graxos): todos os aminoácidos contêm um grupo amina, e as vias para a degradação dos aminoácidos incluem, portanto, uma etapa fundamental, na qual o grupo α-amina é separado do esqueleto carbônico do aminoácido e desviado para as vias do metabolismo do grupo amina. No fígado, parte da amônia (gerada após a separação do grupo amina do esqueleto carbônico dos aminoácidos) é reciclada e utilizada em uma variedade de vias biossintéticas (síntese de aminoácidos, nucleotídeos), sendo seu excesso excretado diretamente ou, primeiramente, convertido em ureia, no caso dos mamíferos (ciclo da ureia). Em tecidos extra-hepáticos, o excesso de amônia é enviado ao fígado (na forma de grupos amina) para conversão em sua forma de excreção. Já os esqueletos carbônicos dos aminoácidos, chamados de alfa-cetoácidos, são oxidados no CAC a CO2 e H2O para gerar energia. 
-Digestão e absorção dos aminoácidos da dieta: 
>Estômago: a chegada de proteínas da dieta ao estômago estimula a mucosa gástrica a secretar o hormônio gastrina, que, por sua vez, estimula a secreção de ácido clorídrico (HCl) e de pepsinogênio, que, juntos, compõem o suco gástrico. Este, por sua vez, reduz o pH estomacal, atuando com antisséptico (matando a maior parte das bactérias e de outras células estranhas ao organismo) e como agente desnaturante, desenovelando as proteínas e tornando suas ligações peptídicas internas mais suscetíveis à hidrólise enzimática. O pepsinogênio é a forma inativa da enzima pepsina. Em pH baixo, o pepsinogênio é convertido em pepsina, responsável por clivar as longas cadeias polipeptídicas em peptídeosmenores, por meio da ruptura das ligações peptídicas. 
OBS: Pool de aminoácidos – conjunto dos aminoácidos exógenos (obtidos da dieta) e endógenos (proteínas corporais) que estão disponíveis no organismo. Após absorvidos, esses aminoácidos podem ser utilizados para a síntese de novas proteínas corporais, para a síntese de outros compostos não proteicos (purinas, pirimidinas, compostos nitrogenados, neurotransmissores), para a gliconeogênese (síntese de glicose), para a cetogênese (síntese de corpos cetônicos) ou podem ser degradados para gerar energia. 
OBS: Balanço nitrogenado é a relação entre nitrogênio ingerido (Ni) e nitrogênio excretado (Ne). ΔN = Ni – Ne --> Diferencial nitrogenado EN = equilíbrio nitrogenado
-->Quando o balanço nitrogenado está equilibrado, Ni = Ne, EN = 1 e ΔN = 0;
-->Quando o balanço nitrogenado é negativo, Ni < Ne, EN < 1 e ΔN < 1, o que representa que a pessoa está em estado crítico (jejum prolongado, alguma patologia, dieta pobre em proteínas, dietas restritivas);
--->Quando o balanço nitrogenado é positivo, Ni > Ne, EN > 1 e ΔN > 1, o que representa uma retenção nitrogenada.
OBS: aminoácidos essenciais são aqueles que o organismo não é capaz de sintetizar, sendo necessária, portanto, sua ingestão na dieta. Já os aminoácidos não essenciais são aqueles que o organismo é capaz de sintetizar. 
>Intestino delgado: à medida que o conteúdo ácido do estômago passa para o intestino delgado, o pH baixo estimula a secreção, no sangue, do hormônio secretina, que promove a liberação de bicarbonato de sódio no intestino delgado pelo pâncreas, a fim de neutralizar o HCl gástrico, aumentando abruptamente o pH intestinal. A chegada de aminoácidos ao duodeno também estimula a liberação para o sangue do hormônio colecistocinina, que induz a secreção de diversas enzimas pancreáticas no intestino delgado: tripsinogênio (forma inativa da enzima tripsina), quimiotripsinogênio (forma inativa da enzima quimiotripsina) e procarboxipeptidases (forma inativa da enzima carboxipeptidase). Juntamente com o bicarbonato de sódio, água e sais minerais, essas enzimas compõem o suco pancreático produzido e liberado pelo pâncreas no duodeno. O tripsinogênio é convertido em sua forma ativa, a tripsina, pelas enteropeptidases, proteínas secretadas pelas células intestinais. As tripsinas, por sua vez, promovem a ativação do quimitrisinogênio e da procarboxipeptidase em quimiotripsina e carboxipeptidase. A tripsina e a quimotripsina continuam a hidrólise dos peptídeos produzidos pela pepsina no estômago. Já as carboxipeptidases completam a degradação de pequenos peptídeos no intestino delgado, hidrolisando resíduos de aminoácidos da extremidade C-terminal dos peptídeos. As aminopeptidases hidrolisa resíduos de aminoácidos da extremidade N-terminal dos peptídeos.
>Absorção pelo intestino delgado: após a hidrólise das proteínas em aminoácidos, promovida pelas enzimas, ocorre a absorção da mistura resultante de aminoácidos livres pelas microvilosidades das células intestinais. Esses aminoácidos caem, então, na corrente sanguínea e são transportados até o fígado, onde são catabolizados. 
OBS: 
	Enzima
	Local de síntese
	Forma como é secretada
	Tripsina
	Pâncreas
	Tripsinogênio
	Quimiotripsina
	Pâncreas
	Quimiotripsinogênio
	Carboxiprptidase
	Pâncreas
	Procarboxipeptidase
	Enteropeptidase
	Intestino
	Forma ativa
	Pepsina
	Estômago 
	Pepsinogênio
	Aminopeptidase
	Intestino 
	Forma ativa
 
OBS: Por que as enzimas proteases (digerem proteínas) são liberadas, primeiramente, como enzimas inativas? Isso ocorre para proteger os tecidos onde são sintetizadas (pâncreas) do ataque destrutivo dessas enzimas. 
OBS: As diferentes proteases atuam sobre ligações peptídicas distintas. 
-Chegando ao fígado, a primeira etapa no catabolismo da maioria dos L- alfa-aminoácidos (endógenos ou exógenos) é a remoção de seus grupos α-amina, realizada por enzimas denominadas aminotransferases ou transaminases, em reações de transaminação. O grupo amino do aminoácido se liga covalentemente (ligação transitória) ao sítio ativo da transaminase, e o α-cetoácido (aminoácido sem o grupo amino), então, é liberado e separado desse grupo amina. O grupo α-amino é transferido para uma molécula de α-cetoglutarato, formando L-glutamato. Nas reações de transaminação, não ocorre desaminação (perda de grupos amino) efetiva, pois ao passo que o α-cetoglutarato torna-se aminado, o α-aminoácido é desaminado. O resultado das reações de transaminação é coleta de grupos amina de diferentes aminoácidos na forma de L-glutamato, o qual funciona como doador de grupos amina para vias biossintéticas ou para vias de excreção (levam à eliminação de produtos de excreção nitrogenados).
Exemplo: Aminoácido = L-alanina 
 Enzima = alanina-aminotransferase 
 L-alanina doa o grupo amina para o α-cetoglutarato, formando L-glutamato
 O α-cetoácido liberado é o piruvato
Exemplo: Aminoácido = L-aspartato
 Enzima = aspartato-aminotransferase
 L-aspartato doa o grupo amina para o α-cetoglutarato, formando L-glutamato
 O α-cetoácido liberado é o oxalacetato
OBS: A retirada do grupo amina do aminoácidos ocorre em vários tecidos (fígado, cérebro, rins, músculos, tecido adiposo), mas a síntese de glicose, de corpos cetônicos e de ureia, a partir, respectivamente, do esqueleto carbônico dos aminoácidos e do grupo amina, ocorre no fígado. 
OBS: Existem vários tipos de transaminases, enzimas que fazem a transferência de grupos amina do aminoácido para outro composto (ex: aspartato-aminotransferase, alanina-aminotransferase), cada uma delas é específica para 1 tipo de aminoácido. Apesar disso, os grupos amina dos diferentes aminoácidos são sempre transferidos para o α-cetoglutarato (aceptor de grupo amina), formando L-glutamato. Essas reações de transaminação são reversíveis. 
OBS: As aminotransferases são exemplos clássicos de enzimas que catalisam reações de ping-pong, nas quais o primeiro substrato reage e o produto deve deixar o sítio ativo antes que o segundo substrato possa se ligar. Nesse caso, o aminoácido liga-se ao sítio ativo da enzima, doa seu grupo amina e deixa o sítio ativo na forma de um α-cetoácido. O α-cetoglutarato liga-se, então, ao sítio ativo da enzima e recebe o grupo amina, formando o L-glutamato. 
OBS: O glutamato é o reservatório temporário de grupos amina de qualquer aminoácido, e o alfa-cetoglutarato é o aceptor de grupos amina dos aminoácidos. 
Assim, o α-cetoácido liberado é oxidado para gerar energia e o L-glutamato, que recebeu o grupo amina, deve sofrer desaminação oxidativa, a fim de que o grupo amina seja excretado e o L-glutamato, desaminado, possa ser oxidado. Nos hepatócitos, o L-glutamato é transportado do citosol para a matriz mitocondrial, onde sofre desaminação oxidativa, reação catalisada pela L-glutamato-desidrogenase. Nessa reação de oxirredução, o L-glutamato é oxidado a α-cetoglutarato e o NAD+/NADP+ é reduzido a NADH/NADPH. Como resultado dessa desaminação, o grupo amino do L-glutamato é liberado na forma de amônia (NH4+), que é direcionada para a excreção (seu excesso) ou para a via biossintética de aminoácidos e nucleotídeos, e o α-cetoglutarato, obtido após a retirada do grupo amina do L-glutamato, pode ser utilizado no CAC para síntese de ATP ou para síntese de glicose (gliconeogênese). Além de poder sofrer desaminação, liberando amônia livre, o glutamato, numa transaminação, pode doar seu grupo amina para oxalacetato, que, ao receber o grupo amina, é convertido em aspartato (entra no ciclo da ureia). 
OBS: Enquanto na transaminação ocorre a transferência do grupo amina de um aminoácido para outro composto (alfa-cetoglutarato, gerando glutamato), na desaminação ocorre a liberação do grupo amina do glutamato na forma de amônia livre. 
OBS: A ação combinada de uma aminotransferase e da glutamato-desidrogenase é conhecida como transdesaminação.
OBS: A L-glutamato-desidrogenase é a única enzima que pode utilizar tantoNAD+ quanto NADP+ como aceptor de elétrons. 
No fígado, a amônia é liberada a partir da desaminação oxidativa do L-glutamato. Em outros tecidos, a amônia pode ser gerada a partir da degradação de nucleotídeos. Entretanto, a amônia livre gerada, nos tecidos extra-hepáticos, por esses processos é bastante tóxica para o organismo, não podendo ser transportada pela corrente sanguínea estando nessa forma livre. Com isso, essa amônia livre é convertida em um composto não tóxico antes de ser exportada dos tecidos extra-hepáticos, via sangue, até o fígado ou rins. Esse transporte é feito pela glutamina, produzida a partir de L-glutamato e amônia livre, pela ação da enzima glutamina-sintetase. Nessa reação, pela hidrólise do ATP em ADP, é transferido 1 grupo fosfato do ATP para o L-glutamato, gerando um composto intermediário chamado de gama-glutamil-fosfato. Ao receber amônia livre (e pela saída de Pi), o gama-glutamil-fosfato é convertido em L-glutamina, a qual carrega o grupo amina, via sangue, para o fígado, intestino ou rins, órgãos capazes de retirar o grupo amina da L-glutamina, liberando, novamente, amônia. As células hepáticas, intestinais e renais possuem a enzima glutaminase, que catalisa a reação de desaminação da L-glutamina, liberando amônia. Esse composto pode ser utilizado para a síntese de aminoácidos e de nucleotídeos, e seu excesso é convertido em ureia a fim de ser excretado. Caso seja liberada pelas células hepáticas, essa amônia é convertida em ureia a fim de ser excretada. Caso seja produzida nos rins ou no intestino, essa amônia liberada é, primeiramente, transportada para o fígado a fim de que seja também convertida em ureia (componente atóxico). Após a retirada do grupo amina, a L-glutamina é regenerada. 
