Opioides - Farmacologia - Super Material - SanarFlix

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Opioides
SUMÁRIO
1. Opioides .............................................................................................................4
2. Opioide x opiáceo ...............................................................................................5
3. Opioides endógenos ...........................................................................................6
Pró-opiomelanocortina (POMC) ................................................................................6
Proencefalina ..............................................................................................................7
Prodinorfina ................................................................................................................7
Endomorfinas ..............................................................................................................7
4. Receptores opioides ...........................................................................................7
5. Mecanismos neurais da dor ................................................................................9
Percepção da dor ......................................................................................................10
Inibição da percepção da dor ...................................................................................11
6. Fármacos opioides ...........................................................................................13
Mecanismos de ação ...............................................................................................13
7. Efeitos dos opioideis utilizados clinicamente ....................................................14
Sobre o SNC ..............................................................................................................15
Trato gastrointestinal ...............................................................................................16
Outros efeitos............................................................................................................16
8. Efeitos das ativações aguda e crônica dos receptores opioides .........................17
9. Uso clínico dos opióides ...................................................................................18
Analgesia ...................................................................................................................18
Anestesia ...................................................................................................................19
Antitussígenos ..........................................................................................................20
Antidiarreicos ............................................................................................................20
10. Tratamento da dependência de opioides .........................................................20
11. Intoxicação por opioides .................................................................................21
Abordagem ................................................................................................................22
Diagnóstico diferencial .............................................................................................22
Referências bibliográficas .............................................................................................27
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1. OPIOIDES
A dor é um acompanhante incapacitante de muitas afecções agudas e crônicas 
em medicina, e o seu controle é uma das mais importantes prioridades terapêuti-
cas. Os analgésicos “clássicos”, notavelmente opioides e anti-inflamatórios não es-
teroidais (AINES), têm suas origens em produtos naturais que vem sendo utilizados 
há séculos. O ópio, substância original desse grupo farmacológico, é extraído da 
papoula, nome popular do Papaver somniferum, uma das muitas espécies da família 
das Papaveráceas, que se caracteriza por apresentar folhas solitárias e frutos cap-
sulados. O termo opiáceo refere-se aos compostos relacionados estruturalmente 
com os produtos encontrados no ópio.
 Saiba mais! Ópio é uma palavra derivada de opos, vocábulo 
grego para “suco”, uma vez que os opiáceos naturais eram derivados da resina 
retirada da papoula do ópio (Papaver somniferum). Essa espécie provavelmen-
te evoluiu de uma espécie silvestre nativa da Ásia Menor ou de uma espécie 
(Papaver setegirum) que crescia em torno do mediterrâneo.
Figura 1: Corte em cabeça de papoula para obtenção do ópio
Fonte: Couperfield/shutterstock.com
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2. OPIOIDE X OPIÁCEO
 Conceito: Opioide: qualquer substância, endógena ou sintética, 
que produza efeitos semelhantes aos da morfina e que sejam bloqueadas por 
antagonistas, como a naloxona.
Opiáceos: compostos como a morfina e a codeína que são encontrados na 
papoula.
Analgésicos narcóticos: termo antigo para opioides; o termo narcótico refere-
-se à capacidade de induzir o sono.
A nomenclatura dos derivados do ópio tem sido alterada com o decorrer dos 
anos. O termo opiáceo foi designado, de início, genericamente e depois restrito aos 
derivados do ópio. O termo opioide foi designado para drogas com ação semelhan-
te à da morfina, porém com estrutura química diferente. Contudo, o conceito de 
opioide evoluiu e passou a incluir todas as substâncias naturais, semissintéticas ou 
sintéticas que reagem com os receptores opioides, quer como agonista, quer como 
antagonista.
Os opiáceos/opioides são classificados em: naturais, semissintéticos e sintéticos 
conforme quadro abaixo. Os opiáceos naturais são substâncias extraídas do ópio, 
diretamente; os semissintéticos, resultado de uma modificação parcial da subs-
tância original, sendo a heroína (diacetilmorfina) o primeiro descrito. Os opioides 
sintéticos são produzidos em laboratórios, os antagonistas-agonistas são o mesmo 
que agonistas parciais, enquanto os antagonistas puros atuam promovendo o efeito 
contrário aos agonistas.
Classificação dos opioides/opiáceos
Naturais Ópio, morfina, codeína, tebaína
Semissintéticos Heroína, oxicodona, hidroxicodona, oximorfona, hidroximorfona
Sintéticos Metadona, meperidina, petidina, fentanil, levo-α-acetilmetadol (LAAM)
Agonistas-antagonistas Buprenorfina, nalbufina, pentazocina
Antagonistas puros Naltrexona, naloxona
Fonte: Associação Médica Brasileira. Abuso e dependência de opioides e opiáceos. 2012
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3. OPIOIDES ENDÓGENOS
Opioide endógeno é uma molécula biológica presente no cérebro que atua por 
meio de um receptor opioide. Existem descritas várias famílias diferentes de pep-
tídeos opioides endógenos, sendo os principais: as encefalinas, as endorfinas e as 
dinorfinas. Cada família tem em comum se originar de uma proteína precursora, 
respectivamente: pré-POMC, pré-proencefalina e pré-prodinorfina.
