APG - Sindrome de cushing

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- Entender a fisiopatologia da síndrome de cushing
Síndrome de Cushing: uma revisão narrativa, 2021.
A Síndrome de Cushing pode ser definida como o conjunto de sinais e sintomas causados pela exposição prolongada e excessiva a quantidades elevadas de glicocorticoides, de origem exógena ou endógena.
ENDÓGENAS
Síndrome de Cushing ACTH-independente
A Síndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreção autônoma e exagerada de cortisol pelas adrenais. Frente a níveis elevados do cortisol, o corticotrofo hipofisário sofre retroalimentação negativa, de maneira que os níveis de ACTH são baixos e não se elevam após estímulo com CRH.
Tumores Adrenais
A Síndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores adrenais e pelas hiperplasias nodulares (macronodular ou micronodular).
Os tumores adrenais são as causas mais comuns de Síndrome de Cushing ACTH-independente. Os tumores podem ser benignos (adenomas) ou malignos (adenocarcinomas).
Ao contrário dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam múltiplos hormônios e precursores hormonais, os adenomas adrenais funcionantes, em geral, secretam um único hormônio, especialmente o cortisol; assim, são causa de Síndrome de Cushing pura.
Hiperplasias Nodulares
As hiperplasias adrenais nodulares são causas raras de síndrome de hipercortisolismo independente de ACTH, e podem ser macronodulares ou micronodulares. A fisiopatologia ainda não está completamente elucidada. Todavia, na maioria dos casos, o mecanismo responsável pela doença é a expressão de receptores anômalos na célula cortical. Após interação com seu ligante específico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas, serotonina ou ADH), estes receptores condicionam a secreção de cortisol e hiperplasia celular.
A hiperplasia adrenal micronodular, também conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa, é causada por mutações ativadoras da subunidade reguladora tipo 1-alfa da proteína-quinase A, e pode se apresentar isoladamente ou em associação com mixomas atriais ou cutâneos, lesões cutâneas pigmentadas, acromegalia, nódulos tireoidianos ou mamários, cistos ovarianos ou tumores de testículo, constituindo o complexo de Carney.
Síndrome de Cushing ACTH-dependente
Nas causas ACTH-dependentes de Síndrome de Cushing, a hipersecreção crônica de ACTH, mais comumente por um adenoma hipofisário (doença de Cushing) ou por um tumor neuroendócrino (síndrome de secreção ectópica de ACTH), leva a hiperplasia e hiperfunção das zonas fasciculata e reticularis das adrenais, responsáveis pela secreção de glicocorticoides e androgênios adrenais, respectivamente.
Adenoma Secretor de ACTH – Doença de Cushing
Os adenomas hipofisários são, na sua maioria, microadenomas (tumores menores que 10 mm); contudo, há casos de macroadenomas com invasão de estruturas vizinhas, cuja ocorrência complica a abordagem terapêutica, uma vez que a cirurgia curativa muitas vezes é impossibilitada pela extensão da doença. 
Síndrome de Secreção Ectópica de ACTH e CRH
É uma manifestação paraneoplásica de um tumor neuroendócrino. A secreção ectópica de ACTH é a única causa de Síndrome de Cushing mais comum em homens que em mulheres. A localização mais comum dos tumores ectópicos é o tórax, sendo os principais representantes os carcinoides brônquicos ou carcinomas de pequenas células. Outros tumores associados com secreção ectópica de ACTH são os carcinomas neuroendócrinos de pâncreas, timo, brônquios, intestino e ovários, o carcinoma medular de tireoide e o feocromocitoma.
EXÓGENO 
Causas mais comuns = corticoides injetáveis, orais, tópicas (de alta potência)
Uso de medicamentos, como hidrocortisona (que é dosado como cortisol), o cortisol estará alto e o ACTH baixo (atenção pois pode mascarar um problema na adrenal, já que o ACTH estará baixo em relação a este)
Dexametasona = não é dosada como cortisol (não aparece no exame), tem que ser dosada como dexa pois não se confunde com cortisol (aparecendo um ACTH baixo e cortisol baixo, podendo ser confundida como insuficiência adrenal)
DIFERENÇA ENTRE A SINDROME E DOENÇA
A doença de Cushing refere-se ao tumor hipofisário hipersecretante de ACTH, que consequentemente leva ao aumento de cortisol.