Além da glutamina, a alanina desempenha um papel especial no transporte dos grupos amina para o fígado em uma forma não tóxica. Em alguns tecidos, como os músculos, proteínas são degradas em aminoácidos a fim de gerar energia (situações de jejum prolongado). Nas células musculares, são encontradas, também, as enzimas transaminases: o grupo amina se liga ao sítio ativo da enzima, liberando alfa-cetoácido, e o alfa-cetoglutarato recebe esse grupo amina e é convertido em glutamato, que contém o grupo amina. O glutamato precisa ser transportado, via sangue, até o fígado a fim de que a amônia possa ser metabolizada. Nesse caso, o glutamato pode ser convertido em glutamina (como descrito anteriormente) ou pode, pela ação da alanina-aminotransferase, transferir seu grupo amina para o piruvato (produto da glicólise muscular), gerando alanina e alfa-cetoglutarato (recebe outros grupos amina da degradação de mais proteínas em aminoácidos). A alanina, por sua vez, pode ser transportada, via sangue, para o fígado. No citosol dos hepatócitos, a alanina-aminotransferase transfere o grupo amina da alanina para o α-cetoglutarato, formando piruvato (decorrente da retirada do grupo amina da alanina) e glutamato (decorrente do recebimento do grupo alanina pelo alfa-cetoglutarato). O glutamato entra na mitocôndria dos hepatócitos a fim de sofrer desaminação oxidativa, liberando amônia livre, que pode ser direcionada para a excreção (seu excesso) ou para a via biossintética de aminoácidos e nucleotídeos. O piruvato, por sua vez, pode ser utilizado, no fígado, para síntese de glicose (gliconeogênese), enviada para os tecidos a fim de ser oxidada e gerar energia. 
-Destinos metabólicos dos grupos amina: se não forem reutilizados para a síntese de novos aminoácidos ou de outros produtos nitrogenados, os grupos amina são excretados do organismo. Os animais terrestres, diferentemente dos seres amoniotélicos (excretam o nitrogênio amínico na forma de amônia), necessitam de vias para a excreção do nitrogênio que minimizem a toxicidade e a perda de água. A maior parte dos animais terrestres é ureotélica e excreta o nitrogênio amínico na forma de ureia, já aves e répteis são uricotélicos (excretam o nitrogênio amínico na forma de ácido úrico). Nos organismos ureotélicos, caso dos mamíferos, a amônia depositada na mitocôndria dos hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da ureia. A produção de ureia ocorre quase exclusivamente no fígado, sendo o destino da maior parte da amônia canalizada para esse órgão. A ureia passa para a circulação sanguínea e chega aos rins, sendo excretada na urina.
OBS: O nitrogênio do organismo não pode ser eliminado na forma de amônia, porque ela é muito tóxica e muito solúvel em água (haveria perda de muita água para que a amônia pudesse ser excretada). Por isso, a amônia é convertida em ureia. 
>Ciclo da ureia: consiste na conversão de amônia, proveniente do metabolismo dos aminoácidos e dos nucleotídeos, em ureia, um componente menos tóxico que, por isso, pode ser excretado do organismo. Esse ciclo se inicia dentro da mitocôndria hepática, mas três de suas etapas seguintes ocorrem no citosol. As principais fontes de amônia para o ciclo da ureia são: metabolismo de aminoácidos (aminoácidos doam, por meio da catálise enzimática da transaminase, o grupo amina para o alfa-cetoglutarato, gerando glutamato, que sofre desaminação oxidativa, liberando o grupo amina na forma de amônia) e metabolismo de nucleotídeos que ocorre em tecidos extra-hepáticos (a glutamina transporta o grupo amina dos tecidos extra-hepáticos até o fígado, onde sofre desaminação oxidativa, liberando o grupo amina na forma de amônia). Essa amônia, na matriz da mitocôndria hepática, via gasto de 2 ATPs, ao receber CO2 proveniente do grupo carboxílico do HCO3, é convertida em carbamoil-fosfato, que entra, então, no ciclo da ureia (4 etapas):
#1ª: o carbamoil-fosfato se condensa com a ornitina (aminoácido que não compõe proteínas), formando citrulina.
#2ª: a citrulina, produzida na matriz mitocondrial, é transportada, via transportadores de membrana, para o citoplasma do hepatócito. Em seguida, o grupo carbonila da citrulina se condensa com o grupo amina do aspartato, gerando arginino-succinase. Essa reação requer gasto de ATP (liberando AMP + Pi) e ocorre via um intermediário citruil-AMP.
OBS: Por meio da catálise da transaminase, o glutamato (produzido quando o grupo amina de um aminoácido é doado para o alfa-cetoglutarato), além de poder sofrer desaminação para liberar amônia, pode doar seu grupo amina para oxalacetato, que, ao receber o grupo amina, é convertido em aspartato (entra no ciclo da ureia). 
#3ª: o arginino-succinato, então, é clivado em fumarato e arginina. O fumarato é direcionado para o ciclo de Krebs. 
#4ª: a arginina, via quebra de uma ligação utilizando a água (hidrólise), é clivada em ureia e ornitina (é transportada para a mitocôndria para iniciar outra volta do ciclo da ureia). A ureia possui 2 grupos amina, um proveniente da desaminação do glutamato ou da glutamina, e o outro, do aspartato. A ureia, então, é excretada via urina. 
OBS: Bicicleta de Krebs – é a ligação existente entre o ciclo de Krebs e o ciclo da ureia. O fumarato, obtido após a clivagem do arginino-succinase, é direcionado para o ciclo de Krebs: para ser levado do citoplasma (onde foi produzido) para a matriz mitocondrial (onde ocorre o CAC), o fumarato é, primeiramente, convertido em malato, o qual, por apresentar transportadores na membrana mitocondrial interna, entra na mitocôndria, onde é convertido em oxalacetato. Este, por sua vez, ao receber um grupo amina do glutamato, é convertido em aspartato, que vai para o citoplasma a fim de participar do ciclo da ureia (o grupo amina do aspartato se condensa com a carbonila da citrulina, formando arginino-succinase). A bicicleta de Krebs, ao permitir a redução de NAD+ em NADH (enquanto o malato é oxidado a oxalacetato, o NAD+ é reduzido a NADH), é responsável por suprir parte da demanda energética do ciclo da ureia (1 volta gasta 4 ATPs). A interconexão de vias reduz o custo energético da síntese da ureia: analisando o ciclo da ureia isoladamente, percebe-se que a síntese de uma molécula de ureia requer a hidrólise de quatro ligações fosfato ricas em energia (duas moléculasde ATP são necessárias na formação do carbamoil-fosfato, e um ATP para produzir arginino-succinato – este último ATP sendo clivado em AMP e PPi, que é hidrolisado em 2 Pi). Contudo, esse aparente custo é compensado pela interconexão entre o ciclo da ureia e o ciclo de Krebs. O fumarato, gerado pelo ciclo da ureia, é convertido em malato, o qual é transportado para dentro da mitocôndria. Dentro da matriz mitocondrial, NADH é gerado na reação da malato-desidrogenase. Cada molécula de NADH pode gerar até 2,5 ATP durante a respiração mitocondrial, reduzindo muito o custo energético geral da síntese de ureia.
-Destinos metabólicos do esqueleto carbônico dos aminoácidos = alfa-cetoácidos (após a retirada do grupo amina): Os 20 aminoácidos são degradados em apenas 6 produtos principais, os quais podem entrar no CAC: acetoacetil-CoA e/ou acetil-CoA, oxalacetato e/ou fumarato, piruvato, succinil-CoA e alfa-cetoglutarato. Desse ponto, os esqueletos carbonados tomam vias distintas, sendo direcionados para a gliconeogênese (síntese de glicose) ou para a cetogênese (produção de corpos cetônicos), ou oxidados completamente a CO2 e H2O. Os aminoácidos glicogênicos, após degradados em um desses 6 compostos (alfa-cetoglutarato, succinil-CoA, oxalacetato e/ou fumarato e piruvato), são usados para a síntese de glicose, e os aminoácidos
cetogênicos, após degradados em um desses 6 compostos (acetoacetil-CoA e/ou acetil-CoA), são usados para a produção de corpos cetônicos. Alguns desses 200 aminoácidos podem ser utilizados tanto para a síntese de glicose quanto para a síntese de corpos cetônicos (aminoácido glicogênico e cetogênico). 
OBS: As vias do catabolismo dos aminoácidos, em conjunto, representam normalmente apenas 10 a 15% da produção de energia no organismo humano; essas vias são bem menos ativas que a glicólise e a oxidação dos ácidos graxos. 
OBS: O defeito na produção e/ou expressão de algumas enzimas que degradam os esqueletos carbônicos dos aminoácidos provoca o acúmulo desses aminoácidos no organismo e o surgimento de patologias, como o albinismo e a fenilcetonúria. 
Módulo 4 de Bioquímica
Sangue, hemoglobina e transporte de oxigênio
*O sangue é o mediador das interações metabólicas entre os tecidos. O sistema circulatório integra todos os tecidos. 
*Composição do sangue: 
-Plasma sanguíneo: é formado por 90% de água e 10% de solutos. Entre os solutos, estão: compostos inorgânicos (NaCl, KCl, bicarbonato de sódio, CaCl2, MgCl2), metabólitos orgânicos e produtos de excreção (glicose, aminoácidos, corpos cetônicos, lactato, piruvato, ureia, ácido úrico) e proteínas (albumina – proteína de transporte de ácidos graxos, lipoproteínas – VLDL, HDL e LDL – imunoglobulinas – anticorpos, transferrina – proteína transportadora de ferro, finbrinogênio e protrombina – proteínas importante para a coagulação sanguínea). Desses 10% de solutos, 70% é de proteínas, 20% é de metabólitos orgânicos e produtos de excreção e 10% é de compostos inorgânicos. 
>Proteínas plasmáticas: compõem a maior parte dos solutos do plasma sanguíneo. As proteínas plasmáticas representam 4% de todas as proteínas corporais, sendo boa parte delas sintetizada no fígado, com exceção das imunoglobulinas e dos proteo-hormônios, que são sintetizados nas glândulas. Boa parte das proteínas plasmáticas são glicoproteínas, exceto a albumina. Exemplos de proteínas plasmáticas: albumina sérica (importante no transporte de ácidos graxos e na regulação da volemia, que é o volume sanguíneo), alfa-1-globulinas (importantes no transporte de lipídios, tiroxina e hormônios hidrofóbicos), alfa-2-globulinas (importantes no transporte de lipídios e cobre), gama-globulina (anticorpos), fibrinogênio e protrombina (importantes no processo de coagulação sanguínea). 
OBS: Compostos como vitaminas, elementos traços e pigmentos biliares também fazem parte da composição dos solutos do plasma sanguíneo. 
-Elementos figurados do sangue: 90% são os glóbulos vermelhos (hemácias ou eritrócitos), 5% são glóbulos brancos (ou leucócitos) e 5% são as plaquetas (trombócitos; são fragmentos celulares). 
