APG 6 - Síndromes de Cushing e Addison (Hipercortisolismo e Insuficiência Adrenal)

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Objetivos: 
OBJETIVO 1: Revisar a morfofisiologia da glândula suprarrenal 
OBJETIVO 2: Compreender a epidemiologia, etiologia, fisiopatologia, 
manifestações clínicas e diagnóstico das doencas de Cushing e Addison 
(hiperaldosteronismo e hipoaldosteronismo) 
 
MORFOFISIOLOGIA DA GLÂNDULA SUPRARRENAL: 
 
As glândulas suprarrenais (ou adrenais) são dois pequenos órgãos na forma de uma pirâmide, situadas na 
parte superior de cada rim, de tal forma que o revestem como um manto. 
O córtex da suprarrenal responde por cerca de 90% do peso das adrenais e secreta três tipos de hormônios 
esteroides, sendo eles: 
• Aldosterona (chamada também de mineralocorticoide devido a seu efeito nos minerais sódio e potássio) 
• Glicocorticoides 
• Hormônios sexuais (androgênios, hormônios dominantes nos homens como a testosterona) 
OBS: É importante lembrar que a produção desses hormônios se dá por meio do colesterol 
O córtex da suprarrenal é dividido 
histologicamente em 3 zonas, sendo elas: 
1. Zona glomerulosa: secreta aldosterona 
(atua para diminuir a excreção de sódio e 
aumentar a excreção de potássio no rim, 
glândulas sudoríparas e glândulas 
salivares) 
2. Zona reticulada: secreta androgênios 
principalmente (testosterona) 
3. Zona fasciculada: secreta 
principalmente glicocorticoides, sendo o 
cortisol o principal glicocorticoide 
secretado (os glicocorticoides são 
denominados assim devido a sua 
habilidade de aumentar as 
concentrações plasmáticas de glicose) 
A secreção de cortisol é continua e possui um forte ritmo diurno. Geralmente o pico ocorre pela manhã e 
diminui a noite. A secreção de cortisol também aumenta com o estresse. Os glicocorticoides suprarrenais são 
Síndromes de Cushing e Addison 
Módulo I - Endocrinologia 
 
chamados de hormônios do estresse devido a seu papel mediador do estresse a longo prazo. O cortisol possui 
um efeito protetor contra a hipoglicemia, que se dá através da gliconeogênese, aumentando assim os níveis 
séricos de glicose. O cortisol tem um efeito permissivo em relação ao glucagon, ou seja, o glucagon sem a 
presença de cortisol não responde adequadamente a um desafio hipoglicêmico. 
Algumas funções do cortisol são: 
→ Gliconeogênese 
→ Degradação de proteínas no musculo esquelético 
(para produção de energia na gliconeogênese) 
→ Aumenta a lipólise (devido a gliconeogênese) 
→ Inibe o sistema imune 
→ Causa equilíbrio negativo do cálcio (diminui a 
absorção intestinal de cálcio e aumenta a 
excreção renal de cálcio, além de degradar a 
matriz óssea calcificada) 
→ Influencia a função cerebral (causa alterações no humor) 
 
 
 
 
HIPERCORTISOLISMO: excesso de cortisol no corpo que ocorre pela secreção de hormônios por meio de 
tumores ou pela administração exógeno do hormônio. As três principais causas são tumores suprarrenais que 
secretam cortisol de forma autônoma, tumores na hipófise que secretam ACTH de forma autônoma ou 
iatrogênica (excesso de cortisol durante tratamento com ele) 
HIPOCORTISOLISMO: conhecida como doença de Addison, se define pela hipossecreção de todos os 
hormônios esteroides suprarrenais, geralmente resultantes da secreção autoimune da glândula suprarrenal. 
 