Pró-opiomelanocortina (POMC)
O principal derivado da POMC é o agonista opioide potente β-endorfina. A se-
quência POMC também é processada em vários peptídeos não opioides, inclusive 
ACTH, α-MSH e β-LPH. Embora a β-endorfina contenha a sequência de metencefa-
lina em sua extremidade aminoterminal, ela não é convertida nesse peptídeo.
Figura 2: Derivados da POMC
Fonte: Autoria própria
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Proencefalina
Os peptídeos proencefalinas estão presentes em áreas do SNC que, aparente-
mente, estão relacionadas com o processamento dos estímulos dolorosos (corno 
dorsal da medula espinhal, núcleo do trigêmeo), modulação do comportamento 
afetivo (amígdalas, hipocampo, locus ceruleus e córtex cerebral frontal), com a mo-
dulação do controle motor (núcleo caudado e globo pálido), regulação do sistema 
nervoso autônomo (bulbo) e com as funções neuroendócrinas (eminência media-
na). Os peptídeos derivados da proencefalina também podem ser encontrados nas 
células cromafínicas da medula suprarrenal e nos plexos nervosos e nas glândulas 
exócrinas do estômago e do intestino. Os produtos da proencefalina circulante pa-
recem originar-se principalmente dessas áreas.
Prodinorfina
Contém três peptídeos: dinorfina A, rimorfina (dinorfinaB) e neoendorfina. Os 
peptídeos derivados da prodinorfina estão amplamente distribuídos nos neurônios 
e, em menores quantidades, nos astrócitos dispersos por todo o cérebro e medula 
espinhal e, em muitos casos, estão expressos simultaneamente a outros precurso-
res dos peptídeos opioides.
Endomorfinas
Os peptídeos conhecidos como endomorfinas fazem parte de uma família nova 
de peptídeos, que inclui endomorfina 1 e endomorfina 2. As endomorfinas têm es-
truturas atípicas e mostram seletividade pelos MOR.
4. RECEPTORES OPIOIDES
As três classes de receptores de opiáceos receptores MOR (μ), DOR (δ) e KOR 
(κ) têm em comum homologias de sequência extensivas e fazem parte da família 
rodopsina de GPCR. Uma proteína semelhante ao receptor opioide, ORL (ou NOP) 
foi clonado com base em sua homologia estrutural com outros membros da família 
de receptores opioides. Ela fica acoplada às proteínas G, tem um ligante endógeno 
(nociceptina), mas não demonstra farmacologia opioide. O receptor sigma (σ) foi 
identificado inicialmente e parecia representar um sítio que explicaria os efeitos ex-
citatórios paradoxais dos opiáceos. A ligação de um agonista ao receptor σ não é 
antagonizado pela naloxona, e esse receptor não é classificado como um receptor 
de opiáceos. Todos os receptores opioides estão amplamente distribuídos na peri-
feria e no neuroeixo nos copos celulares dos neurônios e suas terminações. 
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MOR, DOR e KOR se ligam às proteínas Gi/Go sensíveis à toxina pertussis. Com a 
ativação do receptor, o acoplamento da Gi/Go desencadeia alguns eventos intrace-
lulares mediados pelas subunidades α e βγ dessas proteínas G, como veremos mais 
à frente.
 Se liga! Inicialmente acreditava-se que os agonistas de ORL pro-
duziam nocicepção ou hiperalgesia, porém, mais tarde, foi mostrado que eles 
revertem os efeitos analgésicos supraespinhais dos agonistas endógenos ou 
exógenos do receptor opioide MOR.
Figura 3: Distribuição ampla dos receptores opioides no SNC
Fonte: Autoria própria
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Ligantes agonistas: Quase todos os agonistas clinicamente úteis têm como alvo 
o receptor μ. Os ligantes que se ligam especificamente, mas têm pouca atividade in-
trínseca, são descritos como agonistas parciais. Um desses ligantes é buprenorfina.
Agonistas opioides
Ligantes opioides μ δ κ
Morfina +++ +
Metadona +++
Fentanila +++
Etorfina +++ +++ +++
Hidromorfona +++ +
Lervofanol +++
Sufentanila +++ + +
Fonte: Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 12.ed (2012)
Ligantes antagonistas: Os antagonistas opioides utilizados normalmente, inclu-
sive naloxona ou naltrexona, são pan-antagonistas com afinidade por todos os re-
ceptores opioides conhecidos. 
Antagonistas opioides
Ligantes opioides μ δ κ
Antagonistas
Naxolona --- - --
Naltrexona --- - ---
Fonte: Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 12.ed (2012)
5. MECANISMOS NEURAIS DA DOR
A dor é uma experiência subjetiva, difícil de definir exatamente, embora todos 
saibam o que significa. É, tipicamente, uma resposta direta a um evento indesejável 
associado à lesão tecidual (trauma, inflamação, câncer) ou uma dor neuropática 
(lesão cerebral ou nervosa, infecção ou doença desmielinizante). A nocicepção, ou 
seja, a percepção de estímulos nocivos, não é igual a dor, e inclui um forte compo-
nente emocional, especialmente naquelas que sofrem de dor crônica. 