>Hemácias: são as principais células do sangue. Possuem a forma de disco bicôncavo, não possuem núcleo nem organelas (são perdidos durante a diferenciação), não se reproduzem, possuem meia-vida de 120 dias, são originadas de hemocitoblastos (são as células-tronco precursoras das hemácias) e possuem metabolismo anaeróbio (realizam a glicólise anaeróbica/fermentação láctica para a obtenção de ATP por FANS: o produto desse processo, o lactato, não se acumula na hemácia, já que é usado como precursor para a síntese de glicose no fígado; além da via das pentoses-fosfato, que gera NADPH e pentoses). Dentro do eritrócito, encontra-se a hemoglobina, proteína que se liga ao O2, transportando-o pelo sangue (o O2 se liga ao Fe2+ ligado ao grupo heme que é grupo prostético da hemoglobina). Portanto, a função primordial da hemoglobina é o transporte de O2 dos pulmões para os tecidos corporais e do CO2 dos tecidos para os pulmões a fim de que seja eliminado do organismo. 
OBS: A hemácia não utiliza o O2 que carrega para a realização dos seus processos metabólicos. A hemácia, então, realiza glicose anaeróbica, que é a degradação da glicose na ausência de O2. 
OBS: Existem 2 tipos de interação entre proteínas e outras moléculas. No primeiro tipo, a interação proteína-molécula leva a modificações na configuração química e na composição da molécula com a qual a proteína interage. Nesse caso, a proteína é uma enzima e a molécula interagente é o substrato. No segundo tipo, a interação proteína-molécula não leva à alteração nem na configuração química nem na composição da molécula com a qual a proteína interage. Um exemplo dessa última interação é aquela estabelecida entre a hemoglobina (proteína) e o oxigênio (molécula), o qual não sofre nenhum tipo de modificação quando está interagindo com a hemoglobina. 
*Funções do sangue:
-Integra todos os tecidos, transportando material entre eles. 
-Defesa corporal, representada pelos leucócitos e anticorpos do sistema imunológico.
-Atua na homeostasia corporal, ou seja, no equilíbrio hídrico, no equilíbrio ácido-base e na regulação da temperatura corporal.
-Atua na hemostasia corporal (coagulação do sangue): prevenção de perda sanguínea após danos nos vasos sanguíneos. 
-Transporte de substâncias pelo corpo: gases (principalmente o O2), nutrientes, excretas metabólicas, hormônios. 
*Principais características do oxigênio: o O2 é uma molécula com baixa solubilidade em soluções aquosas, mas o sangue uma solução aquosa. Assim, se o O2, que possui baixa solubilidade em água, fosse transportado livre no sangue, que é uma solução aquosa, pequena quantidade dessa molécula poderia ser transportada, o que não seria capaz de atender todas as demandas celulares. Além disso, a difusão do O2 pelos tecidos não é muito eficiente em grandes distâncias, maiores que alguns milímetros. Diante disso, percebe-se que o desenvolvimento de proteínas capazes de armazenar e de transportar o O2 pelo sangue foi essencial para a evolução de animais multicelulares. Essas proteínas são as globinas, família de proteínas de ligação do O2 que permite o armazenamento e o transporte dessa molécula pelo corpo. As globinas, enquanto proteínas, são formadas por resíduos de aminoácidos, cujos grupos R não são adaptados para a ligação reversível com o O2 (essa ligação deve ser reversível, pois o O2 precisa se ligar a algum composto, mas, ao mesmo tempo, conseguir se desligar dele para entrar nas células corporais). Nesse sentido, existem os metais cobre e ferro, que possuem forte tendência de se ligar reversivelmente ao O2, diferentemente dos grupos R. Entretanto, esses metais, em particular o ferro, não poderiam ficar livres no sangue transportando o O2, porque promoveriam a formação de espécies reativas de oxigênio, as quais poderiam danificar o DNA e outras macromoléculas. Dessa forma, em organismos multicelulares, o ferro encontra-se ligado ao grupo heme, que é um grupo prostético ligado àproteína de ligação ao O2 (globulina). Esse ferro ligado ao grupo heme se encontra no estado ferroso (Fe2+), o qual é capaz de se ligar de forma reversível ao O2, diferentemente do que ocorreria se estivesse no estado férrico (Fe3+). Nos seres humanos e outros mamíferos, existem 4 principais proteínas da família das globinas:
-Mioglobina monomérica: permite a difusão do O2 no tecido muscular, sendo abundante no músculo de animais marinhos (focas e baleias), já que armazena O2 em mergulhos prolongados. 
-Neuroglobina monomérica: importante para a proteção do cérebro em situações de hipoxia (baixos níveis de O2 no cérebro) e de isquemia (restrição do suprimento de sangue para o cérebro). Então, a neuroglobina é capaz de armazenar O2 e disponibilizá-lo para o cérebro em situações de hipoxia e de isquemia. 
-Citoglobina monomérica: se acumula na parede dos vasos sanguíneos, regulando os níveis de óxido nítrico.
-Hemoglobina: proteína tetramérica (proteína quaternária, formada por 4 cadeias polipeptídicas, sendo 2 alfa e 2 beta) que realiza o transporte de O2 pelo sangue via hemoglobina presente na hemácia. A porção proteica da hemoglobina é chamada de globina, na qual se ligam 4 grupos prostéticos heme, que estão ligados a átomos de Fe2+, que, por sua vez, se ligam reversivelmente, cada um, ao O2. Por existirem 4 grupos heme na hemoglobina, 4 moléculas de O2 podem se ligar a cada hemoglobina presente na hemácia. A estrutura quaternária da hemoglobina é estabilizada por pontes de hidrogênio, pontes salinas e, principalmente, pelo efeito hidrofóbico. O grau de saturação da hemoglobina pelo O2 (quantidade de O2 ligada ao ferro do grupo heme da hemoglobina) depende de diversos fatores: pressão parcial de O2, pH (concentração de H+), concentração de O2, concentração de 2,3-bifosfoglicerato e temperatura. São esses os parâmetros que podem alterar o grau de saturação da hemoglobina pelo O2. 
>Pressão parcial de O2: a relação entre a pressão parcial de O2 (pO2) e a saturação da hemoglobina pelo O2 é diretamente proporcional, pois quanto maior a pO2, mais O2 ligado à hemoglobina haverá (maior a saturação da hemoglobina pelo O2). Nos pulmões, a pO2 é alta, nos tecidos, a pO2 é baixa. Assim, a hemoglobina que deixa os pulmões e vai para os tecidos tem cerca de 96% de saturação, ou seja, está bastante saturada. Já a hemoglobina que deixa os tecidos em direção aos pulmões tem cerca de 64% de saturação, ou seja, está menos saturada, já que liberou para os tecidos aproximadamente 1/3 do O2 que estava carregando. Assim, o comportamento da hemoglobina é sensível às variações na pressão parcial do O2 (a mioglobina não seria eficiente no transporte de O2, por ser monomérica e por não ser sensível às variações de pO2). 
>pH: a relação entre a concentração de H+ (pH) e a saturação da hemoglobina pelo O2 é inversamente proporcional. Após os processos catabólicos que ocorrem nos tecidos, são liberadas moléculas de CO2 devido à conversão dos esqueletos carbônicos dos compostos nessa molécula. Assim, nos tecidos, é alta a concentração de CO2, o qual, à medida que é liberado, reage com a água, formando H2CO3, que se dissocia em H+ e HCO3-. Portanto, o aumento da concentração de CO2 nos tecidos leva ao aumento da concentração de H+, que indica pH baixo/ácido. A hemoglobina, oxigenada nos pulmões, chega aos tecidos, onde a concentração de H+ está elevada. Esse H+, então, começa a ocupar seu sítio na hemoglobina (que passa a estar ligada ao H+ = HHb+), favorecendo, com isso, a liberação do O2 para os tecidos. Assim, quanto maior a concentração de CO2 e de H+, menor a afinidade da hemoglobina pelo O2: nos tecidos, onde a concentração de H+ é maior (pH é baixo), a saturação da hemoglobina pelo O2 é baixa (a hemoglobina se liga ao H+ e libera O2) . Já nos pulmões, onde a concentração de H+ é menor (pH é mais elevado), a saturação da hemoglobina pelo O2 é elevada (a hemoglobina se liga ao O2 e libera H+). A hemoglobina transporta dos tecidos para pulmões e rins 40% do total de H+ e 15%-20% do total de CO2, sendo que o restante do H+ participa do tamponamento do sangue ao reagir com o H2CO3 e que o restante do CO2 é transportado como HCO3- e, também, como CO2 dissolvido. Sintetizando: nos tecidos, há elevada concentração de CO2 e de H+ (baixo pH); à medida que a hemoglobina, ligada ao O2 nos pulmões, capta H+, sua afinidade pelo O2 diminui, o O2 é liberado e a hemoglobina passa a ficar associada ao H+ (HHb+). Nos pulmões, há baixa concentração de CO2 e de H+ (alto pH); à medida que a hemoglobina, ligada ao H+ nos tecidos, libera H+, sua afinidade pelo O2 aumenta, o O2 é captado e a hemoglobina passa a ficar ligada ao O2 (HbO2). O efeito do pH e da concentração de H+ sobre a captação de O2 pela hemoglobina é chamado de efeito Bohr. 
>Concentração de 2,3-bifosfoglicerato: a relação entre a concentração de 2,3-bifosfoglicerato e a saturação da hemoglobina pelo O2 é inversamente proporcional. Em grandes altitudes, a pressão parcial de O2 é baixa e a concentração de 2,3-bifosfoglicerato na hemácia aumenta, o que diminui a afinidade da hemoglobina pelo O2 para favorecer a liberação dessa molécula nos tecidos. O 2,3-bifosfoglicerato se instala no bolsão central existente na molécula de hemoglobina, estabilizando o estado T (estado de menor afinidade pelo O2) da hemoglobina e permitindo a liberação de O2 para os tecidos. À medida que a disponibilidade de O2 aumenta, há a ligação do O2 à hemoglobina e a transição do estado T para o estado R, já que há o estreitamento do bolsão da hemoglobina. Além das grandes altitudes, situações de hipoxia aumentam a concentração de 2,3-bifosfoglicerato nas hemácias para favorecer a liberação de O2 para os tecidos. Esse efeito produzido pelo 2,3-bifosfoglicerato é pequeno quando se fala da captação de O2 nos pulmões, mas considerável quando se fala da liberação de O2 para os tecidos (o aumento da concentração de 2,3-bifosfoglicerato diminui a afinidade da hemoglobina pelo O2, permitindo a sua liberação para os tecidos). Portanto, o 2,3-bifosfoglicerato é uma forma interessante de adaptação fisiológica a pressões parciais de O2 baixas ou menor disponibilidade de O2. 
OBS: O feto precisa captar O2 do sangue materno. Para isso, a afinidade da hemoglobina fetal pelo O2 deve ser maior do que a afinidade da hemoglobina materna pelo O2. A hemoglobina fetal tem menor afinidade por 2,3-bifosfoglicerato do que a hemoglobina materna, o que implica em maior afinidade da hemoglobina fetal pelo O2 em comparação com a hemoglobina materna. Isso permite que o feto consiga captar O2 materno. 