Síndrome de Cushing: 
INTRODUÇÃO: 
A síndrome de Cushing (SC) ou hipercortisolismo foi descrita pela primeira vez em 1932 por Harvey Cushing e 
se caracteriza como uma série de manifestações sérias e consequentes aos efeitos sistêmicos em decorrência 
da exposição crônica ao cortisol, sendo associado a um adenoma hipofisário ou adrenal ou a causas 
iatrogênicas. 
A patologia é considerada uma doença neuro endocrinológica causada pela interrupção do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal, causando exposição crônica a níveis altos de cortisol, cuja fonte pode ser endógena 
(adenomas) ou exógena (iatrogênica), o que resulta em manifestações como obesidade centrípeta, disfunção 
gonadal, hipertensão, presença de estrias, fácies de lua cheia, entre outras. 
A maioria dos casos de doença de Cushing, cerca de 70%, ocorrem devido a adenomas hipofisários, enquanto 
10% correspondem a adenomas adrenais. Já a síndrome de Cushing está relacionada principalmente a 
exposição a corticoesteróide exógeno. 
Já a síndrome de Cushing tem sua etiologia mais associada a uso indiscriminado e constante de 
corticoesteroides 
OBS: A Síndrome de Cushing, também denominada hipercortisolismo, é um complexo de sinais e sintomas 
que resulta da excessiva exposição dos tecidos ao cortisol. 
EPIDEMIOLOGIA: 
 
A incidência geral da síndrome de Cushing é de aproximadamente 2-5 casos a cada um milhão de pessoas por 
ano, e aproximadamente 10% dos casos ocorrem em crianças. 
Já acerca da doença de Cushing (doença hipotalâmica hipofisária associada a hipersecreção de ACTH) 
representa cerca de 70% dos casos de síndrome Cushing espontânea e endógena. A prevalência deste 
distúrbio é cerca de quatro vezes maior entre as mulheres do que entre os homens, e ocorre com maior 
frequência durante a idade adulta jovem (terceira e quarta décadas de vida) 
ETIOLOGIA: 
A síndrome de Cushing pode ter causa endógenas ou exógenas. 
EXÓGENAS: 
• Iatrogênicas: dentre todas, é a principal causa da síndrome de Cushing; é exógena; definida pela 
desordem provocada pelo uso excessivo e prolongado de corticosteroides como a prednisona 
ENDÓGENAS: 
• Adenomas hipofisários: responsável por 70% dos casos de síndrome de Cushing endógena; principal 
causa da doença de Cushing; causa endógena, dependente de ACTH; secretores de ACTH; geralmente 
microadenoma (<1cm), menos frequentemente (menos de 10% dos casos) microadenoma (>1cm); na 
grande maioria dos casos, a glândula hipófise contém um microadenoma produtor de ACTH que não 
produz efeitos de massa no cérebro. 
• Neoplasias suprarrenais primarias (Adenomas, carcinomas adrenais e hiperplasia adrenal): 
Responsáveis por 15-20% dos casos de síndrome de Cushing endógena; independente de ACTH; 
produzem cortisol de forma autônoma suprimindo a liberação de ACTH na hipófise. 
• Secreção de ACTH ectópico por tumores não hipofisários: responsável por cerca de 10% dos casos 
da síndrome; em muitos casos são carcinomas de células pequenas do pulmão, embora outras neoplasias 
tenham sido associadas a síndrome. 
 
 
 
 
FISIOPATOLOGIA: 
A fisiopatologia se baseia na causa do hipercortisolismo, nos casos da síndrome de Cushing endógena ela é 
dividida em dependente de ACTH e independente de ACTH. 
1. Dependente de ACTH: está associada ao adenoma hipofisário secretor de ACTH; geralmente se trata de 
microadenoma (<1cm) e mais raramente está associada a microadenoma (>1cm) 
2. Independente de ACTH: normalmente se trata de um adenoma benigno nas suprarrenais, que produz 
cortisol de forma autônoma, suprimindo a liberação de ACTH por feedback negativo, levando a atrofia das 
glândulas adrenais. A forma dependente, em que se tem o tumor produtor de ACTH causa a perda de 
sensibilidade à inibição, que ocorreria normalmente por feedback negativo na hipófise, 
 