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A caracterização da dor como aguda ou crônica é de certa forma confundidor, 
sendo a classificação mecanística mais relevante quando se considera fármacos 
analgésicos:
• Dor associada à patologia tecidual: traumas, inflamação, tumores;
• Dor neuropática associada à patologia do SN: herpes, diabetes, AVE;
• Dor musculoesquelética e dor de causa desconhecida: assumida padronizada-
mente como sendo psicogênica, como fibromialgia.
Percepção da dor
A dor, sob condições normais, associa-se à atividade de impulsos em fibras 
aferentes primárias de pequeno diâmetro (C e Aδ) dos nervos periféricos. Esses 
nervos são ativados por estímulos de vários tipos, dentre eles mecânicos, térmicos 
e químicos. As fibras C, não mielinizadas, transmitem dor profunda, difusa e em 
queimação (terminações nociceptivas polimodais); já as fibras Aδ, mielinizadas, 
transmitem dor aguda e bem localizada. As fibras C e Aδ transmitem informação 
nociceptiva proveniente dos músculos e das vísceras, assim como a proveniente da 
pele.
Os corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas situam-se nos gânglios da 
raiz dorsal; as fibras entram na medula espinhal pelas raízes dorsais, terminando 
na substância cinzenta do corno posterior. A maioria das fibras aferentes nocicep-
tivas termina na região superficial do corno posterior, com as fibras C e algumas Aδ 
inervando os corpos celulares nas lâminas I e II (substância gelatinosa -SG) e ou-
tras Aδ, a lâmina V, mais profundamente. A SG é rica em opioides endógenos e em 
receptores opioides, e pode ser um local importante para a ação de fármacos seme-
lhantes à morfina.
Do corno posterior, os axônios ascendentes seguem pelos tratos espinotalâmi-
cos contralaterais e fazem sinapse com neurônios presentes principalmente nas 
partes anterior e medial do tálamo, a partir das quais existem outras projeções para 
o córtex somatossensorial. Lesões em áreas periféricas do tálamo promovem a per-
da a estímulos nociceptivos, levando à analgesia. As regiões envolvidas no proces-
samento da dor incluem o córtex somatossensorial primário e secundário, tálamo 
e partes posteriores da ínsula, assim como áreas afetivas, áreas cognitivas, como 
porções anteriores da ínsula, córtex cingulado anterior e córtex pré-frontal.
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Figura 4: Via ascendente da dor
Fonte: Autoria própria
Inibição da percepção da dor
As vias descendentes controlam a transmissão de impulsos no corno posterior. 
Uma parte chave deste sistema descendente é a área cinzenta periaquedutal (CPA) 
do mesencéfalo. A CPA recebe impulsos de muitas outras regiões cerebrais, in-
clusive do hipotálamo, amígdala e córtex, sendo a principal via pela qual impulsos 
corticais e outros atuam sobre o controle da “comporta” no corno posterior. A CPA 
projeta-se primeiramente para o bulbo rostroventral e daí, por meio do funículo pos-
terolateral da medula, para o corno posterior. Dois transmissores importantes são 
a serotonina e a encefalina, que atuam diretamente ou por meio de interneurônios, 
inibindo a descarga de neurônios espinotalâmicos.
A via inibitória descendente provavelmente é o local importante de ação para 
analgésicos opioides. CPA e SG são particularmente ricas em neurônios contendo 
encefalina, e os antagonistas, como a naloxona. Os interneurônios no corno dorsal 
liberam GABA que inibe a transmissão pelos terminais primários aferentes.
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Uma outra via a partir do locus coeruleus, a via noradrenérgica, apresenta efeito 
inibitório semelhante sobre a transmissão no corno dorsal. Surpreendentemente, os 
opioides inibem esta via em vez de ativá-la.
Figura 5: Via descendente da dor
Fonte: Autoria própria
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Figura 6: Circuitos cerebrais envolvidos na dor
Fonte: Autoria própria
6. FÁRMACOS OPIOIDES
Mecanismos de ação
Os 4 tipos de receptores opioides pertencem à família de receptores acoplados 
à proteína Gi/Go, portanto, os opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais 
iônicos presentes na membrana neuronal por intermédio do acoplamento direto da 
proteína G ao canal. Em nível bioquímico, a ativação de um dos 4 receptores inibe 
a adenilato ciclase (AC), levando à ativação da MAP quinase. Assim, promovem 
abertura dos canais de potássio (K+) e inibem a abertura de canais de cálcio (Ca2+) 
controlados por voltagem. Esses efeitos causam uma hiperpolarização da membra-
na, fazendo com que seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação, 
reduzindo liberação de transmissores. O efeito global, portanto, é inibitório no nível 
celular, mas aumentam a atividade em algumas vias neuronais(excitação de neurô-
nios de projeção por supressão da atividade de interneurônios inibitórios). 