OBS: A ligação entre hemoglobina e O2 provoca uma mudança estrutural na hemoglobina (essa mudança na estrutura da hemoglobina é causada pela interação com a molécula de O2). A hemoglobina possui 2 possíveis conformações: estado R (estado com maior afinidade pelo O2) e estado T (estado com menor afinidade pelo O2). O O2 se liga à hemoglobina em qualquer um desses 2 estados, mas se liga com maior afinidade ao estado R. Assim, à medida que se liga à hemoglobina no estado R, a molécula de O2 estabiliza o estado R. Em ausência de O2, o estado da hemoglobina mais estável seria o estado T, que é a hemoglobina sem o O2 (desoxihemoglobina). Entretanto, à medida que fosse se ligando à hemoglobina no estado T, o O2 desencadearia a mudança de conformação da hemoglobina para o estado R. O estado T da hemoglobina apresenta no seu interior um bolsão central mais largo entre as subunidades alfa e beta. A passagem do da hemoglobina do estado T para o estado R provoca um estreitamento do bolsão do estado T. A hemoglobina é uma proteína que se liga com eficiência ao oxigênio nos pulmões e que libera esse oxigênio com eficiência nos tecidos. Então, essa proteína é capaz de modificar sua afinidade pelo oxigênio para que esse transporte seja eficiente. Nesse sentido, a hemoglobina não tem uma interação tão grande que impede a liberação do O2 nem uma interação tão pequena que impede que o O2 se ligue a ela. Essa característica da hemoglobina é possível, porqueessa proteína passa por um estado de transição de baixa afinidade pelo O2 (estado T ou desoxihemoglobia) para um estado de elevada afinidade pelo O2 (estado R). E essa transição de um estado de menor afinidade para outro de maior afinidade pelo O2 ocorre à medida que essa molécula se liga à hemoglobina. 
OBS: A hemoglobina é uma proteína alostérica, já que a ligação do O2 (ligante) ao sítio da hemoglobina (proteína alostérica) afeta as propriedades das subunidades da hemoglobina, de forma que tenham maior ou menor afinidade pelo O2. Quando o O2 se liga a uma das subunidades da hemoglobina, ocorre a mudança de conformação das outras subunidades, levando ao aumento significativo da afinidade dessas subunidades pelo O2 (cooperatividade positiva na ligação da hemoglobina ao O2). Esse comportamento da hemoglobina de transição entre um estado de maior afinidade e de menor afinidade pelo O2 pode ser representado por uma curva sigmoide. 
OBS: É importante que o O2 tenha uma maior afinidade pelo Fe2+ do grupo heme da hemoglobina nos pulmões (captação), e uma menor afinidade nos tecidos (liberação). 
OBS: A mioglobina e a hemoglobina são proteínas da família das globulinas, as quais se ligam ao O2. Essas 2 proteínas (e outras também) são consideradas hemeproteínas, já que estão ligadas ao grupo heme (grupo prostético da proteína globulina que se liga ao Fe2+). O grupo heme consiste em uma complexa estrutura orgânica em anel, a protoporfirina, com um átomo de ferro ligado no estado ferroso (Fe2+). Esse átomo de ferro tem seis ligações de coordenação, quatro delas com os átomos de nitrogênio, os quais ajudam a evitar a conversão de Fe2+ para Fe3+ (não se liga ao O2).
OBS: Para ser transportado pelo sangue, o O2 precisa estar ligado não aos grupos R da globulina, mas, sim, ao Fe2+ (ligação reversível) que está ligado ao grupo prostético dessa proteína, que, no caso, é o grupo heme. Então, o O2 se liga ao Fe2+, que está ligado ao grupo heme da globulina, que é uma proteína de ligação ao O2 que permite o armazenamento e o transporte dessa molécula pelo sangue. 
 *Existe a competição entre vários compostos pelos sítios de ligação das moléculas de hemoglobina. 
-O2 liga-se ao Fe2+ do grupo heme da hemoglobina. 1 hemoglobina consegue transportar 4 O2. A hemoglobina transporta O2 dos pulmões para os tecidos a fim de que essa molécula possa atuar como aceptora final de elétrons na CTE da mitocôndria. 
-H+ liga-se a resíduos de aminoácidos das subunidades alfa e beta da hemoglobina (proteína). 1 hemoglobina consegue transportar 3 H+. A hemoglobina transporta H+ dos tecidos para os pulmões a fim de ser eliminado. 
-CO2 liga-se às extremidades amino-terminais das 4 cadeias polipeptídicas da hemoglobina. 1 hemoglobina consegue transportar 4 O2. A hemoglobina transporta H+ dos tecidos para os pulmões a fim de ser eliminado. 
-2,3-bifosfoglicerato se aloja no bolsão central da hemoglobina no estado T. 1 hemoglobina consegue transportar 1 molécula de 2,3-bifosfoglicertao. 
*Na membrana das hemácias, existe um sistema de difusão facilitada que atua como um trocador de ânions (trocador de cloreto-bicarbonato): ocorre a troca entre HCO3- e Cl- (é um cotransporte do tipo antiporte). Nos tecidos, o CO2 produzido pelo catabolismo das células entra nas hemácias, onde reage com H2O, formando H2CO3, que se dissocia em HCO3- e H+. O HCO3-, por sua vez, sai da hemácia por um transportador de membrana e se dissolve no plasma (forma de transporte do CO2). A saída do HCO3- só ocorre se houver Cl- para entrar na hemácia. Já nos pulmões, o HCO3-, a partir do plasma sanguíneo, entra nas hemácias por um transportador de membrana, e o Cl- sai. O HCO3, então, reage com H+, formando H2CO3, que se dissocia em CO2 e H2O. O CO2, por sua vez, sai da hemácia e é exalado do corpo. 
*Nos pulmões, ocorre, com a liberação de H+ pela hemoglobina, a captação de O2 pelas hemácias. A hemoglobina, ligada ao H+ vindo dos tecidos, capta o O2 e libera H+, o qual, dentro da hemácia, reage com HCO3- (que entrou através do sistema de transporte de ânions; ao mesmo tempo, o Cl- saiu da hemácia), formando H2CO3, que pode se dissociar em H2O e CO2 dissolvido. Esse CO2 dissolvido difunde-se do plasma para o espaço aéreo pulmonar, formando CO2 gasoso que é, então, eliminado do organismo. 
*Nos tecidos, a hemoglobina libera O2 para as células e recolhe CO2. Quando chega aos tecidos, a hemoglobina está ligada ao O2. Entretanto, por haver, nos tecidos, uma elevada concentração de H+, este começa a ocupar seu sítio na hemoglobina, a qual libera o O2, que se difunde para os tecidos, e se liga ao H+. O CO2 produzido nos tecidos difunde-se das células para as hemácias, onde reage com água, formando H2CO3, que pode se dissociar em H+ e HCO3- (sai para o plasma pelo sistema de transporte de ânions; ao mesmo tempo, o Cl- entra na hemácia).
OBS: O O2 e o CO2 entram e saem da hemácia por difusão simples. 
*Tampões biológicos: são sistemas com capacidade de evitar que uma mistura sofra variações bruscas de pH quando são adicionados a elas ácidos ou bases. 
-Tampão fosfato: é o tampão do fluido intracelular. 
-Tampão bicarbonato: é o tampão do plasma sanguíneo, cujo ácido é o H2CO3 e a base conjugada é o HCO3-. O restante do H+ que não se liga à hemoglobina é absorvido pelo tampão bicarbonato. A força do tampão está relacionada com as concentrações dos componentes do sistema tamponante: ácido (H2CO3) e base conjugada (HCO3-). O CO2 no espaço aéreo pulmonar está em equilíbrio com o tampão bicarbonato do plasma sanguíneo.
CO2(g) CO2(d) + H2O H2CO3 HCO3- + H+
Quando a concentração de H+ aumenta (acidose; motivo: produção de ácido láctico pelo esforço muscular intenso), o equilíbrio é deslocado no sentido do CO2 dissolvido, que se difunde do plasma para o espaço aéreo pulmonar, formando CO2 gasoso, que é eliminado. Quando a concentração de H+ diminui (alcalose; motivo: produção de NH3 pelo catabolismo de aminoácidos), o equilíbrio é deslocado no sentido de H+ + HCO3-. A concentração do CO2 dissolvido no plasma pode ser ajustada rapidamente em função da taxa de respiração: o aumento da frequência respiratória aumenta a disponibilidade de CO2 gasoso (pulmões) e de CO2 dissolvido no plasma, permitindo o deslocamento do equilíbrio. No tampão bicarbonato, o pH é função das concentrações de H2CO3 e de HCO3-. A concentração de H2CO3 depende do CO2 dissolvido e da pressão parcial de CO2. A concentração de HCO3- na fase aquosa e a pressão parcial de CO2 na fase gasosa são determinantes para o pH do tampão bicarbonato. O sangue coleta H+ do ácido láctico gerado durante o esforço muscular intenso, mas pode doar H+ para a protonação do NH3 gerado no catabolismo das proteínas. O tampão bicarbonato é eficiente, porque há uma grande capacidade de reserva de CO2 gasoso no espaço aéreo pulmonar. A concentração do CO2 dissolvido resulta do equilíbrio com o CO2 gasoso. 
Hormônios
*Uma característica dos organismos multicelulares é a diferenciação celular e a divisão do trabalho, em que cada tecido e órgão apresenta uma função especializada, o que demanda um padrão energético e metabólico diferenciado. Existe uma integração metabólica entre os diferentes tecidos: estes são integrados pelo sistema circulatório, que transporta gases, nutrientes e hormônios entre os tecidos. Os sinais hormonais e neuronais promovem a coordenação e integração da atividade metabólica dos diferentes tecidos, bem como sinalizam, de acordo com a demanda, a distribuição de combustível para os tecidos.
*O sistema neuroendócrino é o responsável por coordenar o metabolismo em mamíferos. Em resposta a alterações nas condições do organismo, mensageiros químicos (sinais que carregam uma informação) são secretados a fim de responder a essa mudança. Nas células, esse mensageiro liga-se a um receptor, o qual transmite a informação para o meio intracelular. Existem 2 tipos de sinalização: a sinalização neuronal, cujo mensageiro químico é o neurotransmissor, e a sinalização hormonal, cujo mensageiro químico é ohormônio. 
-Sinalização neuronal: nesse caso, os sinais elétricos (impulsos nervosos) se originam no corpo celular de um neurônio e se propagam até a extremidade do axônio, onde os neurotransmissores são liberados e de difundem para a célula-alvo (outro neurônio, célula muscular). 
-Sinalização hormonal: nesse caso, os hormônios são secretados por células ou glândulas na corrente sanguínea, que os transporta pelo corpo até os tecidos-alvo. 
OBS: Tanto os neurotransmissores quanto os hormônios interagem com receptores específicos na superfície ou no interior de suas células-alvo, desencadeando nelas respostas.
*Os hormônios são mensageiros químicos (proteínas ou pequenas moléculas) sintetizados por tecidos específicos, secretados para o sangue (ou para o fluido intersticial) e transportados aos tecidos-alvo, onde se ligam a receptores específicos, induzindo uma resposta na célula e promovendo alterações na atividade celular. Os hormônios controlam diversos aspectos no metabolismo, como pressão arterial e volume sanguíneo, frequência cardíaca (adrenalina), função renal, lactação (prolactina), secreção de enzimas digestivas, fome e distribuição de combustíveis, crescimento celular, embriogênese, sistema reprodutor, etc. Os hormônios são produzidos e/ou secretados por algumas glândulas:
-Hipotálamo: é o centro coordenador do sistema endócrino, o qual recebe e integra as mensagens do Sistema Nervoso Central (recebe informações vindas de muitos sensores externos e internos, como sinais sobre perigo, fome, alimento ingerido, composição e pressão sanguínea, e coordena a produção de sinais hormonais adequados pelos tecidos endócrinos). É responsável por produzir fatores de liberação (hormônios reguladores), que são direcionados para a hipófise (adeno-hipófise). 