Já a Síndrome de Cushing engloba outras doenças que possuem aumento do cortisol, mas que não são causadas pelas doença de cushing (por exemplo um paciente que tome muito corticosteroides terá síndrome de cushing, mas não doença de cushing).
- Estudar as manifestações clinicas, fatores de risco e complicações
Síndrome de Cushing: Revisao Integrativa, 2019.
Manifestações clinicas – 
Os sinais considerados mais específicos da SC são: pletora facial, fácies de lua cheia, fraqueza muscular proximal, estrias cutâneas largas e avermelhadas/violáceas (> 1 cm), pele atrófica e fragilidade capilar/equimoses espontâneas num paciente que apresenta ganho de peso ou redistribuição do peso.
Uma pista clínica importante para a presença de excesso de glicocorticoide é o desenvolvimento simultâneo e a gravidade crescente de vários desses sintomas.
Reprodutivo:
◊ Irregularidades menstruais devido a correlação com o aumento do cortisol sérico e a diminuição das concentrações séricas de estradiol, mas não com as concentrações séricas de androgênio.
◊ Sinais de excesso de andrógeno adrenal. Mulheres com alguns tipos de síndrome de Cushing apresentam sinais de excesso de andrógeno (mais comumente carcinoma adrenal). As glândulas supra-renais são a principal fonte de andrógenos nas mulheres. Por outro lado, os testículos são a principal fonte de andrógenos nos homens. Assim, homens com síndrome de Cushing não apresentam sinais de excesso de androgênio, porque o cortisol não possui atividade androgênica. O excesso de andrógeno nas mulheres afetadas pode causar os seguintes sintomas: hirsutismo, pele facial oleosa e acne no rosto, pescoço ou ombros e virilização.
• Dermatológica:
◊ Estrias ocorrem quando a pele frágil se estende devido ao aumento do tronco, seios e abdômen. As estrias aparecem como estrias largas, roxo-avermelhadas, porque a pele cada vez mais fina não esconde a cor do sangue venoso na derme subjacente.
◊ Atrofia de pele há perda de gordura subcutânea a um grau suficiente para que os vasos sanguíneos subcutâneos possam ser vistos. A pele eventualmente se torna frágil devido a essas alterações
◊ Infecções fúngicas, especialmente tinea versicolor, são frequentemente encontradas no tronco.
◊ Hiperpigmentação induzida pelo aumento da secreção de ACTH, não de cortisol. ACTH é o principal hormônio pigmentar em humanos. Ele atua através da ligação a receptores de hormônios estimuladores de melanócitos.
• Metabólicas:
◊ Intolerância à glicose. É principalmente devido à estimulação da gliconeogênese pelo cortisol e resistência periférica à insulina causada pela obesidade, mas a supressão direta da liberação de insulina também pode contribuir.
◊ Obesidade progressiva. A característica mais comum dos pacientes com síndrome de Cushing é a obesidade progressiva central (centrípeta), geralmente envolvendo a face, pescoço, tronco, abdômen e, internamente, canal medular e mediastino. As extremidades são frequentemente poupadas.
• Cardiovascular
◊ Pacientes com síndrome de Cushing endógena apresentam risco aumentado de morte por doença cardiovascular, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e tromboembolismo. Outros problemas cardiovasculares comuns em pacientes com síndrome de Cushing incluem hipertensão e dislipidemia.
• Musculoesqueléticas
◊ Perda muscular e fraqueza proximais, sendo induzidas pelos efeitos catabólicos do excesso de glicocorticoide no músculo esquelético.
◊ Perda óssea. A osteoporose é muito comum na síndrome de Cushing e é causada pela diminuição da absorção intestinal de cálcio, diminuição da formação óssea, aumento da reabsorção óssea e diminuição da reabsorção renal de cálcio.
• Neuropsiquiátricas
◊ Podem ocorrer vários sintomas neuropsicológicos, incluindo insônia, depressão e perda de memória.
• Infecciosas
◊ Os glicocorticoides inibem a função imune, contribuindo assim para um aumentoda frequência de infecções. A inibição da liberação de citocinas contribui com a redução associada nas respostas inflamatórias e febris à infecção bacteriana, podendo dificultar a detecção dessas infecções.
- Relembrar a morfofisiologia das adrenais com glicocorticoides 
Hormônios da Glândula Adrenal, 2005.
A glândula adrenal é composta pelo córtex e medula:
 O córtex produz hormônios esteróides, incluindo glicocorticóides, mineralocorticóides e andrógenos adrenais.