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Figura 7: Mecanismo sem opioide X com opioide
Fonte: Autoria própria
Em nível celular, todos os tipos de receptores opioides medeiam efeitos muito 
semelhantes. É a sua distribuição anatomicamente heterogênea pelo SNC que dá 
origem às diferentes respostas que ocorrem com os agonistas seletivos para cada 
tipo de receptor.
7. EFEITOS DOS OPIOIDEIS 
UTILIZADOS CLINICAMENTE
A morfina é típica de muitos opioides analgésicos e será tomada como composto 
de referência. Os efeitos mais importantes da morfina ocorrem no SNC e no trato 
gastrintestinal, embora tenham sido descritos inúmeros efeitos de significância me-
nor sobre muitos outros sistemas.
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Sobre o SNC
• Analgesia: mediada, principalmente, pelos receptores μ. A ativação dos re-
ceptores δ resulta em analgesia, mas também pode ser pró-convulsivante. Os 
opioides são menos eficazes no tratamento da dor neuropática e em outros 
estados de dor crônica.
• Euforia: mediada pelos receptores μ, enquanto a ativação dos receptores κ 
produz disforia e alucinações. Desse modo, diferentes opioides variam muito 
no grau de euforia que produzem.
• Depressão respiratória: mediada por receptores μ, o efeito está associado à 
diminuição de sensibilidade do centro respiratório à PCO2 arterial e à inibição 
da geração de ritmo respiratório. A depressão respiratória pelos opioides não 
é acompanhada por depressão dos centros bulbares que controlam a função 
cardiovascular (diferentemente da ação dos anestésicos gerais e outros de-
pressores do SNC).
• Supressão da tosse: não se relaciona estreitamente com as ações analgésicas 
e depressoras dos opioides, e seu mecanismo no nível dos receptores não está 
claro. Em geral, aumentar a substituição no grupo hidroxila fenólico da morfina 
aumenta a atividade antitussígena em relação à atividade analgésica. A code-
ína e a folcodina suprimem a tosse em doses subanalgésica, porém causam 
constipação como efeito adverso.
• Náuseas e vômitos: O local de ação é a área postrema (zona quimiorreceptora 
do gatilho), região do bulbo em que muitos tipos de estímulos químicos podem 
iniciar vômitos. Podem ser efeitos transitórios que desaparecem com a repeti-
ção da injeção ou persistir e limitar a adesão do paciente.
• Constrição pupilar: causada por estimulação do núcleo do nervo oculomotor 
mediada pelos receptores μ e κ. Pupilas puntiformes são características im-
portantes para diagnóstico na intoxicação por opioides, porque a maioria das 
outras causas de coma e depressão respiratória produz dilatação pupilar.
 Se liga! A analgesia e supressão da tosse, geralmente, são efei-
tos-alvo dos opioides, sendo os outros descritos, efeitos adversos dessa 
medicação.
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Trato gastrointestinal
• Constipação intestinal: decorrente do aumento do tônus e redução da motili-
dade gastrointestinal. É provável que seja mediada principalmente pelo plexo 
nervoso intramural. É parcialmente mediada também pela ação central, pois 
a injeção intracerebroventricular de morfina inibe os movimentos propulsivos 
gastrointestinais. O brometo de metilnaltrexona, o alvimopan e o naloxegol são 
opioides que não ultrapassam a barreira hematoencefálica e, portanto, apre-
sentam menos efeitos adversos sobre o trato GI, sem reduzir a analgesia.
• Retardo do esvaziamento gástrico: levando ao retardo da absorção, inclusive 
de outros fármacos.
Outros efeitos
• Urticária e prurido: a morfina promove liberação de histamina dos mastócitos 
por meio de ação não relacionada com os receptores de opioides.
• Hipotensão e bradicardia: com doses elevadas da maioria dos opioides devido 
à ação sobre o bulbo. Além disso, a própria liberação de histamina pode con-
tribuir para a hipotensão.
• Efeitos no musculo liso: exceto no TGI, podem ocorrer espasmos uterinos, de 
bexiga e dos ureteres.
• Imunossupressão: ainda não está clara esta correlação, mas se acredita 
que o uso abusivo dos opioides por longo tempo possa agravar deficiências 
imunitárias.
Efeitos funcionais associados aos principais tipos de receptores 
opioides
Receptor (terminologia clássica)
Receptor (nova terminologia recomendada)
μ
MOR
δ
DOR
κ
KOR
ORL 1
NOP
Analgesia:
Supraespinhal +++ -? - Antiopioide*
Espinhal ++ ++ + ++
Periférica ++ - ++ -
Depressão respiratória +++ ++ - -
Constrição da pupila ++ - + -
Redução da mobilidade gastrointestinal ++ ++ + -
Euforia +++ - - -
Disforia e alucinações - - +++ -
Sedação ++ - ++ -
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Receptor (terminologia clássica)
Receptor (nova terminologia recomendada)
μ
MOR
δ
DOR
κ
KOR
ORL 1
NOP
Catatonia - - - ++
Dependência física +++ - - -
Fonte: Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica. 12.ed (2012)
8. EFEITOS DAS ATIVAÇÕES AGUDA 
E CRÔNICA DOS RECEPTORES 
OPIOIDES
Além do alívio pretendido da dor, a ocupação dos receptores opioides pelos 
agonistas durante intervalos curtos e longos resulta na perda do efeito, com pro-
priedades bem definidas e relacionadas com o desenvolvimento de tolerância e 
dependência.