-Adeno-hipófise (alvo primário): responde aos fatores de liberação do hipotálamo, produzindo os hormônios tróficos (trofinas, como FSH e LH), os quais atuam sobre outras glândulas endócrinas (alvos secundários: ovários e testículos, nesse caso). Essas glândulas, então, produzem hormônios (estrógeno, progesterona e testosterona, nesse caso) que se ligam aos receptores presentes nos alvos finais (órgãos reprodutivos), produzindo neles uma resposta. 
-Neuro-hipófise (alvo primário): responde aos fatores de liberação do hipotálamo, produzindo ocitocina e ADH. 
*Características gerais dos hormônios:
-Todo hormônio possui um receptor específico de alta afinidade. Esse receptor pode estar na membrana plasmática ou dentro da célula-alvo.
-Atuam em baixas concentrações.
-Alguns têm resposta mediada por segundos mensageiros químicos. 
-Alguns são sintetizados na forma de pré-hormônios (forma zimogênica), que é a forma inativa. 
-Em células-alvo diferentes, o mesmo receptor pode desencadear respostas diferentes ao mesmo hormônio.
-Existe uma complementariedade estrutural entre o hormônio e seu receptor, o que é essencial para a especificidade da ação hormonal. 
-A formação do complexo hormônio-receptor pode resultar em alteração da atividade de enzimas já existentes ou em alteração na quantidade de proteínas recém-sintetizadas. 
*Existe, no sistema neuroendócrino, o mecanismo de feedback, assim como nas vias metabólicas. A quantidade em excesso do último hormônio ou de um intermediário inibe a liberação dos hormônios anteriores na cascata. 
*Mecanismos de ação hormonal: todo hormônio atua por meio de receptores específicos de alta afinidade. Esses receptores podem estar na superfície celular (membrana plasmática da célula) ou no núcleo (receptores nucleares). Hormônios hidrofílicos, geralmente, se ligam ao receptor na membrana plasmática da célula, atuando por meio desse receptor e sem entrar na célula. Nesse caso, o hormônio interage com o receptor da superfície celular, formando o complexo hormônio-receptor, o qual dispara modificações dentro da célula que levam à produção de um segundo mensageiro químico (AMP cíclico, por exemplo), o qual promove, por meio de modulação alostérica ou modificação covalente, a alteração da atividade de enzimas já existentes na célula. Alguns segundos mensageiros químicos, além de poderem alterar a atividade de enzimas já existentes na célula, podem alterar a transcrição de genes específicos dentro do núcleo, e, consequentemente, a quantidade de proteínas recém-sintetizadas. Já hormônios pequenos e hidrofóbicos (hormônio esteroide ou tireóideo), geralmente, conseguem entrar na célula e formar o complexo hormônio-receptor dentro do núcleo, o qual promove a alteração da transcrição de genes específicos e, consequentemente, a quantidade de proteínas recém-sintetizadas. 
-Em geral, hormônios hidrossolúveis atravessam a membrana plasmática e, por isso, seus receptores encontram-se no interior da célula. Já os hormônios hidrossolúveis não atravessam a membrana plasmática e, por isso, seus receptores encontram-se na membrana plasmática. O mecanismo de ação hormonal tem estreita relação com a latência da resposta hormonal, ou seja, com o tempo que a célula demora para responder. A resposta a curto prazo está relacionada aos hormônios que, via segundo mensageiro químico, levam à mudança na atividade de enzimas já existentes na célula, por mecanismos alostéricos ou de modificação covalente. Então, a resposta de curto prazo está relacionada com hormônios que têm seus receptores na membrana plasmática da célula. Já a resposta de longo prazo está relacionada aos hormônios que levam à alteração na transcrição de genes específicos, resultando em aumento ou diminuição da síntese da proteína regulada. Então, a resposta a longo prazo está relacionada com hormônios que têm seus receptores no interior da célula. Os hormônios hidrofílicos geram uma resposta a curto prazo, já que alteram a atividade de enzimas que já estão presentes na célula, não há produção de compostos. Já os hormônios hidrofóbicos geram uma resposta a longo prazo, já que alteram a transcrição gênica, levando à síntese de compostos. 
OBS: A insulina é um hormônio que pode gerar tanto resposta a curto prazo quanto a longo prazo. 
-Os hormônios podem ser classificados quanto ao seu mecanismo de ação: 
#Hormônios peptídicos, catecolamínicos e eicosanoides: aqueles cujos receptores localizam-se na membrana plasmática e que atuam mediante segundos mensageiros químicos: insulina, glucagon e adrenalina.
->Hormônios peptídicos: insulina, glucagon e somatosatina (hormônios pancreáticos), calcitonina (hormônio paratireoideano), hormônios do hipotálamo e da hipófise. Esses hormônios são sintetizados como pré-hormônios, são armazenados em vesículas e são processados por proteólise para formar os peptídeos ativos, que são os hormônios propriamente ditos. 
->Hormônios catecolamínicos: adrenalina e noradrenalina. Esses hormônios são sintetizados a partir da tirosina (aminoácido), sendo sintetizados e secretados pelas glândulas suprarrenais, mas também são produzidos no cérebro e em outros tecidos neurais (funcionado como neurotransmissores). Ainda, são armazenados em vesículas e liberados por exocitose. 
->Hormônios eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e lipoxinas. Esses hormônios são derivados do ácido aracdônico (ácido graxo poli-insaturado de 20 carbonos) e do ácido eicosapentanoico (EPA). São hormônios parácrinos e são produzidos somente quando requeridos (não são armazenados). Algumas prostaglandinas promovem a contração da musculatura lisa (indução do parto) e funcionam como mediadores da dor e da inflamação em alguns tecidos. 
#Hormônios esteroides, retinoides, da tireoide e da vitamina D: aqueles cujos receptores localizam-se no interior da célula e que atuam alterando a transcrição gênica, aumentando ou diminuindo a síntese de proteínas específicas: testosterona, hormônio T3. 
->Hormônios esteroides: o precursor dos hormônios esteroides é o colesterol, sendo, portanto, hormônios hidrofóbicos que precisam ser transportados pelo sangue ligados a proteínas carregadoras. Seus receptores encontram-se no núcleo da célula. Existem 2 tipos de hormônios esteroides, os corticoidese os sexuais. Os hormônios corticoides podem ser divididos em glicocorticoides (atuam no metabolismo de carboidratos, como o cortisol) e mineralocorticoides (regulam a concentração de Na+, K+,Ca2+ e Cl-, como a aldosterona). Já os hormônios sexuais são sintetizados nos testículos e ovários (gônadas) e podem ser divididos em androgênios (testosterona) e estrogênios (estradiol). 
->Hormônios da vitamina D (calcitriol ou calcitonina): é produzido a partir da hidroxilação da vitamina D, que pode ser obtida da dieta ou produzido pelo organismo pela exposição da pele ao sol. Juntamente com o paratormônio (hormônio paratireoideo), atua na homeostasia de Ca2+ no sangue, regulando a calcemia (concentração de cálcio no sangue) e o equilíbrio entre a deposição de cálcio nos ossos e a mobilização de cálcio dos ossos. Ainda, o calcitriol ativa a síntese de uma proteína intestinal que promove a captação de Ca2+ da dieta. 
->Hormônios retinoides: regulam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação de células, seus receptores na célula são nucleares e todos os tecidos são alvos dos hormônios retinoides (pele, córnea). O beta-caroteno é um importante precursor dos hormônios retinoides, os quais são sintetizados no fígado. 
->Hormônios da tireoide (T3 e T4): a proteína precursora desses hormônios é a tiroglobulina. Esses hormônios estimula o metabolismo energético, aumentando a expressão de genes que codificam enzimas-chave do catabolismo. Uma baixa produção desses hormônios torna o metabolismo lento. Essa baixa produção pode ser em razão da deficiência de iodo na dieta, a qual pode causar o bócio (aumento da tireoide0. 
#Óxido nítrico: hormônio cujo receptor encontra-se no citosol da célula e que atua via segundo mensageiro químico. Atua próxima ao seu local de liberação, é um radical livre, seus precursores são o oxigênio e a arginina (aminoácido) e promove a ativação de uma enzima citossólica (guanilato-ciclase), a qual catalisa a formação do segundo mensageiro químico cGMP). 
-Os hormônios podem ser classificados em função do trajeto (do ponto de liberação até a célula-alvo): 
#Hormônios endócrinos: aqueles que são liberados no sangue e transportados para as células-alvo. Exemplos: insulina, glucagon e adrenalina.
#Hormônios parácrinos: aqueles que são liberados no espaço extracelular, difundindo-se para as células-alvo vizinhas. Exemplos: eicosanoides. 
#Hormônios autócrinos: aqueles que se ligam a receptores presentes na membrana da própria célula que os produziu. A célula que produz e libera o hormônio é também a célula-alvo. 
Insulina, glucagons, adrenalina e transdução do sinal hormonal
*Insulina, glucagon e adrenalina são hormônios que não entram na célula, sendo, por isso, seus receptores encontrados na membrana plasmática. O mecanismo de ação desses hormônios é: esses hormônios se ligam aos seus respectivos receptores na membrana plasmática, o que dispara, via segundo mensageiro químicos, uma resposta dentro da célula. Assim, a informação trazida por esses hormônios deve ser internalizada. O mecanismo de internalização da informação dos hormônios é chamado de transdução do sinal hormonal: mecanismo pelo qual a informação trazida pelo hormônio entra na célula, a fim de que está produza uma resposta. Esses 3 hormônios são os responsáveis primários pela regulação do metabolismo da glicose. 
*Insulina e glucagon são 2 hormônios produzidos pelas células do pâncreas. Os aglomerados de células endócrinas do pâncreas são chamados de Ilhotas pancreáticas. Essas células são a célula alfa (produz e secreta glucagons), células beta (produz e secreta insulina) e célula gama (produz e secreta somatostatina). 
*Insulina: hormônio peptídico produzido pelas células beta das ilhotas pancreáticas. É formado por 2 cadeias polipeptídicas (cadeia A e B) e é sintetizado como pré-pró-insulina (forma zimogênica, não ativa da insulina). Após o processamento proteolítico, a pré-pró-insulina gera a forma ativa insulina (primeiro ocorre a remoção de um segmento da pré-pró-insulina, gerando a pró-insulina, que é armazenada em grânulos secretores e cuja remoção de um segmento produz a insulina madura, composta pelas cadeias A e B). A insulina carrega a informação de glicemia alta, isto é, de que os níveis de glicose na corrente sanguínea estão acima do normal. A resposta dada pela célula é a retirada do excesso de glicose do sangue. 
-Liberação de insulina pelo pâncreas: o sinal para a liberação de insulina pelo pâncreas é a elevada glicemia (taxa de glicose no sangue). Quando sua concentração aumenta no sangue, a glicose tende a entrar na célula pancreática por meio dos transportadores de glicose GLUT 2. A entrada de glicose na célula pancreática aumenta o catabolismo desse composto nessa célula. A glicose, então, é completamente oxidada, o que promove o aumento da concentração de ATP no citosol da célula pancreática. Os altos níveis de ATP bloqueiam os canais de potássio (K+) da célula, impedindo a saída de K+ e implicando na despolarização da membrana plasmática da célula pancreática. Essa despolarização a membrana, desencadeada pela alta concentração de ATP, promove a abertura dos canais de cálcio (Ca2+) e a consequente entrada de Ca2+ dentro da célula pancreática. O aumento da concentração de Ca2+ faz com que o retículo endoplasmático libere Ca2+ no citosol, e o aumento significativo desse íon no citosol da célula pancreática provoca a liberação de insulina por exocitose. Após liberada, a insulina entra na corrente sanguínea e pode se ligar aos seus receptores específicos nas membranas plasmáticas de suas células-alvo. 
