Farmacologia dos Opioides FAMARCO I

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Farmacologia dos Opioides 
Relato de caso 
Opioide gerou uma dependência, levando a uma pessoa 
adicta, a qual faz de tudo para obter a droga. Nos EUA o 
uso de opioides é considerado uma epidemia (heroína) 
Relembrando: dor 
• Dor é uma resposta fisiológica que temos 
mediante a um potencial estímulo nocivo, que 
possa levar a uma lesão tecidual ou nervosa – 
mecanismo de proteção 
• Experiência subjetiva, forte componente 
emocional 
• Na dor crônica teremos uma alteração da função 
neural – remodelação da via 
Via Nociceptiva: 
• Temos um estímulo nocivo na periferia, como 
alfinetada, um corte, temperatura elevada ou 
presença de mediadores inflamatórios, os quais 
será detectado pelos neurônios aferentes 
chamados de nociceptores ou 1º neurônio (fibras 
A delta e C) levando a um potencial de ação 
devido ao influxo de sódio ou cálcio gerando a 
despolarização e a transdução do sinal , que será 
conduzido da periferia até o corno dorsal da 
medula espinhal, fazendo outra sinapse com o 2º 
neurônio que vai em direção ao tálamo onde está 
o 3º neurônio e esse é responsável por levar a 
informação para o córtex 
• Então alguns fármacos têm como objetivo 
diminuir esse processo de condução do estímulo 
nervoso da periferia até o corno dorsal da medula 
espinhal ou diminuir a transmissão do sinal da 
medula até o córtex 
• Lembrando que temos uma via descendente da 
dor inibitória, que sai do tronco encefálico e faz 
sinapse com o 2º neurônio, levando a uma 
diminuição da transmissão para modular a dor 
• TRPV1: receptores de canais transientes do tipo 
caniloides – importantes no processo de dor e 
analgesia, e alguns canabiodes modulam esse tipo 
de canal iônico encontrado na periferia e no corno 
dorsal 
Pontos de Atuação dos Fármacos 
• Condução do estímulo da periferia até a medula. 
Exemplo: anestésicos locais + opioides + AINES 
(anti-inflamatórios não esteroidais), que atuam 
bloqueando canais de sódio voltagem dependente 
localizados no neurônio aferente primário 
diminuindo a despolarização. 
• Processo de transmissão: da medula até a subida 
do sinal doloroso até o tálamo ou córtex 
somatossensorial. Exemplos opioides, 
antidepressivos, anticonvulsivantes e canabioides 
atuam na sinapse do neurônio aferente 
secundário 
• Ativação da via descendente inibitória, que tem 
como objetivo diminuir a transmissão do impulso 
doloroso. Exemplo: opioides, anestésicos gerais 
(principal alvo é a potencializar a ação do GABA) 
agindo no sistema límbico 
Formas de atuação dos Opioides: 
1. ↓Transmissão do sinal da periferia para SN 
2. Modulam percepção central da dor 
3. Ativam neurônios da via inibitória descendente 
Classificação da dor: 
• Pode ser leve, moderada, intensa ou refrataria a 
farmacoterapia e dependendo do degrau temos 
formas de manejos farmacológicos diferentes 
• Leve (degrau 1): analgésicos e AINE (anti-
inflamatórios não esteroidais) 
• Moderada (degrau 2): associação de analgésico e 
AINE com esteroides fracos 
• Intensa (degrau 3): analgésico e AINES com os 
opioides fortes 
• Refratarias (degrau 4): procedimentos 
intervencionistas + opioides fortes + analgésicos e 
AINES 
Obs: tratamentos intervencionistas incluem: analgesia 
espinhal, vertebroplastias, bloqueio de nervos e plexo 
Tipos de opioides 
• Opioides fracos: codeína, tramadol 
• Opioides fortes: morfina, metadona, oxicodona, 
fentanil, remifentanil, sufentanil 
 
 
 
 
Recomendações do uso de opioides no tratamento 
da dor de forma geral 
1. Rigor na indicação, prescrição e monitorização do 
uso de opioides - estabelecimento de metas 
terapêuticas 
2. Conhecimento da farmacodinâmica e 
farmacocinética do opioide 
3. Titulação da dose: a dose deve ser individualizada 
devido à variabilidade individual na metabolização 
e à tolerância aos opioides 
4. Reavaliar com frequência, para reajuste da dose, 
via de administração ou troca da medicação 
5. Avaliar risco de abuso e vício 
6. Assegurar abordagem multimodal para controle 
da dor em pacientes em uso de opioide por tempo 
prolongado ou em altas doses 
7. Promover redução gradual e plano de 
acompanhamento 
a. Não há esquema padrão específico de 
redução 
b. Pacientes dependentes de opioides 
devem ter a dose reduzida em 10 a 25% a 
cada duas a quatro semana 
 