• Dessensibilização: relacionada a uma ativação transitória (minutos a horas); 
a dessensibilização de curto prazo, provavelmente, envolve a fosforilação dos 
receptores, resultando no desacoplamento do receptor de sua proteína G ou na 
interiorização do receptor. Desaparece com evolução temporal paralela à de-
puração do agonista.
• Tolerância: refere-se à redução da eficácia aparente do agonista opioide com 
sua administração contínua ou repetida (ao longo de dias ou semanas). É re-
fletida pela redução do efeito máximo alcançável ou por um desvio da curva de 
dose-efeito para direita. Desaparece depois da remoção do agonista, ao longo 
de várias semanas.
 Saiba mais! Respostas fisiológicas diferentes podem desenvol-
ver tolerância a taxas acentuadamente variadas. Desse modo, no nível dos sis-
temas do organismo, alguns locais demonstram pouca ou nenhuma tolerância 
(miose pupilar), alguns tolerância moderada (constipação, vômitos, analgesia 
e sedação) e outros tolerância rápida (efeito euforizante). Por essa razão, o 
usuário crônico de heroína continua a apresentar pupilas puntiformes e preci-
sa de um aumento rápido da dose para sentir a euforia provocada pela droga.
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• Dependência: é uma condição de adaptação evidenciada por uma síndrome de 
abstinência desencadeada pela cessação da exposição à substância. Em nível 
orgânico, a abstinência dos opiáceos se evidencia por ativação somatomotora 
e autônoma significativas, refletida em agitação, hiperalgesia, hipertermia, hi-
pertensão, diarreia, dilatação pupilar e secreção de quase todos os hormônios 
hipofisários e do córtex suprarrenal. Alguns analgésicos opioides, como co-
deína, buprenorfina e tramadol, têm muito menos probabilidade de causar de-
pendência física ou psicológica. Os agonistas do receptor de ação longa, como 
a metadona e a buprenorfina, podem ser utilizados para aliviar os sintomas da 
síndrome de abstinência.
• Adição: é um padrão comportamental caracterizado pelo uso compulsivo de 
uma substância. Os efeitos compensadores positivos dos opiáceos são consi-
derados o componente motivador para a iniciação do uso ilícito dessas subs-
tâncias, à qual também está sujeito o mecanismo de tolerância.
 Se liga! Dependência não é sinônimo de adição. Tolerância e de-
pendência são reações fisiológicas encontradas em todos os pacientes, mas 
não preveem o desenvolvimento de adição.
9. USO CLÍNICO DOS OPIÓIDES
Analgesia
Em dores moderadas a intensas/refratárias, os opioides são indicados como op-
ção de tratamento, segundo a escada analgésica da dor da Organização Mundial de 
Saúde (OMS). O controle da dor é feito da seguinte forma:
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Analgésico
AINE
Opioides fracos
+
Analgésicos
AINE
Dor leve Dor IntensaDor Moderada Dor refratária a farmacoterapia
Opioides fortes
+
Analgésicos
AINE
Procedimentos 
intervencionistas
+
Opioidesfortes
+
Analgésicos
AINE
DROGAS ADJUVANTES (ANTIDEPRESSIVOS E ANTICONVULSIVANTES)
ESCADA ANALGÉSICA DA DOR (OMS)
DEGRAU 1
DEGRAU 2
DEGRAU 3
DEGRAU 4
Fonte: Aula Sanarflix
• Opioides fracos: codeína e tramadol.
• Opioides fortes: morfina, oxicodona, metadona, fentanila, hidromorfona.
 Se liga! Os opioides são fundamentais no tratamento da dor agu-
da, mas, nos últimos anos, sua eficácia e segurança no tratamento das dores 
crônicas têm sido questionadas em razão da acumulação de exemplos de adi-
ção e morte causadas por seu uso indevido. Abordagens mais conservadoras 
no manejo da dor crônica incluem o uso de outras classes farmacológicas, co-
mo AINEs, anticonvulsivantes e antidepressivos.
Anestesia
Os opioides podem ser utilizados no contexto da anestesiologia como agen-
te pré-anestésico, coadjuvante de outros agentes ou como agente anestésico 
Opioides   20
primário. A fentanila, por exemplo, tem ações semelhantes às da morfina, porém 
com início mais rápido e menos duradoura.
Antitussígenos
Alguns fármacos reduzem a tosse em consequência de suas ações centrais, 
inclusive analgésicos opioides, entre os quais os mais usados são codeína e hidro-
codona. A supressão da tosse, geralmente, é conseguida com doses de opioides 
menores que as necessárias para se obter analgesia (dose oral de 10 ou 20 mg 
de codeína). Doses maiores são utilizadas para supressão mais eficaz de tosses 
crônicas.