OBS: Existem vários tipos de transportadores GLUT. O GLUT 2 é um transportador presente na membrana plasmática das células do fígado, das células renais, das células das ilhotas pancreáticas e das células do intestino. No fígado e nos rins, o GLUTO 2 é responsável pela remoção do excesso de glicose do sangue, e, no pâncreas, é responsável pela regulação da liberação de insulina. O GLUT 2 é insensível à insulina, isto é, não depende da presença de insulina para fazer o transporte de glicose. Já o GLUT 1 está presente em basicamente todas as células, sendo responsável pela captação basal de glicose. O GLUT 4 é sensível à insulina, ou seja, aumenta a capacidade de transporte da glicose pela presença de insulina. 
OBS: Modelo de transporte de glicose para dentro do eritrócito pelo GLUT 1 – O GLUT 1, na membrana das hemácias, existe em 2 conformações: T1, com o sítio de ligação de glicose voltado para o meio extracelular, e T2, com sítio de ligação voltado para o meio intracelular. O transporte de glicose no eritrócito ocorre em 4 etapas: 
1) A glicose presente no plasma sanguíneo se liga ao sítio T1, o que diminui a energia de ativação para a 
2) mudança conformacional no transportador.
3) O sítio ativo de T2 se abre, o que permite a entrada de glicose na hemácia.
4) À medida que a glicose entra na hemácia, o transportador retorna a sua conformação T1, estando pronto para transportar outra molécula de glicose. 
OBS: O transporte de glicose em algumas células, como adipócitos e miócitos, é regulado pela insulina. O transporte de glicose para um miócito pelo GLUT 4 é regulado pela insulina da seguinte forma: 
1) Em um miócito, os transportadores de glicose (GLUT 4) encontram-se dentro da célula, armazenados em vesículas membranosas. 
2) Quando a insulina, em resposta ao aumento da glicemia, é liberada pelo pâncreas e interage com o receptor de membrana do miócito (célula-alvo), as vesículas que estão armazenadas nos transportadores de glicose se movem para a superfície da célula e se fundem com a membrana plasmática, o que promove o aumento do número de transportadores de glicose na membrana e o aumento da captação de glicose para o interior do miócito. 
3) Quando o nível de insulina diminui, em resposta à diminuição da glicemia, os transportadores de glicose são removidos da membrana plasmática por endocitose, formando vesículas pequenas que entram no miócito e se fundem com um endossomo maior.
4) Porçõesdo endossomo enriquecidas com transportadores de glicose se desprendem na forma de pequenas vesículas, prontas para retornar á superfície quando os níveis de insulina aumentarem novamente em resposta a um novo aumento da glicemia. 
-Glucagon: hormônio peptídico produzido pelas células alfa das ilhotas pancreáticas. É formado por 1 cadeia polipeptídica e é sintetizado como pré-pró-glucagon (forma zimogênica, inativa). Após o processamento proteolítico, o pré-pró-glucagon gera a forma madura glucagon (a remoção de um segmento do pré-pró-glucagon gera o pró-glucagon, que é armazenado em grânulos secretores e cuja remoção de um segmento produz o glucagon maduro). O sinal para a liberação do glucagon é a baixa glicemia, ou seja, quando os níveis de glicose estão mais baixos que o normal. A resposta dada pela célula-alvo é a disponibilização de glicose para o sangue. 
-Adrenalina: hormônio amina produzido e secretado pela medula das glândulas suprarrenais, sendo responsável por regular o metabolismo energético nos músculos, fígado e tecido adiposo. É um hormônio hidrossolúvel, é armazenado em vesículas secretoras e liberado por exocitose e é sintetizado pelo cérebro e outros tecidos nervosos, atuando como neurotransmissor. O sinal para a liberação da adrenalina é a necessidade de atividade eminente, são as situações de luta ou fuga. A liberação de insulina resulta em efeitos metabólicos (disponibilização de combustíveis para os tecidos) e fisiológicos (favorecimento do fluxo de O2). 
*Transdução do sinal hormonal: é a conversão do sinal hormonal em alteração química. É um evento de membrana que permite que a informação, trazida por um sinal que não entra na célula, seja internalizada e convertida em uma resposta celular. Então, o sinal hormonal (informação trazida pelo hormônio) é detectado por receptores específicos, a informação é internalizada e posteriormente convertida em uma resposta celular. 
OBS: As células podem responder a muitos tipos de sinais: antígenos, luz, hormônios, nutrientes, hipóxia, fatores de crescimento.
-Características da transdução do sinal: 
>Especificidade: é a complementariedade entre a molécula sinal e a molécula receptora. A molécula sinal se encaixa no sítio de ligação do seu receptor complementar; outro sinais não se encaixam. Em organismos multicelulares, os receptores de um dado sinal estão presentes apenas em alguns tipos de células (células-alvo). 
#Afinidade: o receptor detecta concentrações baixas do sinal.
>Amplificação do sinal: uma enzima ativada por um receptor de sinal ativa muitas outras enzimas, sendo que o número de moléculas afetadas aumenta geometricamente na cascata enzimática. Isso resulta em umas resposta desproporcional ao sinal: sinal é x, a resposta é 10000 x, por exemplo.
>Integração: o sistema pode receber vários sinais e produzir uma resposta unificada adequada à demanda. 
>Dessensibilização: a ativação do receptor (pela interação om uma molécula sinal) dispara um circuito de retroalimentação que desliga o receptor ou o remove da superfície celular. Isso é importante para parar a resposta, a qual já atendeu a demanda.
>Modularidade: proteínas com afinidades multivalentes formam diversos complexos de sinalização a partir de partes intercambiáveis. A fosforilação fornece pontos de interação reversíveis. 
-Tipos de transdutores de sinal: 
>Receptor associado à proteína G: quando um ligante externo se liga ao seu receptor, localizado na membrana plasmática, é ativada uma proteína intracelular que tem afinidade por GTP (proteína G). Essa proteína G, então, regula a atividade de uma outra enzima que catalisa a formação de um segundo mensageiro químico. Esse tipo de transdução de sinal é característico do glucagon e da adrenalina. A ação desses receptores é mediada por uma proteína que tem afinidade pelo GTP: proteína G, que alterna entre forma ativa (ligada a GTP) e forma inativa (ligada a GDP). Essa proteína G, em sua forma ativa, é responsável por regular a atividade de uma enzima efetora ligada à membrana plasmática da célula. Nesse tipo de transdução, o primeiro mensageiro é o sinal extracelular, que pode ser um hormônio, um fator de crescimento ou um neurotransmissor. Os receptores associado à proteína G estão associados a várias doenças: alergias, depressão, cegueira, diabetes e várias doenças cardiovasculares. Um exemplo desse receptor associado à proteína G é o receptor beta-adrenérgico, o qual controla os efeitos da adrenalina
>Receptor tirosina-cinase: quando um ligante externo se liga ao seu receptor (tirosina-cinase), localizado na membrana plasmática, é ativada, por autofosforilação, a atividade da tirosina-cinase, a qual pode atuar modificando a transcrição de genes específicos ou alterar a atividade de enzimas já existentes na célula. Esse tipo de transdução de sinal é característico da insulina. 
>Canal iônico com portão: esse canal abre-se e fecha-se em resposta à concentração do ligante externo sinalizador ou potencial de membrana. 
>Receptor nuclear: quando um ligante externo entra na célula e se liga ao receptor nuclear, é formado o complexo hormônio-receptor, responsável por modificar a transcrição de genes específicos dentro do núcleo, aumentando ou diminuindo a síntese de enzimas específicas. Esse tipo de transdução de sinal é característico dos hormônios esteroides e da tireoide. 
-Transdução do sinal da adrenalina: 
1)Em resposta ao estímulo para luta ou fuga, a adrenalina é liberada pelas glândulas suprarrenais e se liga ao seu receptor específico (beta-adrenérgico: receptor associado à proteína G) na membrana plasmática da sua célula-alvo (miócito, adipócito). A proteína G associada ao receptor é um heterotrímero, ou seja, é formada por 3 subunidades: Gsalfa (inicialmente, encontra-se em sua forma inativa por estar ligada ao GDP), Gsbeta e Gsgama. 
2)O complexo hormônio-receptor promove uma modificação conformacional na proteína G que está associada ao receptor beta-adrenérgico: o GDP ligado à subunidade Gsalfa é substituído por GTP, o que promove a ativação de Gsalfa.
3) A subunidade Gsalfa, ativada, separa-se de Gsbeta e Gsgama e move-se pela membrana plasmática em direção à enzima adenilil-ciclase, ligando-se a ela e promovendo sua ativação. 
4)A enzima adenilil-ciclase, então, catalisa a reação de formação de um segundo mensageiro químico, o AMP cíclico (cAMP), a partir de ATP (ATP é convertido em cAMP).
5)O AMP cíclico, por sua vez, ativa PKA, enzima que, então, catalisa a reação de fosforilação de proteína presentes dentro da célula, que é justamente a resposta da célula à adrenalina (disponibilização de combustível para a produção de ATP pelo organismo). 
6)O AMP cíclico é degradado e a enzima PKA torna-se novamente inativa. 
OBS: A transdução do sinal da adrenalina é justamente o que ocorre na mobilização dos triglicerídeos armazenados no adipócito: adrenalina se liga ao receptor presente na membrana do adipócito, e, via proteína, G, a enzima adenilil-ciclase é ativada. Esta, então, promove a ativação de PKA, enzima que promove a fosforilação das perilipinas associadas à gotícula de gordura e da Lipase Hormônio Sensível. As proteínas perilipinas, quando fosforiladas, promovem a dissociação da proteína CGI (aderida à perilipina), a qual passa a se associar com a enzima ATGL presente na superfície da gotícula de gordura (promove a hidrólise dos triglicerídeos em diglicerídeo e ácido graxo). Quando ativa, a LHP, associada às perilipinas, promove a hidrólise dos diglicerídeos em monoacilglicerol e ácido graxo. Outra enzima, MGL, promove a hidrólise dos monoacilgliceróis em ácido graxo e glicerol. Os ácidos graxos mobilizados, então, podem, via sangue, entrar em outras células para a produção de energia. 
OBS: As proteínas G alternam entre a ligação a GDP, ficando inativas, e a ligação a GTP, ficando ativas. Quando ligada a GDP, a subunidade Gsalfa fica inativa, não podendo promover a ativação da enzima adenilil-cilcase. A ligação entre o hormônio e o seu receptor promove a substituição do GDP ligado à subunidade Gsalfapor GTP. Em seguida, a subunidade Gsalfa se separa das outras 2 subunidades e se liga à adenilil-ciclase, a qual torna-se ativa. Pela atividade GTPásica intrínseca da proteína G, o GTP ligado à subunidade Gsalfa é hidrolisado em GDP. Dessa forma, a subunidade Gsalfa inativa a si mesma, podendo, então, desassociar-se da adenilil-ciclase e reassociar-se com as outras 2 subunidades da proteína G, regenerando, assim, a conformação heterotrimérica inicial, a qual pode ser novamente ativada. 
>Mecanismo para “desliga” a resposta do receptor beta-adrenérgico, ou seja, parar o processo de transdução do sinal da adrenalina: 
#Quando a concentração de adrenalina no sangue diminui, ou seja, fica abaixo do detectável pelo receptor, a resposta do receptor beta-adrenérgico é desligada. 
#Devido à atividade GTPásica da proteína G, ocorre a hidrólise de GTP em GDP, o que torna a proteína G inativa, desligando a resposta beta-adrenérgica. 