consequentemente, tem-se a perda da capacidade de autorregulação, expondo o organismo a níveis 
elevados de glicocorticoides, causando hipercortisolismo. 
A classificação da síndrome de Cushing pode ser feita em primária ou secundária: 
• Primária: causada por etiologia endógena, ou seja, aumento da secreção de ACTH e CRH no eixo 
hipotálamo-hipófise 
• Secundária: causada por etiologia exógena, ou seja, pelo uso crônico de medicamentos com 
glicocorticoides. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
• Pletora facial (devido ao aumento de secreção de ACTH, principal hormônio pigmentar em humanos) 
• Fácies arredondada ou “de lua cheia” 
• Obesidade centrípeta (uma das mais comuns manifestações) 
• Acúmulo de gordura na fossa supraclavicular e giba dorsal 
• Estrias violáceas (com mais de 1 cm de largura, ocasionadas pelo estiramento da pele em decorrência do 
aumento do tronco, seios e abdômen. As estrias ficam dessa cor roxo-avermelhadaporque a pele fica 
cada vez mais fina não conseguindo esconder a cor do sangue venoso na derme subjacente) 
• Irregularidade menstrual (devido ao aumento do cortisol sérico e diminuição de estradiol) 
• Retardo de crescimento em crianças 
• Hirsutismo (aumento de pelos no corpo devido ao excesso de hormônios andrógenos em mulheres, pode 
vir acompanhado de face oleosa, acne e virilização) 
Sintomas menos comuns mas que podem estar presentes: 
• Infecções fúngicas (tinea versicolor principalmente no tronco) 
• Doença cardiovascular (IAM, AVC, HAS) 
• Queixa musculoesquelética (perda muscular e fraqueza 
proximal) 
• Neuropsiquiátrica: insônia, depressão e perda de memória 
OBS: Os glicocorticoides têm propriedades mineralocorticoides 
que promovem hipopotassemia como resultado da excreção 
excessiva de potássio, além de hipertensão resultante da retenção 
de sódio 
DIAGNÓSTICO: 
• História Clínica: principalmente a revisão dos dados de 
crescimento. 
• Dosagem de cortisol livre urinário (UFC): pelo menos 22, 
3 ou mais dias de coleta; na presença da patologia está elevado, 
entre >120 e <331 up/24h) 
• Teste de supressão com dexametasona: são administrados 
1,1,5 ou 2mg de dexametasona VO entre 23h e 00h e o cortisol 
plasmático é medido entre8-9h da manhã seguinte. 
Geralmente se encontra >1,8u/dl em pacientes acometidos por 
Cushing. Na maioria dos pacientes normais esse fármaco 
 
diminui o cortisol sérico matinal, já em pacientes com síndrome de Cushing os níveis de cortisol 
permanecem elevados. 
• Dosagem de cortisol plasmático a meia-noite: se os resultados das medições de cortisol livre e 
supressão com dexametasona forem inconclusivos, realiza-se a medição do cortisol sérico a meia-noite. 
O teste pode ser feito por meio da coleta de saliva também como forma alternativa, armazenando-a na 
geladeira. 
Síndrome de Addison: 
INTRODUÇÃO: 
A insuficiência adrenocortical primária pode ser aguda (chamada crise adrenal) ou crônica (doença de 
Addison). 
A insuficiência adrenal primária/doença de Addison é definida como a incapacidade do córtex adrenal em 
produzir quantidades eficientes de glicocorticoides e mineralocorticoides, hormônios importantes para a 
homeostase e hidroeletrolítica. 
Ela pode ser classificada como primária (distúrbio intrínseco cortical), secundária (doença hipofisária) ou 
terciaria (doença hipotalâmica) 
EPIDEMIOLOGIA: 
É uma condição rara com prevalÊncia de 100-140 casos a cada milhao de habitantes e incidencia de 4 novos 
casos a cada 1 milhao de pessoas por ano. 
Predomina no sexo feminino, sendo habitualmente diagnosticada entre 30-50 anos 
A insuficiencia adrenal secundária (progem hipofisária) é a mais frequente 
A prinicipal etiologia é a adrenalite autoimune 
ETIOLOGIA: 
Mais de 90% de todos os casos são atribuíveis a um dos quatro distúrbios: adrenalite autoimune, tuberculose, 
síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou câncer metastático, respectivamente em ordem de 
prevalência. 
Insuficiência adrenal primária (Doença de Addison): principal etiologia; são doenças que acometem o 
córtex adrenal; a principal causa é a destruição autoimune, responsável por mais de 70% dos casos. A 
tuberculose ainda continua sendo uma causa prevalente; incluem-se também, além dos processos 
autoimunes: doenças infecciosas, granulomatosas e infiltrativas, hemorragia e trombose adrenal, uso de 
alguns fármacos, adrenalectomia bilateral, hiperplasia adrenal congênita e outras doenças mais raras como 
carcinoma metastático, infecção fúngica (em particular histoplasmose), infecção por citomegalovírus, 
amiloidose, HSC, síndrome de Waterhouse-Friderichsen e hemocromatose. 
Insuficiência adrenal secundária: doenças que acometem a hipófise, comprometendo a liberação de 
ACTH; podem ser adquiridas ou genéticas 
IA secundária adquirida IA secundária genética 
Uso de glicocorticoides em dose suprafisiológica Pan-hipopituitarismo (mutação dos fatores de 
transcrição iniciais do desenvolvimento hipofisário 
RIEG, HESX1, LHX4, LHX3, PROP1, POU1F1/Pit-1) 
Traumatismo craniano Deficiência isolada congênita de ACTH (mutações do 
gene TPIT) 
 