Antidiarreicos
Os receptores opioides estão amplamente distribuídos nos neurônios entéricos 
entre os plexos mioentérico e submucoso e em várias células secretoras. A impor-
tância desses sistemas periféricos na alteração da motilidade GI é enfatizada pela 
eficácia terapêutica dos agonistas opioides de ação unicamente periférica (como a 
loperamida) como antidiarreicos e pela utilidade dos antagonistas opioides de ação 
unicamente periférica (como metilnaltrexona) usados para reverter as ações consti-
pantes dos agonistas opioides sistêmicos.
10. TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA 
DE OPIOIDES
Há dois enfoques farmacológicos para o tratamento da dependência de opioides:
Abstinência supervisionada (também conhecida como desintoxicação) ou ma-
nutenção. A desintoxicação pode variar tanto pela duração do tratamento (por 
exemplo, abstinências relativamente breves que durem até 30 dias ou abstinências 
que durem mais de 30 dias) quanto pelo tipo de medicações utilizadas (terapias 
de substituição x tratamentos sintomáticos). Ou seja, pode ser feita pela retirada 
do opioide de forma a reduzir gradativamente a dosagem da medicação usada ou 
pela troca por um opioide de longa ação. Quando realizada em ambiente hospitalar, 
abstinências mais breves são possíveis e geralmente obtêm êxito, desde que haja 
supervisão e apoio por parte do ambiente hospitalar. Há atualmente duas medica-
ções de substituição principais utilizadas para abstinência de opióides: metadona e 
buprenorfina. Já na manutenção, em geral, essa forma de tratamento envolve admi-
nistração de medicação contínua sem diminuição gradual da dose (ou abstinência) 
e pode durar anos.
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Esquema desintoxicação
Desintoxicação em dependência de opioides
Duração de 6 a 24 meses 
Medicações:
Metadona* (até 180 dias, na menor dose tolerada, sem sintomas de privação)
Ou
Buprenorfina (8 a 16 mg/dia, sublingual)
Ou
Clonidina (0,3 a 1,2 mg/dia)
LAAM (levo-alfa-acetilmetadol) – Heroína
Naltrexona 50 a 100 mg/dia (início após 10 dias sem opioides)
Associar:
Suporte social
Terapia cognitivo-comportamental/longo prazo (prevenção da recaída e resolução de problemas)
Grupos de autoajuda
Terapia familiar
Fonte: Aula Sanarflix
A síndrome de abstinência surge no dependente de opioide com a falta da subs-
tância, por diminuição ou parada do uso. Isso ocasiona queda do nível sérico do 
opioide e, em resposta, hiperatividade autonômica e somática. A intensidade do 
quadro clínico varia de acordo com a substância e a dose usada, além do tempo 
transcorrido desde o último uso. A abstinência da heroína, por exemplo, começa de 
4 a 12 horas após a última dose, enquanto da metadona de 24 a 72 horas.
O fármaco de primeira escolha para o tratamento da abstinência é a metadona. 
Diante da definição de síndrome de abstinência (midríase, aumento de 10 mmHg da 
pressão sistólica e 10 bpm da frequência cardíaca, associados a sudorese, calafrios, 
dores no corpo, diarreia, lacrimejamento ou rinorreia), inicia-se o uso de 10 mg de 
metadona via oral, podendo ser repetido a cada 4 horas, se pelo menos 2 critérios 
dos descritos persistirem. 
11. INTOXICAÇÃO POR OPIOIDES
O quadro clínico da intoxicação por opioides cursa com uma tríade de sinais: (1) 
depressão respiratória, (2) estado comatoso ou letárgico e (3) pupilas mióticas. 
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 Se liga! O exame da pupila normal não exclui a toxicidade por 
opioides, uma vez que usuários de meperidina geralmente apresentam pupilas 
normais e a presença de coingestação de simpaticomiméticos ou anticolinér-
gicos fazem as pupilas parecerem normais ou grandes.
Embora a diminuição da frequência respiratória seja a anormalidade de sinal vi-
tal mais notável e o melhor preditor de toxicidade (< 12 ipm), a frequência cardíaca 
varia de normal a baixa, além de poder apresentar também hipotensão leve (por 
liberação de histaminas). Outros sinais seundários são: hipotermia com pele úmida 
ou fria (termogênese prejudicada), edema pulmonar, convulsões (principalmente 
em crianças ou superdosagem de tramadol ou meperidina), hipóxia com pupilas 
dilatadas.
Abordagem
Um breve exame inicial de triagem deve ser realizado em todos os pacientes para 
identificar as medidas imediatas necessárias para estabilizar e prevenir a deterio-
ração do paciente. Assim, avaliar as vias aéreas, os sinais vitais, o estado mental, o 
tamanho da pupila, a temperatura e umidade da pele. Deve ser obtido ainda a oxi-
metria de pulso, monitoramento cardíaco contínuo, eletrocardiograma e medicação 
de glicose capilar (em pacientes rebaixados). O acesso intravenoso deve ser obtido 
em todos os casos de ingestão grave. Pacientes com hipoglicemia devem receber 
dextrose imediatamente (25g em adultos, 0,5g / kg em crianças). Pacientes com si-
nais, sintomas ou história sugestiva de intoxicação por opioide, administrar naloxo-
na intravenosa, um antagonista dos receptores opioides.