#A remoção do segundo mensageiro químico (AMP cíclico), a partir de sua degradação em 5´AMP por uma enzima, desliga a resposta beta-adrenérgica.
#Ao final do processo de sinalização, os efeitos metabólicos resultantes da fosforilação de enzimas são revertidos pela ação de fosfatases, que hidrolisam os grupos fosfato dessas enzimas. 
#Dessensibilização do receptor beta-adrenérgico: esse receptor pode ser dessensibilizado por fosforilação e por associação com a beta-arrestina (proteína). 
>Após a ativação da adenilil-ciclase, é ativado o PKA, enzima que catalisa a reação de fosforilação de diversas enzimas dentro da célula: glicogênio-sintase (catalisa a reação de síntese de glicogênio), fosforilase-b-cinase (catalisa a reação de degradação do glicogênio), piruvato-cinase (catalisa a reação de degradação da glicose), etc. Todas essas enzimas são reguladas por fosforilaçã dependente de AMP cíclico. 
>Cascata enzimática e amplificação do sinal da adrenalina: a adrenalina, ao se ligar ao receptor beta-adrenérgico, desencadeia uma série de reações nos hepatócitos, por exemplo, nas quais enzimas ativam enzimas, resultando em uma grande amplificação do sinal hormonal da adrenalina. A ligação de 1 molécula de adrenalina a 1 receptor beta-adrenérgico ativa diversas proteína G, cada qual ativa uma molécula da enzima adenilil-ciclase. Esta catalisa a reação de formação de muitas moléculas de AMP cíclico para cada adenilil-ciclase ativada. (Como são necessárias 2 moléculas de AMP cíclico para ativar 1 enzima PKA, essa etapa não amplifica o sinal). Cada enzima PKA ativada promove a fosforilação da enzima cinase da fosforilase b inativa em cinase da fosforilase b ativa. Esta, por sua vez, promove a fosforilação da enzima glicogênio-fosforilase b inativa em glicogênio-fosforilase a ativa. Esta, então, catalisa a reação de glicogenólise, isto é, de degradação do glicogênio em moléculas de glicose-1-fosfato, as quais podem sofrer defosforilação e serem convertidas em várias moléculas de glicose. 
>Processo de ativação da enzima PKA (é dependente de AMP cíclico): em sua forma inativa, a enzima PKA apresenta 2 subunidades regulatórias (R) com seus sítios de cAMP vazios e 2 subunidades catalíticas (C) com seus sítios de ligação do substrato bloqueados pelas subunidades R. Com o aumento da concentração de AMP cíclico, este começa a ocupar seus sítios localizados nas subunidades R da enzima PKA. À medida que o cAMP se liga aos sítios ativos da subunidade R, as subunidades regulatórias perdem sua conformação e sua afinidade pelas subunidades catalíticas. Com isso, há a liberação das subunidades C ativa, já que seus sítios de ligação ao substrato estão abertos. Ativas (sítios de ligação ao substrato abertos), as subunidades C da enzima PKA podem, então, catalisar as reações de fosforilação das enzimas já existentes dentro da célula. 
OBS: O glucagon segue exatamente a mesma cascata metabólica que acontece com a adrenalina. Além da adrenalina e do glucagon, outros hormônios utilizam o AMP cíclico como segundo mensageiro (dopamina, FSH, LH, serotonina). 
OBS: Além do AMP cíclico, existem outros segundo mensageiros, como o Ca2+, o diacilglicerol e o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). 
-Transdução do sinal da insulina: a insulina é um hormônio essencial para a homeostase da glicose. Seu receptor, localizado na membrana plasmática das células-alvo, é a tirosina-cinase, que possui uma atividade cinásica intrínseca (permite sua autofosforilação). O domínio da tirosina-cinase que se liga à insulina está presente na face extracelular da membrana plasmática, e seu domínio enzimático (que catalisa a reação de fosforilação de resíduos de tirosina em proteínas-alvo específicas) encontra-se na face citoplasmática e somente se torna ativo quando está triplamente fosforilado. A tirosina-cinase é uma enzima que catalisa a ração de fosforilação de resíduos de tirosina em proteína-alvo específicas já existentes na célula-alvo. O sinal que a insulina carrega é de glicemia alta. A insulina produz como resposta a alteração da atividade de enzimas já existentes na célula-alvo (resposta a curto prazo) e, também, a alteração da transcrição de genes específicos (resposta a longo prazo). 
Integração metabólica
*Cada tecido corporal possui uma função metabólica especializada. 
-Fígado: é o órgão central do metabolismo, sendo responsável por processar gorduras, carboidratos e proteínas da dieta, além de sintetizar e distribuir lipídios, corpos cetônicos e glicose para outros tecidos. Ainda, é responsável pela conversão do excesso de nitrogênio em ureia. 
-Pâncreas: glândula mista que secreta insulina e glucagon na corrente sanguínea em resposta a mudanças na concentração sanguínea de glicose, além do suco pancreático (contendo enzimas) na luz do duodeno. 
-Encéfalo: transporta íons para manter o potencial de membrana, integra sinais do corpo e do ambiente e envia sinais para outros órgão. 
-Músculo cardíaco: usa ATP gerado aerobicamente para bombear sangue para todos os órgãos e tecidos corporais.
-Sistema linfático: transporta lipídios do intestino para o fígado. 
-Tecido adiposo: sintetiza, armazena e mobiliza triglicerídeos. O tecido adiposo marrom realiza a termogênese (produção de calor).
-Músculo esquelético: usa ATP gerado aeróbica ou anaerobicamente para realizar trabalho mecânico.
-Intestino delgado: absorve nutrientes da dieta e move-os para a corrente sanguínea ou para os vasos linfáticos. 
-Veia porta: transporta nutrientes do intestino para o fígado, primeiro órgão a receber os nutrientes da dieta. 
*Vias metabólicas para a glicose-6-fosfato no hepatócito: 
1. A glicose-6-fosfato pode sofrer defosforilação, formando glicose, a qual pode ser disponibilizada para os tecidos via corrente sanguínea. 
2. A glicose-6-fosfatopode ser polimerizada a fim de formar glicogênio, a reserva de glicose do fígado. 
3. A glicose-6-fosfato pode, pela via glicolítica, ser degradada em piruvato, o qual entra na mitocôndria e sofre descarboxilação oxidativa, gerando acetil-CoA. O grupo acetil da molécula de acetil-CoA, então, pode entrar no ciclo de Krebs para ser completamente oxidado, liberando CO2 e gerando potencial redutor na forma de NADH e FADH2. Estes doam seus elétrons para os complexos proteicos da CTE, cujo aceptor final de elétrons é o O2. Por fosforilação oxidativa, ATP é sintetizado. 
4. A glicose-6-fosfato pode, pela via glicolítica, ser degradada em piruvato, o qual entra na mitocôndria e sofre descarboxilação oxidativa, gerando acetil-CoA. O grupo acetil da molécula de acetil-CoA, então, pode ser utilizado como precursor para a síntese de ácidos graxos e colesterol. Os ácidos graxos, por sua vez, podem ser utilizados para a produção de triglicerídeos e fosfolipídios. 
5. A glicose-6-fosfato pode, pela via das pentoses-fosfato, ser oxidada para gerar pentoses-fosfato, importantes para a síntese de nucleotídeos, ou para gerar potencial redutor, importante para a síntese de biomoléculas (vias anabólicas).
*Metabolismo dos aminoácidos no hepatócito: o fígado possui uma taxa de renovação proteica relativamente alta, sendo abiossíntese da maioria das proteínas plasmáticas realizada por esse órgão. 
1. Os aminoácidos podem ser utilizados para sintetizar proteínas plasmáticas e proteínas do próprio fígado. 
2. Os aminoácidos podem, via corrente sanguínea, ser enviados para outros tecidos a fim de serem utilizados para a síntese de proteínas nesses tecidos. 
3. Os aminoácidos podem ser utilizados para a síntese de nucleotídeos, hormônios e porfirinas. 
4. Os aminoácidos podem sofrer desaminação: o esqueleto carbônico pode ser oxidado a piruvato e o grupo NH3 pode, no ciclo da ureia, ser convertido em ureia a fim de ser eliminado do organismo. O piruvato, por sua vez, pode ser utilizado como precursor para a síntese de glicose (gliconeogênese), a qual pode, via sangue, ser enviada para o músculo, por exemplo, a fim de permitir a síntese do glicogênio muscular. O piruvato também pode ser desacarboxilado a acetil-CoA, cujo grupo acetil pode entrar no ciclo de Krebs, seguido pela CTE e fosforilação oxidativa para síntese se ATP. Os intermediários do ciclo de Krebs podem ser utilizados como precursores para a síntese de glicose, a qual pode ser enviada, pelo sangue, para servir como combustível para outros tecidos. 
5. Aminoácidos do tecido muscular esquelético podem ser catabolizados no fígado, gerando piruvato, o qual pode ser utilizado para a síntese de glicose (via sangue, pode ser utilizada, no músculo, para a síntese de glicogênio) ou ser descarboxilado a acetil-CoA, entrando no ciclo de Krebs para gerar energia ou sendo utilizado para a síntese de ácidos graxos. 
*Metabolismo dos ácidos graxos no hepatócito: 
1. Os ácidos graxos podem ser utilizados para a síntese de lipídios hepáticos. 
2. Os ácidos graxos podem sofrer beta-oxidação, gerando potencial redutor e acetil-CoA. Este pode seguir para o ciclo de Krebs, CTE e fosforilação oxidativa para a síntese de ATP, ou pode ser utilizado como precursor para a síntese de colesterol (importante para a síntese de hormônios esteroides e de sais biliares). 
3. Os ácidos graxos podem deixar o hepatócito e constituir as lipoproteínas plasmáticas (LDL, HDL) ou enviados para outros tecidos via albumina sérica. 
4. O excesso de acetil-CoA, no hepatócito, pode gerar corpos cetônicos, os quais podem servir como combustível em outros tecidos. 
*Fontes de energia para a contração muscular: 
1. Em repouso ou durante atividades leves, os músculos oxidam os esqueletos carbônicos dos ácidos graxos, dos corpos cetônicos e da glicose sanguínea em CO2 para a produção de ATP (oxidação aeróbica). Esse ATP, então, pode ser utilizado para permitir a contração do músculo.
2. Durante atividades físicas intensas, há baixa disponibilidade de O2 para os músculos. Então, as fibras musculares recorrem à degradação do glicogênio em glicose, a qual, via glicólise anaeróbica (fermentação láctica), produz lactato. O ATP é gerado por fosforilação ao nível do substrato (FANS), na glicólise anaeróbica, e, também, 3 ATPs são gerados por cada molécula de glicose disponibilizada do glicogênio muscular. A adrenalina é responsável por estimular a mobilização do glicogênio muscular e, também, do glicogênio hepático. 
3. Em atividades físicas intensas, outra fonte de energia disponível para os músculos é a fosfocreatina, a qual doa seu grupo fosfato para o ADP (gerado no processo de contração), gerando creatina e ATP, que fica disponível para a contração do músculo. Após a atividade física, a fosfocreatina é regenerada. 
OBS: Existem 2 tipos de fibras musculares no tecido muscular: fibras vermelhas e fibras brancas. As fibras vermelhas são ricas em mitocôndrias, realizam uma contração mais lenta, apresentam maior suprimento sanguíneo e produzem ATP principalmente por fosforilação oxidativa. Essas fibras são mais utilizadas em treinos de resistências muscular, como corridas. Já as fibras brancas apresentam menor número de mitocôndrias, menor suprimento sanguíneo e realizam uma contração mais rápida, embora entrem em fadiga mais rapidamente (não conseguem repor o ATP que é consumido na atividade física intensa). Essas fibras são mais utilizadas em treinos de hipertrofia muscular. 