 
 
 
Opioides 
Nomenclatura 
• Ópio: extrato do suco da papoula Papaver 
somniferum que contém opiáceos - morfina, 
codeína e alcaloides relacionados 
• Opioide: qualquer substância, endógena ou 
sintética, que produz efeitos semelhantes aos da 
morfina e que são bloqueados por antagonistas 
como a naloxona 
• Analgésicos narcóticos: termo antigo para 
opioides; refere-se à capacidade de induzir o sono 
Opioides endógenos 
1. Encefalinas: distribuição ampla por todo o SNC 
2. Endorfinas: hipotálamo, núcleo do trato solitário e 
lobo anterior da hipófise 
3. Dinorfinas: hipotálamo, células superiores do lobo 
da hipófise 
4. Inibem a transmissão sináptica e são liberados em 
vários locais do SNC em resposta a estímulos 
nocivos 
Receptores Opioides 
1. Distribuem-se amplamente no cérebro e medula, 
porém temos alguns também na periferias 
2. Temos quatro tipos, sendo o MOPr (μ), DOPr (δ)e 
o COPr (K0) os mais importantes e o outro tipo é 
o ORL1 (NOP) 
3. ORL1 - receptor tipo opioide 1, agonista endógeno 
é a orfanina/nociceptina, naloxona não se liga 
4. De maneira geral o MOPr (μ) é responsável pela 
maior parte dos efeitos, são encontrados na 
periferia (nociceptores), a nível espinhal (medula) 
e supraespinhal (tronco encefálico, córtex, sistema 
límbico) 
5. Receptor DOPr (δ-delta) é responsável pela 
analgesia espinhal 
6. COPr (K0): a nível espinhal e periférico 
Mecanismos de ação dos opioides 
• Mecanismo normal: Temos os nociceptor que nas 
suas terminações tem receptores especializados 
em detectar estímulos nociceptivo (químico, 
térmico ou mecânico) gerando abertura de canais 
levando a entrada de sódio principalmente e de 
cálcio despolarizando o neurônio 1, fazendo 
aberturas de canais de cálcio dependente de 
voltagem desencadeando a fusão das vesículas na 
membrana para liberação de neurotransmissores 
excitatórios como o glutamato que quando se liga 
a seus receptores no neurônio 2 permite a 
entrada de sódio e cálcio, além de ter 
neuropeptídeos que se ligam a receptores 
ajudando nesse processo de despolarização do 
neurônio 2 
• Lembrando que temos três classes de canais de 
glutamato: dois iônicos (NMDA e AMPA) e um 
metabotrópico 
• Os opioides podem agir na periferia diminuindo a 
liberação de neurotransmissores excitatórios, no 
terminal axonal do neurônio pré-sináptico temos 
receptores do tipo MOR (μ), os quais também são 
encontrados no corpo celular do neurônio pós-
sináptico 
• A nível pré-sináptico quando temos a atuação do 
opioide se ligando, esses receptores são do tipo 
acoplados a proteína Gi (mesmo tipo do receptor 
alfa 2 ligante da noradrenalina), a qual inibe a 
enzima adenilato ciclase que sintetiza o secundo 
mensageiro AMPc, então ativação da desses 
receptores acoplados a proteína Gi causa o 
fechamento dos canais de cálcio, voltagem 
dependente e ao impedir o influxo de cálcio 
teremos menos deslocação das vesículas e da 
liberação de neurotransmissores excitatórios e a 
nível pós-sináptico esses canais induzem a 
abertura de canais de potássio causando a 
hiperpolarização e a diminuição de excitabilidade 
pós sináptica 
Obs: lembrando que temos três tipos de canais de GABA – 
A,B e C, três receptores de glutamato que são o AMPA, 
NMDA e o cainato e a noradrenalina se liga ao receptor 
pré-sináptico alfa 2 diminuindo a neurotransmissão, pois é 
acoplado a proteína Gi 
Neuropeptídeos: principalmente peptídeo relacionado 
com o gene da calcitonina [PRGC] e a substância P. MOR: 
receptores de opioides μ 
Efeitos celularesdos opioides: 
• Inibem a abertura de canais de cálcio 
(↓neurotransmissão) 
• Induzem a abertura canais de potássio (↓ 
excitabilidade pós-sináptica) 
• Ativam neurônios inibitórios na via descendente 
→ inibição da transmissão para corno dorsal 
Regulação inibitória da neurotransmissão 
• A norepinefrina, o GABA e os opioides, que são 
liberados por neurônios inibitórios descendentes 
e/ou de circuito local, atuam em nível tanto pré-
sináptico quanto pós-sináptico, inibindo a 
neurotransmissão. 
• Neurônio pré-sináptico, possuem receptores 
metabotrópicos acoplados a proteína Gi do tipo 
GABAb, alfa 2, MOR (μ), os quais vão inibir o canal 
de cálcio diminuindo a liberação de 
neurotransmissores excitatórios como o 
glutamato, ocasionando indiretamente a 
diminuição do influxo de sódio e potássio na 
membrana pós-sináptica dificultando a 
despolarização desse neurônio. No nível pós-
sináptico temos o GABAa levando a uma 
hiperpolarização que é favorecida pela saída 
também do potássio. Todos esses eventos juntos 
levam a diminuição do potencial de ação, por isso 
é uma a descendente é inibitória 
• Lembrando que o principal neurotransmissor 
inibitório é o GABA e também ativação de canais 
de potássio que ao sair 
• Receptores GABAa e GABAc são canais iônicos de 
cloreto que se encontram na membrana pós-
sináptica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agonistas e Antagonistas 
Agonistas opioides 
1. São fármacos que se ligam nos receptores 
opioides: MOPr (μ), DOPr (δ ) e COPr (K) 
2. Opioides fortes, tem uma alta afinidade 
estabelecendo o receptor em uma conformação 
ativa, lembrando que ao ativá-lo teremos 
analgesia e outro efeitos colaterais como: 
depressão respiratória, redução da motilidade, 
euforia, dependência física 
Obs: A estrutura da morfina difere da codeína devido a 
um grupo metil a mais no opioide fraco (codeína). 
• A metadona tem um tempo de meia vida acima de 
24horas diferente da morfina que seu tempo é em 
torno 3/6 horas 
• O Fentanil tem a mesma eficácia que a morfina, 
pois os dois são opioides fortes, porém o fentanil 
é mais potente que a morfina, ou seja, precisamos 
de uma dosagem menor para ter o efeito 
desejado e seu tempo de meia é extremamente 
baixo ficando em torno de 5 minutos 
Agonistas Parcial ou Misto 
• São agonista menos eficaz do que o agonista total 
• Principal é a buprenorfina, que tem muita 
afinidade pelo receptor MOPr (μ) sendo agonista 
dele, porém ela é antagonista do COPr (K) 
Antagonista 
1. São fármacos com efeito contrário ao agonista, 
bloqueiam o receptor 
2. Naloxona e naltrexona, que se ligam em todos os 
receptores opioides, são semelhantes na afinidade 
a diferença entre eles é farmacocinética o 
primeiro tem um início de ação rápida e a duração 
também, o segundo tem início de ação mais lento 
e sua duração também 
3. Uso clínico: emergência onde a pessoa teve uma 
intoxicação por opioides, nesse caso usaria o 
naloxona devido a seu início de ação rápido. Outra 
aplicação seria e paciente fazendo tratamento 
para dependência de opioides, para caso tenha 
uma recaída e com os receptores bloqueados ele 
não vai conseguir ter a euforia procurada. 
Efeitos Farmacológicos 
1. Efeitos no SNC 
Analgesia (μ): ação no cérebro, tronco encefálico, medula 
espinal e terminações periféricas dos neurônios aferentes 
primários 
• Efeitos na maioria dos tipos de dores agudas e 
crônicas somática e visceral 
• Morfina também reduz o componente afetivo da 
dor – age no sistema límbico 
• Menos eficazes na dor neuropática, pois temos 
vários tipos de canais de sódio e no processo de 
fisiopatologia da dor neuropática temos 
alterações na alteração no perfil desses canais. 
Euforia (μ): a morfina causa intensa sensação de 
contentamento e bem-estar 
• Morfina e heroína IV: ímpeto súbito (“onda”), 
pronunciada em pacientes angustiados 
• Ocorre menos com codeína 
 