 Se liga! Em pacientes dependentes de opioides com intoxicação 
por essa droga, como, por exemplo, heroína, a naloxona deve ser administrada 
em doses menores, evitando um possível quadro de síndrome de abstinência.
Diagnóstico diferencial
A excitação fisiológica, manifestada por estimulação do SNC, com aumento do 
pulso, pressão arterial, frequência e profundidade respiratória e temperatura, é mais 
Opioides   23
comumente causada por agentes anticolinérgicos, simpaticomiméticos ou alucinó-
genos centrais ou por abstinência de drogas.
Já a depressão fisiológica, manifestada por um estado mental deprimido, pres-
são arterial, pulso, frequência e profundidade respiratória e temperatura, é mais 
comumente precipitada por etanol, outros agentes sedativos-hipnóticos, opioides, 
agentes colinérgicos (parasimpaticomiméticos), simpatolíticos ou álcoois tóxicos 
(metanol ou etilenoglicol).
 Se liga! Efeitos fisiológicos mistos podem ocorrem em overdose 
de polidrogas ou após exposição a certos venenos metabólicos, como agentes 
hipoglicêmicos, salicatos e cianeto, além de inalantes voláteis, drogas antiar-
rítmicas, agentes anestésicos locais, antidepressivos tricíclicos e metais pesa-
dos (ferro, arsênio, mercúrio e chumbo).
 Saiba mais! No Brasil, a naloxona está disponível nas formas IV, 
IM e SC, possuindo meia vida mais curta (média de 64 minutos), com seu prin-
cipal uso para reverter intoxicação. Já a naltrexona está disponível na forma 
oral, principalmente para o tratamento de dependência e off-label no tratamen-
to de obesidade.
Opioides   24
Características dos principais analgésicos opioides
Fármaco Uso(s)
Via(s) de ad-
ministraçãoAspectos 
farmacocinéticos
Efeitos adversos Notas
Morfina
Amplamente 
usada pa-
ra dores 
crônicas e 
agudas
Oral, injeção 
intratecal
Meia vida de 3 a 4 
horas, convertida 
em metabólico 
ativa (morfina 
6-glicuronídeo)
Sedação, depressão 
respiratória, constipação 
intestinal, náuseas e 
vômitos, prurido, tole-
rânciae dependência, 
euforia
Tolerância e sin-
tomas de absti-
nência não são 
comuns quan-
do usada para 
analgesia
Diamorfina 
(heroína)
Dor aguda e 
crônica
Oral, injetável
Atua mais rapida-
mente que a mor-
fina, em virtude da 
rápida penetração
Como a morfina
Não disponível em 
todo os países. 
Metabolizada em 
morfina e em ou-
tros metabólitos 
ativos
Hidromorfona
Dor aguda e 
crônica
Oral, injetável
Meia vida de 2 a 4 
horas. Não tem me-
tabólitos ativos
Como a morfina, porém 
alega-se que seja me-
nos sedativa
O levorfanol é 
semelhante, com 
maior duração de 
ação
Oxicodona
Dor aguda e 
crônica
Oral, injetável
Meia vida de 3 a 4,5 
horas
Como a morfina
Tornou-se um 
grande fármaco de 
uso abusivo
Metadona
Dor crônica 
e manu-
tenção de 
dependentes
Oral, injetável
Meia vida longa 
(>24 horas), início 
de ação lento
Como a morfina, porém 
menor efeito eufórico. 
Pode ocorrer acúmulo 
Recuperação lenta 
resulta em síndro-
me de abstinência 
atenuada em con-
sequência da meia 
vida-longa
Peptidina Dor aguda
Oral, injeção 
intramuscular
Meia vida de 2 a 4 
horas. Metabólito 
ativo (norpetidina) 
pode ser respon-
sável pelos efeitos 
estimulantes
Como a morfina: efeitos 
anticolinérgicos, risco de 
excitação e convulsões
Conhecida co-
mo meperidina. 
Interage com inibi-
dores da monoa-
mina oxidase
Buprenorfina
Dor aguda e 
crônica, ma-
nutenção de 
dependentes
Sublingual, in-
jeção, adesivo 
transdérmico, 
intratecal
Meia vida de apro-
ximadamente 12 
horas, início lento, 
oralmente inativa 
devido a metabo-
lismo de primeira 
passagem
Como a morfina, porém 
menos pronunciados, 
depressão respiratória 
não revertida pela nalo-
xona. Pode precipitar a 
retirada do opioide (ago-
nista parcial)
Útil na dor crônica 
com sistemas de 
injeção controla-
dos pelo paciente
Opioides   25
Dipipanona
Dor modera-
da a grave
Oral
Meia vida de 3,5 
horas
Além dos efeitos seme-
lhantes aos da morfina, 
provoca psicose
Comercializada em 
combinação com 
ciclasina e tornou-
-se um fármaco 
intravenoso de uso 
abusivo popular
Fentanila
Dor aguda, 
anestesia
Intravenosa, 
sublingual, 
adesivo 
transdérmico
Meia vida de 1 a 2 
horas
Como a morfina
Alta potência per-
mite administra-
ção transdérmica. 
