Nathália Campos Martins - Aula Prática Beta-bloqueadores

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Roteiro de Aula Prática
Tema da aula: Estudo das características e propriedades de fármacos betabloqueadores e
beta-adrenérgicos
Docente: Prof. Dr. Bruno Junior Neves
Disciplina: Química Farmacêutica Medicinal
1. INTRODUÇÃO
Os bloqueadores beta-adrenérgicos ou betabloqueadores são uma classe de fármacos que
têm em comum a capacidade de bloquear os receptores β (beta). Possuem diversas
indicações, particularmente como antiarrítmicos, anti-hipertensivos e na proteção cardíaca
após enfarte do miocárdio. Esses receptores foram descobertos por Sir James Black
(Imperial Chemical Industries) no Reino Unido em 1962. O protótipo desta classe de
medicamentos, o propranolol, foi utilizado para o tratamento da hipertensão arterial em 1964
por Prichard e Gillam. Desde então mais de 24 moléculas diferentes foram disponibilizadas.
Rapidamente esta classe de medicamentos ocupou o primeiro lugar na lista dos
medicamentos aconselhados para o tratamento da doença coronária, sendo considerados
como uma das mais importantes descobertas da farmacologia e da medicina do século XX.
Até este momento conhecem-se bem dois tipos de receptores beta, estando ainda em
estudo os receptores beta3 que, segundo parece, regulam o tecido adiposo promovendo a
lipólise quando estimulados. No contexto dos betabloqueadores interessa falar neste
momento dos:
● Receptores beta1 presentes sobretudo no coração, aparelho justa glomerular do rim,
intestino, nas regiões oculares responsáveis pela produção de humor aquoso, tecido
adiposo e em menor quantidade nos tecidos brônquicos;
● Receptores beta2 existem predominantemente no tecido brônquico, no músculo liso
vascular, no pâncreas endócrino (produção de insulina), trato gastrointestinal e em
menor quantidade no coração e troncos principais das artérias coronárias.
As seguintes regras de Relação Estrutura e Atividade (SAR) para agonistas de receptores
beta2 e antagonistas (agonistas parciais) de receptores beta1 são demonstradas nas Figuras
1 e 2, respectivamente.
Figura 1. Regras de relação estrutura e atividade para agonistas de receptores beta2.
Figura 2. Regras de relação estrutura e atividade para antagonistas de receptores beta1.
2. OBJETIVOS
● Identificar as principais interações intermoleculares formadas entre os fármacos no
sítio ativo de seus respectivos receptores (conferir quadro abaixo);
● Determinar o farmacóforo, assim como a contribuição dos grupos funcionais dos
fármacos investigados para a atividade agonista ou antagonista;
● Propor regras de relação estrutura e atividade (SAR, do inglês Structure Activity
Relationship) para os agonistas e antagonistas com base nos resultados
interpretados.
3. ROTEIRO DA AULA
A) Para analisar as interações intermoleculares, utilize os códigos PDB
destacados no quadro abaixo para encontrar os complexos fármaco-receptor
determinados experimentalmente através de cristalografia de Raios-X;
B) Em seguida, acesse o aplicativo online e gratuito PLIP
(https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index);
C) Digite o código PDB no campo “Find PDB ID using our search tool” e depois
clique em “Run Analysis”;
D) Após alguns segundos a página inicial do PLIP será redirecionada. Clique na
imagem do complexo fármaco-receptor e anote as interações
intermoleculares. Uma legenda indicando os tipos de interação estará
disponível na página de resultados;
E) Anote os resultados das interações intermoleculares no formato de um
diagrama 2D. Um exemplo de diagrama 2D está representado abaixo:
F) Você pode desenhar o diagrama 2D manualmente e colar uma foto do seu
desenho (de caderno) no relatório, ou utilizar uma ferramenta de desenho de
estruturas químicas, como o editor de estruturas químicas online
MarvinDemo (https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html).
G) Adicionalmente, acesse a base de dados DrugBank
(https://go.drugbank.com/drugs) para buscar informações complementares
(perfil físico-químico, farmacodinâmico, farmacocinético e toxicológico) dos
fármacos em estudo.
4. EXERCÍCIOS PARA RESPONDER
https://plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index
https://marvinjs-demo.chemaxon.com/latest/demo.html
https://go.drugbank.com/drugs
1) Aponte as principais interações fármaco-receptor dos complexos destacados no
quadro utilizando diagramas de interação 2D.
Código
PDB
Fármaco Diagrama 2D
6MXT
salmeterol
Beta2 (agonista)
7DHI
salbutamol
Beta2 (agonista)
7BTS
adrenalina
Beta (agonista)
6PS5
propranolol
Beta1 (antagonista)
6H7N
xamoterol
Beta1 (antagonista)
2) Descreva as interações intermoleculares semelhantes entre os agonistas de
receptores B2.
Os antagonistas realizam interações hidrofóbicas com diferentes resíduos de aminoácidos
PHE e VAL, assim como interações de hidrogênio com diferentes resíduos de aminoácidos
ASN e SER.
3) Descreva as interações intermoleculares semelhantes entre os antagonistas de
receptores B1.
Os antagonistas realizam interação do tipo pi-stacking com diferentes resíduos de PHE
através de seus anéis aromáticos. A hidroxila realiza interação de hidrogênio com diferentes
resíduos de ASN. Ambas as moléculas também realizam interações de hidrogênio com
resíduos de TYR através de nitrogênios presentes em suas estruturas.
4) Com base em suas observações, qual a principal diferença entre agonistas e
antagonistas de receptores Beta?
Agonistas possuem grupamento catecol e ponte etanolamínica (-oh a dois C de distância da
amina). Antagonistas possuem anel sem grupamento catecol, e entre ponte etanolamínica e
amina há grupo éter (espaçador).
5) Através da análise das interações intermoleculares, explique por que a extensão das
estruturas químicas (ex. salmeterol e xamoterol) promove melhorias no perfil
farmacocinético e farmacodinâmico destes fármacos, em relação ao salbutamol e
propranolol, respectivamente.
O aumento da cadeia alifática aumenta a lipossolubilidade da molécula e portanto aumenta
seu tempo de meia vida, além disso possibilita interações hidrofóbicas adicionais que
favorecem a seletividade para beta-1. Assim, o salmeterol e xamoterol vão possuir um
maior tempo de meia vida muito maior que o salbutamol, consequentemente com uma
posologia mais confortável para o paciente. Também terão uma maior seletividade que o
propranolol devido às interações hidrofóbicas extras que a extensão da cadeia proporciona.
6) Com base nas estruturas químicas do salmeterol e salbutamol, explique por que
estes fármacos apresentam grupo catecol modificado. Que melhorias no perfil
farmacocinético tal modificação promove? O grupo catecol modificado altera o modo
de ligação destes fármacos no sítio ativo (compare com o modo de ligação da
adrenalina)?
O grupo catecol modificado aumenta a estabilidade metabólica da molécula ao evitar a
metilação da hidroxila na posição 3’, o que aumenta o seu tempo de meia vida. O grupo
catecol modificado realiza uma ligação de hidrogênio a menos que o grupo catecol, apesar
de manter uma interação de hidrogênio com o resíduo de SER.
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] Williams, D. A., Lemke, T. L., Foye, W. O. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 7º
Edição, New York: Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 2017.
[2] Shukla A. K. Structural Basis of Partial Agonism at the β2-Adrenergic Receptor.
Biochemistry. 2019 Jan 22;58(3):137-139.