Zonas:
- Glomerulosa- produção de mineralocorticoides (aldosterona) - Não influenciada pelo ACTH
Aldosterona= regula a concentração de agua, sódio, e potássio – agem nos túbulos renais
Quem regula a zona glomerulosa:
Sistema Renina Angiotensina Aldosterona – sistema de regulação renal
- Fasciculada – produção de glicorticoides (cortisol)
Eixo hipotalamo-hipofise-suprarrenal
Impulso da Zona fasciculada
Quando há algum estresse neurogênico (como medo) ou sistêmico (como hipoglicemia, infecção), o Hipotálamo produz um hormônio liberador de corticotropina (CRH), que age na hipófise anterior a liberar o ACTH, que vai agir na adrenal e estimular o córtex da adrenal a produzir os glicorcoticoides (secreção pulsátio – vai diminuindo com o tempo)
Cortisol realiza feedback negativo
Transporte de cortisol – CBG (globulina ligadora de corticosteroide) ou transcortina
Cortisol – hormônio do estresse = fornecer energia, oxigênio e nutrientes
O CRH estimula a liberação de adrenocorcorcotrofina(ACTH) pelas células corcotróficas, na hipófise anterior. Esse ACTH pode ser liberado de duas formas: uma delas provém do ACTH que já estava armazenado e a outra é derivada da clivagem de um precursor, a pró-opiomelanocorna (POMC). Dessa forma, o ACTH estimula o córtex adrenal a produzir e liberar o cortisol.
Fisiologicamente, o cortisol liberado promove uma inibição primeiramente do CRH e de forma secundária do ACTH, no chamado feedback negativo. Sendo importante ressaltar que esse mecanismo estará alterado na SC.
- Reticulada- Produção de Androgênios
Hormonios DHEA e DHEAS 
Produz hormônios andrógenos, o produtos hormonais vão sofrer conversão periférica. A produção desses hormônios vai se iniciar na adrenarca (início da puberdade). Pela ação da CYP-17, A hidroxi pregnenolona vai se transformar em DHEA, depois adiciona um sulfeto nela e ela se transforma em DHEAS. A partir dai temos produção por vias paralelas e no final vai ser convertida em androstenediona, que vai ser convertida na periferia em estrógenos e andróginos
- Compreender o diagnóstico e tratamento
laboratorial da síndrome de Cushing, 2002.
DIAGNÓSTICO
• Mensuração de cortisol urinário livre: O cortisol urinário livre é elevado (> 120 μg/24h e > 331 nmol/24 h]) em quase todos os pacientes com síndrome de Cushing. Entretanto, vários pacientes com elevações de cortisol urinário livre entre 100 e 150 μg/24 h (276 e 414 nmol/24 h) apresentam obesidade, depressão ou síndrome de ovários policísticos, mas não síndrome de Cushing. Um paciente com suspeita de síndrome de Cushing, com concentração muito elevada de cortisol urinário livre (> 4 vezes o limite superior da normalidade), quase certamente apresenta síndrome de Cushing. Duas a três coletas normais geralmente excluem o diagnóstico. Níveis ligeiramente elevados costumam exigir investigação mais aprofundada, assim como os níveis normais quando a suspeita clínica é alta.
• Teste de supressão de dexametasona: o exame emprega a administração de 1mg de dexametasona ao deitar, com determinação do cortisol plasmático no início da manhã seguinte. Em indivíduos normais, ocorre a supressão do cortisol plasmático para menos de 1,8ug|dl após o teste noturno.
Esse teste visa demonstrar a perda da inibição por retroalimentação do cortisol normal sobe o eixo HHA, tipicamente observado na síndrome de Cushing.
Teste de Liddle: administração de 2mg durante 48h (2mg-DST) de dexametasona.
Resultados falso-positivos: Quando tem hipercortisolemia mas ela não é devido a SC: obesidade, estresse, alcoolismo, doenças psiquiátricas, resistências aos glicocorticóides. 
• Dosagem de cortisol salivar (CSa) no final da noite: a ausência de um ritmo diurno tem sido comsiderada a marca registrada do diagnóstico da SC. Em geral, o cortisol é secretado em um ritmo diurno semelhante a secreção de ACTH, logo os níveis são maiores no início da manhã e decrescem de forma gradual durante o dia. Esse ritmo circadiano está alterado em pacientes com SC e foi relatado que a elevação do cortisol ao final da noite é considerada o mais precoce e mais sensível marcador da enfermidade.