 
Depressão respiratória (μ): pode ocorrer com doses 
terapêuticas 
• Ocasiona a diminuição da sensibilidade do centro 
respiratório (no bulbo) à pCO2 e inibição da 
geração do ritmo respiratório 
• Causa mais comum de óbito 
Obs: geralmente não inibem o sistema vasomotor, então 
uma pessoa com overdose de opioide vai chegar com 
depressão respiratória, mas nem sempre com bradicardia 
ou hipotensão – isso ajuda a distinguir de outras 
intoxicações, como a colinérgica que causa miose, 
salivação excessiva e com bradicardia 
Depressão do reflexo da tosse: mecanismo não 
relacionado com as ações analgésicas 
• Codeína suprime a tosse em doses subanalgésicas; 
porém causam constipação como efeito adverso 
Náuseas e vômitos 
• Ocorrem em até 40% dos pacientes que utilizam a 
morfina (ação na zona quimiorreceptora do 
gatilho) 
• Geralmente são transitórios e desaparecem com a 
repetição da administração 
Constrição pupilar (miose): estimulação do núcleo do 
nervo oculomotor (receptores μ e κ) 
• Pupilas puntiformes são características 
importantes para diagnóstico na intoxicação por 
opioides 
2. Efeitos no TGI (μ, δ e κ) 
• ↑espasmos no intestino delgado ↓ peristaltismo 
no intestino grosso 
• Constipação, que pode ser grave 
• Diminuição do esvaziamento gástrico (altera 
absorção) 
• Aumento da pressão no trato biliar (contração do 
esfíncter biliar) = aumenta dor em pacientes com 
cálculo biliar 
3. Outras ações dos opioides 
• A morfina libera histamina dos mastócitos (ação 
não relacionada com os receptores opioides). 
• Urticária e prurido no local da injeção, 
broncoconstrição (não deve ser administrada em 
asmáticos), hipotensão e bradicardia (doses 
elevadas) 
• Efeitos imunossupressores complexos (uso 
abusivo 
 