*Cooperação metabólica entre músculo esquelético e fígado: no caso do esforço físico intenso, como um levantamento de peso ou 100 metros rasos, os músculos requerem uma grande quantidade de oxigênio e de glicose. Entretanto, a quantidade de O2 (hipoxia) e de glicose que chega ao músculo não é suficiente para garantir a oxidação completa da glicose, gerando ATP. Desse modo, para suprir a falta de glicose, as reservas de glicogênio presentes no músculo são mobilizadas: ocorre a glicogenólise, isto é, a quebra do glicogênio em várias glicoses-1-fosfato e glicoses. As glicoses-1-fosfato, então, são, pela ação enzimática, convertidas em glicose-6-fosfato, que, ao sofrer glicólise anaeróbica (fermentação láctica), vira lactato. A fermentação láctica gera 2 moléculas de ATP, necessárias para a continuidade do exercício físico. Com o fim do esforço físico intenso, o lactato produzido no músculo entra no sangue e chega ao fígado, onde é utilizado como precursor para a síntese de glicose (gliconeogênese). A glicose produzida no fígado é polimerizada como glicogênio (glicogênese: síntese de glicogênio), o qual é reposto nos músculos. Portanto, durante o esforço muscular intenso, ocorrem, nos músculos, a glicogenólise e a glicólise anaeróbica, e, após o esforço muscular intenso, ocorrem a gliconeogênse hepática e a gliconeogênse muscular (esse conjunto de processos é denominado Ciclo de Cori). 
*Fontes de energia para a transmissão dos impulsos nervosos pelo cérebro: a única fonte de energia para os neurônios é a glicose, composto completamente oxidado para gerar ATP por fosforilação oxidativa (mecanismo aeróbico). Durante o jejum, ou seja, na indisponibilidade de glicose, os neurônios utilizam os corpos cetônicos, em especial o beta-hidroxibutirato, para a produção de energia. O metabolismo do cérebro é bastante ativo, e a fonte de energia utilizada pelas células neuronais varia de acordo com o estado nutricional. A degradação da glicose e dos corpos cetônicos, no cérbero, depende de O2 (aeróbica), e a produção de ATP é sempre por fosforilação oxidativa. 
*A manutenção da glicemia é muito importante para garantir combustível para a maioria dos tecidos corporais, já que a maioria deles não possui reserva de glicose ou triglicerídeos. 
*Glicemia: nível de glicose no sangue. Variações na taxa de glicose sanguínea são sinais para a liberação de alguns hormônios: quando a glicemia baixa, o glucagon é liberado, e, quando a glicemia aumenta, a insulina é liberada. Já a adrenalina é liberada em situações onde há requerimento maior de combustível circulante para atender a situações de luta ou fuga. Níveis de glicose no sangue abaixo do normal produzem os seguintes efeitos fisiológicos: fome, sudorese, tremor, sinais neurológicos sutis e liberação de glucagon, adrenalina e cortisol; letargia, convulsões e coma; dando encefálico permanente e morte (situação crítica). 
-A ingestão de alimento tende a aumentar a glicemia, e o período de jejum tende a diminuir a glicemia. O ajuste constante da glicemia, necessário para garantir combustível para a maioria dos tecidos, é resultado das ações coordenadas de insulina (liberada em resposta à elevada glicemia), glucagon (em resposta à baixa glicemia), adrenalina (em resposta à necessidade de combustível circulante para situações de luta ou fuga) e cortisol sobre o metabolismo em diferentes tecidos e órgãos. 
-A insulina carrega o sinal de que a glicemia está elevada, e, como resposta, as células aumentam a captação de glicose do sangue. No interior das células, a glicose é catabolizada, armazenada como glicogênio (células hepáticas e musculares) ou como triglicerídeos (adipócitos). Como efeitos da liberação de insulina no sangue, em resposta ao aumento da glicemia, algumas enzimas são ativadas e outras são inibidas nos diferentes tecidos corporais. No tecido adiposo e muscular, a insulina, ao se ligar ao seu receptorespecífico, promove o aumento da captação de glicose pelas células desses tecidos ao fazer com que os transportadores GLUT 4, dentro das células, se movam para a membrana plasmática (com isso, há o aumento dos transportadores GLUT 4 nessas células e o consequente aumento da captação de glicose por essas células). Nas células hepáticas, a insulina, ao se ligar ao seu receptor específico, também promove o aumento da captação de glicose ao viabilizar o aumento da expressão da enzima glicocinase, que é responsável por fosforilar a glicose, mantendo-a dentro do hepatócito. No fígado e no músculo, a insulina, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da captação de glicose pelas células desses tecidos para a síntese de glicogênio, a partir do aumento da atividade da enzima glicogênio-sintase, envolvida na glicogênese. No fígado e no músculo, a insulina promove a diminuição da degradação de glicogênio pela inibição da enzima glicogênio-fosforilase, associada ao processo de mobilização da glicose armazenada como glicogênio. No fígado e no músculo, a insulina, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da captação de glicose para a glicólise (degradação da glicose para gerar ATP) e para a produção de Acetil-CoA, a partir do aumento da atividade da enzima PFK-1 e do complexo piruvato-desidrogenase (complexo de descarboxilação oxidativa do piruvato). No fígado, a insulina, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da captação de glicose para a produção de ácidos graxos, a partir do Acetil-CoA, pelo aumento da atividade da acetil-CoA-descarboxilase. No tecido adiposo, a insulina, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da captação de glicose para a síntese de triglicerídeos, a partir do aumento da atividade da enzima lipase lipoproteica. 
OBS: No fígado, a regulação da glicogênio-fosforilase é feita por regulação alostérica. Quando a glicemia de um indivíduo baixa, a enzima glicogênio-fosforilase das células hepáticas, associada ao processo de degradação do glicogênio, é ativada pelo hormônio glucagon produzido pelo pâncreas, podendo, dessa forma, mobilizar as reservas de glicogênio para o aumento da glicemia. Quando a glicemia aumenta, as moléculas de glicose entram nas célula hepáticas e ocupam o sítio alostérico da enzima glicogênio-fosforilase, expondo os grupos fosforila dessa enzima à ação da enzima fosfatase. Essa fosfatase, então, defosforila a enzima glicogênio-fosforilase, convertendo-a em uma forma menos ativa , diminuindo, com isso, a degradação do glicogênio em resposta aos altos níveis de glicose sanguínea (a ação da enzima glicogênio-fosforilase é interrompida).
-O glucagon carrega o sinal de que a glicemia está baixa, e, como resposta, o fígado, órgão responsável pela manutenção da glicemia, aumenta a síntese e a liberação de glicose para a corrente sanguínea. No fígado, o glucagon, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da degradação do glicogênio em glicose, a partir do aumento da atividade da enzima glicogênio-fosforilase (associada à mobilização de glicogênio). No fígado, o glucagon, ao se ligar ao seu receptor específico, promove a diminuição da síntese de glicogênio , a partir da diminuição da atividade da enzima glicogênio-sintase (associada à síntese de glicogênio). No fígado, o glucagon, ao se ligar ao seu receptor específico, promove a diminuição da degradação da glicose, a partir da diminuição da atividade da enzima PFK-1. No fígado, o glucagon, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da síntese de glicose (tendo como precursores aminoácidos, glicerol e oxalacetato). No tecido adiposo, o glucagon, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da mobilização dos ácidos graxos, a partir do aumento da atividade da enzima lipase hormônio sensível (associada à mobilização das reservas de triglicerídeos). No fígado, o glucagon, ao se ligar ao seu receptor específico, promove o aumento da síntese de corpos cetônicos como alternativa à glicose como fonte de energia para o cérebro, a partir da diminuição da atividade da acetil-CoA-carboxilase. 
-A adrenalina é um hormônio que, em resposta a situações de luta ou fuga, gera efeitos tanto metabólicos, como é o caso da insulina e do glucagon, quanto efeitos fisiológicos. Os efeitos fisiológicos, importantes para preparar o corpo para luta ou fuga, são: aumento da frequência cardíaca, aumento da pressão sanguínea e aumento da dilatação das vias aéreas, tudo isso para aumentar a liberação de O2 para os tecidos (principalmente o muscular). Os efeitos metabólicos da adrenalina são: aumento da degradação do glicogênio pelo fígado (disponibiliza glicose para o sangue) e pelo músculo (uso próprio), diminuição da síntese de glicogênio pelo fígado e pelo músculo e aumento da síntese de glicose pelo fígado, tudo isso para aumentar a produção de glicose para que ela possa ser utilizada como combustível; aumento da degradação da glicose pela músculo para o aumento da produção de ATP; aumento da mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo para aumentar a disponibilidade de ácidos graxos como combustível; aumento da secreção de glucagon e diminuição da secreção de insulina como reforço dos efeitos metabólicos da adrenalina. 
OBS: Os efeitos da adrenalina e do glucagon são bastante similares, mas o sinal para a liberação de cada um deles é diferente, e a adrenalina produz efeitos fisiológicos que o glucagon não produz. 
OBS: O mecanismo de cascata da ação da adrenalina e do glucagon são muito similares: os 2 hormônios se ligam aos seus receptores específicos, o sinal é transmitido para o interior da célula e, via proteína G, a enzima adenilil-ciclase é ativada. A adenilil-ciclase, ativada, produz AMP-cíclico, iniciando uma cascata de fosforilação: fosforilação da enzima PKA, da fosforilase-b-cinase e da glicogênio-fosforilase. Essa última enzima promove a quebra do glicogênio em glicose-1-fosfato, o qual, no músculo, gera glicose-6-fosfato (este é catabolizado para energia para a contração muscular). No fígado, a glicose-1-fosfato é convertida em glicose-6-fosfato, que, então, é defosforilada em glicose, a qual pode ser disponibilizada para os tecidos. A glicose resultante da degradação do glicogênio é utilizada para uso próprio no músculo (o músculo, por não possuir a enzima, não consegue defosforilar a glicose-1-fosfato em glicose para disponibilizá-la para os tecidos). 
*Diferenças na regulação do metabolismo de carboidratos no fígado e no músculo: no fígado, o glucagon ou a adrenalina têm o efeito de maximizar a saída de glicose para o sangue, por meio do aumento da glicogenólise (o glicogênio é hidrolisado, gerando glicose-6-fosfato, que é defosforilada em glicose, liberada para o sangue) e da gliconeogênese (síntese de glicose), e da diminuição da glicólise. No músculo, a adrenalina aumenta a degradação do glicogênio (o glicogênio é hidrolisado, gerando glicose-6-fosfato, a qual é catabolizada) e da glicose para permitir a produção de ATP necessária durante a contração muscular. 
*Diabetes Mellitus: é resultante de problemas na produção ou na ação da insulina. A diabetes mellitus tipo 1 é uma doença autoimune em que o próprio organismo destrói as células beta do pâncreas, responsáveis pela produção da insulina. Com isso, o pâncreas produz pouca ou nenhuma insulina. Nesse caso, o diabético é insulinodependente, ou seja, depende da aplicação de insulina. A diabetes mellitus tipo 1 aparece logo no início da vida. Já a diabetes mellitus tipo 2 é resultado da obesidade e/ou sedentarismo, em que a insulina, em geral, é produzida pelo pâncreas, mas não é reconhecida pelas células, o que compromete a resposta das células-alvo ao hormônio. Esse diabético, então, possui resistência à insulina, e o tratamento envolve mudança de hábitos alimentares e prática de exercícios físicos.