Uma vez confirmado o hipercortisolismo, deve-se inicar a identificação da sua causa. Para isso realiza-se testes basais, dinâmicos e exames de imagem.
- Testes Basais:
• ACTH plasmático: o valor normal do ACTH plasmático é de até 46pg\ml.
Tipicamente, entre 8h e 9h da manhã, o ACTH encontra-se suprimido nos tumores adrenais, elevado na síndrome do ACTH ectópico (SAE) e normal, quase sempre, na doença de Cushing.
Niveis de ACTH > 20pg\ml indicam confiavelmente uma causa ACTH-dependente.
- Testes dinâmicos:
• Teste de supressão com dose alta de dexametasona:
Os adenomas corticotróficos retém tipicamente alguma resposta aos efeitos supressivos dos glicocorticoides, enquanto os tumores que causam a síndrome do ACTH ectópico e os tumores adrenais não costumam fazer isso.
• Teste do CRH:
Este teste baseia-se no fato de que a maioria dos corticotropinomas responde à administrção do CRH com uma elevação dignificativa do ACTH e do cortisol plasmático. Tal resposta é rara com tumores ectópicos produroes de ACTH.
• Teste da desmopressina:
A desmopressina é um análogo sintético da vasopressina (outro importante regulador da secreção do ACTH) que tem alta afinidade nos receptores dos adenomas corticotróficos.
Assim, a desmopressina induz uma significativa elevação do cortisol e do ACTH na maioria dos pacientes com doença de cushing.
EXAMES DE IMAGEM 
1. Hipófise:
A RM ou TC da sela túrcica deve ser reavaliada em todo paciente com SC ACTH-dependente, para identificação de microadenomas. Microadenoma.
2. Adrenais:
A TC corresponde a modalidade de imagem que dá maior resoluçãoe espacial para anatomia da asdrenal, possibilitando a vizualização de quase 100% dos tumores produtores de cortisol.
Diante da suspeita de Síndrome do ACTH ectópico, devem ser realizadas uma TC e ou uma RM de pescoço, tórax e abdome.
TRATAMENTO
O tratamento deve variar de acordo com a etiologia da SC. Caso ela seja causada pelo uso prolongado de corticoides, é indicado a diminuição da dose do medicamento e, se possível, a sua suspensão.
Quando ela é causada por uma neoplasia, o tratamento costuma incluir cirurgia para remoção do tumor e depois da realização de radioterapia ou quimioterapia. Caso a neoplasia não possa ser removida, é necessário controlar a produção de cortisol por meio de medicações (metirapona, aminoglutetimida).
- Entender a consequência do uso em excesso dos corticoides 
INFLUÊNCIA DO CORTISOL NAS DISFUNÇÕES ESTÉTICAS, 2019.
Outras consequências do uso indiscriminado de corticoides podem se manifestar por meio de trombose (por meio da inibição da agregação plaquetária), taquicardia, choque, desidratação, problemas nos dentes, miopia, glaucoma, catarata, insônia, depressão, acne, hipertensão e até mesmo levar à morte.
Os glicocorticoides também podem diminuir a produção dos hormônios tireoidianos, que consequentemente diminuirá a taxa do metabolismo basal, favorecendo assim maior acúmulo de gordura. Além disso, há indícios de que o cortisol acelera a atividade dos fibroblastos, aumentando o catabolismo proteico, causando assim alterações nas fibras colágenas, de modo que os tecidos subcutâneos se tornem frágeis, resultando em grandes estrias arroxeadas em várias partes do corpo, em especial a região abdominal
- Discutir a diferença da Síndrome de cushing pra síndrome de addison
A principal diferença entre a doença de Addison e a síndrome de Cushing é que há uma insuficiência hormonalde cortisol e aldosterona na doença de Addison, ao passo que há um excesso de cortisol na síndrome de Cushing.
A doença de Addison é uma insuficiência adrenal primária adquirida. Ela resulta da destruição bilateral do córtex adrenal, levando à diminuição dos hormônios adrenocorticais, que podem incluir cortisol, aldosterona e andrógenos. 
O curso de ação insidioso da doença de Addison geralmente se apresenta com deficiência de glicocorticóide seguida de mineralocorticóide. No entanto, também pode apresentar-se de forma aguda, muitas vezes desencadeada por doenças intercorrentes. A apresentação da insuficiência adrenal depende da taxa e extensão do envolvimento da função adrenal.