Usos clínicos 
• Tratar e prevenir dor: 
o No pré e no pós-operatório 
o Em afecções dolorosas comuns, incluindo 
dismenorreia, trauma, queimaduras 
o Em muitas emergências clínicas e 
cirúrgicas (p. ex., infarto do miocárdio e 
cólica renal) 
o Em doença terminal (especialmente 
câncer metastático) 
o ‣ A escolha e a via de administração dos 
analgésicos dependem da natureza e da 
duração da dor. 
o ‣ Uso direcionado pela escala analgesia 
• Anestesia: agente pré-anestésico, coadjuvante de 
outros agentes 
• Reduzir dor durante trabalho de parto 
(meperidina produz menos depressão respiratória 
neonatal) 
• Supressão da tosse: com doses menores que as 
necessárias para analgesia (Codeína, 
Dextrometorfano) 
• Diarreia: com doses menores que as necessárias 
para analgesia 
o Difenoxina (+ atropina); Loperamida; Elixir 
paregórico (Papaver somniferum) 
Farmacocinética 
• Via oral (incluindo liberação prolongada), 
parenteral (intravenoso, intramuscular, 
intercutâneo), intratecal (injeta no líquido 
cefalorraquidiano), peridural (injeção ao redor da 
medula- alívio da dor sem comprometer função 
motora), dispositivos de analgesia controlada 
(adesivos trans dérmicos) 
• Absorção oral variável (exceto codeína) 
• Grande metabolismo de primeira passagem (oral e 
retal) 
• 1⁄2 vida em torno de 3-6h – alguns diferem desse 
tempo como a metadona e o fentanil 
Resumo do esquema: Codeína é um pró-fármaco e assim 
como a heroína precisa ser metabolizado em morfina, que 
por sua vez também será metabolizada em metabolitos 
com atividade analgésica como a morfina-6-glicuronídeo, 
esse metabolito foi conjugado com o glicunorideo na fase 
2, a qual na recirculação enterohepatica as bactérias 
clivam essa ligação liberando morfina novamente que 
chega na circulação sistêmica e no SNC – então esse 
processo de recirculação é importante para prolongar a 
analgesia da morfina 
• Lembrando que a conversão de codeína em 
morfina é feita pela enzimas CYP2D6, que faz uma 
reação de desmetilação (remove o grupo metil) 
formando a morfina, que no tem ação no SNC e no 
fígado é convertido em seu metabolito que tem 
função analgésica 
• A morfina é um opioideforte, mas a codeína é 
considerada um opioide fraco, pois apenas 5 ou 
10% dela será convertida em morfina. 
• Cerca de 10% da população não consegue fazer 
essa conversão, devido a polimorfismo na enzima 
CYP2D6 – então a pessoa não responde a codeína 
Morfina: é protótipo do grupo dos opioides, usados 
normalmente para dores intensas 
• Receituário de controle A1 - notificação de receita 
amarela 
• Comprimido, Cápsulas com liberação prolongada, 
Solução oral, Injetável (IV, IM, peridural, 
intratecal) 
• Liberação de histamina pode causar prurido, 
urticaria 
• Opioides fortes: morfina, metadona, oxicodona, 
fentanil 
 