Sufentanila é 
semelhante
Remifentanila Anestesia
Infusão 
intravenosa
Meia vida de 5 
minutos
Depressão respiratória
Início e recupera-
ção muito rápidos
Codeína
Dor 
moderada
Oral
Atua como profár-
maco. Metabolizada 
em morfina e outros 
opioides ativos
Principalmente consti-
pação intestinal, baixa 
dependência
Eficaz somente 
em dor moderada, 
também usada 
para suprimir a 
tosse
Dextropropoxifeno
Dor 
moderada
Principalmente 
oral
Meia vida de cer-
da de 4 horas. 
Metabólito ativo 
(norpropoxifeno) 
com meia vida de 
aproximadamente 
24 horas
Depressão respiratória. 
Pode causar convulsões 
(possivelmente por ação 
do norpropoxifeno)
Semelhante à co-
deína. Não é mais 
recomendado
Tramadol
Dor aguda 
(principal-
mente pós-
-operatória) 
e crônica
Oral, 
intravenosa
Bem absorvido, 
meia vida de 4 a 6 
horas
Tontura, pode causar 
convulsões. Sem de-
pressão respiratória
Mecanismos de 
ação incerto. 
Agonista fraco 
nos receptores de 
opioides. Também 
inibe a captação 
de monoaminas. 
O tapentadol é 
semelhante.
Fonte: RANG, H. P. et al. Farmacologia. 8a. ed.
Opioides   26
MAPA MENTAL
Mecanismos neurais da dor
Classificação:
1. Por lesão tecidual
2. Neuropática
3. Musculoesquelética e dor 
de causa desconhecida
PERCEPÇÃO DA DOR
Fibras aferentes C e Aδ
Ativados por estímulos 
mecânicos, térmicos e 
químicos da pele, 
músculos ou vísceras
Levam informação até 
substância cinzenta do 
corno posterior da medula
Ascende por tratos 
espinotalâmicos 
contralaterais fazendo 
sinapse com tálamo
Processamento da dor: 
córtex somatossensorial 
primário, secundário, tálamo 
e partes posteriores da ínsula
INIBIÇÃO DA 
PERCEPÇÃO DA DOR
CPA recebe impulsos, 
se projeta para bulbo 
rostroventral até o corno 
posterior da medula
Serotonina e encefalina 
atuam inibindo a descarga de 
neurônios espinotalâmicos
Via noradrenérgica também 
apresenta efeito inibitório 
(locus coeruleus)
Tratamento de intoxicação
Tríade de sinais: depressão 
respiratória, estado 
comatoso ou letárgico e 
pupilas mióticas 
Tratamento com 
naloxona intravenosa
OPIOIDES
Opioide: qualquer 
substância, endógena ou 
sintética, que produza 
efeitos semelhantes aos 
da morfina e que 
sejam bloqueadas 
por antagonistas, 
como a naloxona
Opiáceos: compostos como a 
morfina e a codeína que são 
encontrados na papoula
Classificação
Naturais: morfina e codeína
Semissintéticos: 
heroína e oxicodona
Sintéticos: 
metadona e fentanil
Agonistas parciais: 
buprenorfina
Antagonistas: 
naltrexona e naloxona
Opioides endógenos
Encefalinas, as endorfinas 
e as dinorfinas
Receptores opioides
MOR (μ), DOR (δ), 
KOR (κ) e ORL (NOP)
Ligados à proteína Gi/Go
Fármacos opioides
Mecanismo de ação
Inibição da AC, 
promovendo abertura dos 
canais de K+ e fechamento 
dos canais de Ca2+
Efeitos dos fármacos
Efeitos da ativação aguda e 
crônica dos receptores
Dessensibilização, tolerân-
cia, dependência e adição
*Adição: padrão 
comportamental 
caracterizado pelo uso 
compulsivo de uma 
substância. Não é uma 
resposta fisiológica
Uso clínico dos opioides
Analgesia, anestesia, 
antitussígeno, antidiarreicos
Tratamento de dependentes
Fase de desintoxicação
Retirada progressiva do 
opioide em uso ou troca por 
opioide menos potente e 
retirada gradual
Fase de manutenção
Duração de 6 a 24 meses. 
utiliza-se metadona, 
buprenorfina, naltrexona oral 
ou intravenosa, clonidina, 
LAAM ou naltrexona 
SNC: Analgesia, euforia, 
depressão respiratória, 
supressão da tosse, náuseas 
e vômitos, constrição pupila
Outros: Constipação intestinal, 
retardo do esvaziamento 
gástrico, prurido, hipotensão, 
bradicardia, imunossupressão
Opioides   27
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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