 
Metadona: usado para dores no geral e importante uso 
na finalização de tratamento dos pacientes que fizeram 
uso prolongado de opioides, a fim de evitar uma síndrome 
de abstinência, então usamos como essa forma de 
desmame - meia vida prolongada em torno de 24 horas 
Gráfico: mostra um paciente adicto, faz uso de heroína 
injetável (curva vermelha) e temos um pico de 
concentração plasmática alta dando o efeito da “onda” e 
para o tratamento não podemos deixar essa concentração 
cair abruptamente para não gerar uma síndrome de 
abstinência. Como a morfina tem um tempo de meia vida 
curto, iríamos precisar aplicar várias vezes diferente da 
metadona que seu tempo de meia vida é longo e seu uso é 
via oral, com isso metade da sua potência cai, ela não gera 
um pico e mantem concentrações plasmáticas com 
espaçamento da administração afim de diminuir as doses 
com o tempo, mesmo com uma síndrome de abstinência 
os sintomas será menor e menos grave 
Obs: adicto (termo correto para se referir a pessoas 
viciadas 
 
 
 
 
 
 
• Opioides fracos (codeína e tramadol)- receituário 
C1 
• Tramadol: também inibe recaptação de 
noradrenalina (aumenta seu nível na fenda) e 
aumenta a liberação de 5-HT (serotonina) – papel 
importante na via descendente inibitória 
Superdosagem 
Sintomas clínicos primários: “Tríade de sinais” 
• Letargia ou coma 
• Depressão respiratória - causa da morte 
• Pupilas puntiformes (miose) 
Sintomas Secundários 
• Hipotensão 
• Hipotermia com pele úmida ou fria 
• Edema pulmonar 
• Convulsões (principalmente em crianças) 
Obs: normalmente outros fármacos com atividade 
sedativa deixa a pupila dilatada diferente dos opioides. 
Tratamento 
• Assistência respiratória e a outras funções vitais 
• Administração de antagonista: naloxona 
intravenoso (meia-vida curta ~ 30 a 80 min) 
• Problema: pode precipitar síndrome aguda 
abstinência 
• Se determinado que outras drogas foram também 
usadas, trata-se também a superdosagem dessas 
drogas 
Obs: temos dois antagonistas naloxona e o naltrexona, 
sendo a diferenças entre eles o tempo do início da ação, 
sendo o primeiro mais rápido por isso é usado em 
emergências 
Tolerância 
• Pode ser detectada em poucos dias 
• Estende-se à maioria dos efeitos farmacológicos, 
mas afeta muito menos as ações constipantes e 
constritora da pupila 
• Dessensibilização dos receptores de opioides μ e 
alterações adaptativas em níveis celular e 
sináptico 
• Necessário ↑ dose para obter analgesia 
Dependência 
1. Caracteriza-se por síndrome de abstinência 
2. Habituação cerebral e comportamental 
3. Grupos de maior risco: usuários de heroína, 
pacientes com dor crônica e profissionais de saúde 
4. Sinais menos intensos se a retirada do opioide for 
gradual 
5. Dura dias ou semanas 
Mecanismos: 
1. Ativação do sistema dopaminérgico mesolímbico – 
relacionado a via de recompensa e do prazer 
2. Hiperexcitabilidade reflexa espinhal 
3. Início: 8-12 h, pico: 36-72h, duração: 5-10 dias 
Adição 
• Busca patológica por recompensa e alívio 
• Dependência física acompanhada do uso abusivo 
• Caracterizada por: 
1. Incapacidade de abstinência consistente 
2. Comprometimento no controle comportamental 
3. Fissura (desejo intenso) 
4. Reconhecimento diminuído dos problemas 
associados aos comportamentos e relações 
interpessoais 
Tratamento de Dependência 
 Metadona 
• É usada para evitar a síndrome de abstinência e 
bloquear os efeitos de euforia do consumo de 
opioides 
• Pode causar arritmia ventricular e aumento de 
morte associada a esse opioide 
• Potencial de dependência 
Buprenorfina 
• É um agonista parcial μ bem tolerado, utilizado no 
tratamento de manutenção, com baixo risco de 
sobredose e de abuso 
• Ação longa duração 
• Normalmente associada com naltrexona 
(antagonista) 
• A dissociação a partir dos receptores é lenta com 
menos sinais e sintomas de abstinência em 
relação a outros opioides 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atividade do Nearpod