Necrose hipofisária pós-parto (síndrome de 
Sheehan) 
Associada a síndrome de prader-willi 
Apoplexia hipofisária 
Cirurgia e radioterapia 
Anorexia nervosa 
Tumores do 3º ventrículo 
Doenças infecciosas/infiltrativas da hipófise ou 
hipotálamo 
 
 
FISIOPATOLOGIA: 
A doença é um distúrbio relativamente raro, no qual todas as camadas do córtex suprarrenal estão destruídas. 
A destruição autoimune é a causa mais comum de doença de Addison nas sociedades ocidentais, sendo 
responsável por 75% dos casos. Quando a doença foi descoberta por Thomas Addison, em 1855, a tuberculose 
era sua principal causa, a qual continua sendo uma causa importante nos países onde há maior prevalência.1 
Causas raras incluem carcinoma metastático, infecção fúngica (em particular histoplasmose), infecção por 
citomegalovírus, amiloidose, HSC, síndrome de Waterhouse-Friderichsen e hemocromatose. Pode ocorrer 
hemorragia suprarrenal bilateral em pessoas que recebem anticoagulantes, durante uma cirurgia cardíaca a 
céu aberto, e durante o parto ou um traumatismo importante. A insuficiência suprarrenal pode ser causada 
pela síndrome da imunodeficiência adquirida, na qual a suprarrenal é destruída por diversos agentes 
infecciosos oportunistas. Os medicamentos que inibem a síntese ou causam degradação excessiva dos 
glicocorticoides também podem resultar em insuficiência suprarrenal (p. ex., cetoconazol) 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
As manifestacoes costumam ocorre quando já há destruicao de 90% do córtex adrenal 
• Fraqueza, astenia e anorexia 
• Perda de peso 
• Sintomas do TGI (nãuseas, vomitos, constipacao intestinal, dor abdominal, diarreia, amenorreia, avidez 
por sal) 
• Sintomas posturais (mialgias ou artralgias) 
• Hiperpigmentação (é o achado mais característico, em 90% 
dos paicnete e ocorre pelo estimulo do receptor cutaneo de 
melanocortina (MCIR) pelos niveis elevados de ACTH e alfa-
MSH; a hiperpigmentação é mais comum nos locais onde há 
exposicao ao sol) 
• Hipotensão ortostática e hiponatremia (ocorre pela 
deficinecia de mineralocorticoides, que causa aumento das 
perdas urinarias de sodio, agua e cloreto, além da 
diminuicao da excrecao de potassio) 
• Hiperpotassemia 
• Vitiligo 
• Calcificação auricular 
• Reducao da libido e da pilificacao axilar e pubiana em 
mulheres (reducao da producao de androgenios adrenais) 
• Outras doencas imunes associadas 
 
 
 
DIAGNÓSTICO: 
• Dosagem de cortisol (sérico ou plasmático): coletado entre 8-9h as manha, deve ser o primeiro 
exame a ser solicitado. Niveis <5 μg/dℓ são indicativos de insuficiencia adrenal. O CS coletado às 16 h 
corresponde aproximadamente à metade do valor do CS matinal, mas tem pouco valor no diagnóstico da 
IA 
• Dosagem de ACTH plasmático: os níveis de ACTH plasmático quase sempre excedem 100 pg/mℓ e 
podem alcançar 4.000 pg/mℓ ou mais. Valores de ACTH superiores a 300 pg/mℓ representam um estímulo 
máximo para a secreção do cortisol. Concentração elevada de ACTH na presença de níveis normais de 
cortisol pode ser o primeiro sinal da fase precoce da IA primária. Na IA secundária, os valores de ACTH são 
baixos (geralmente < 10 pg/mℓ ou no limite inferior da normalidade [entre 10 e 20 pg/mℓ]) 
• Teste de estimulação rápida com ACTH (padrão ouro p/ IA primária): após a coleta da amostra de 
cortisol serico é aplicaod via intravenosa 0,25mg de um peptideo sintetico correspondente ao ACTH 
endogeno (tetracosactida ou cosintropina) e dosa-se novamente o CS após 30-60 minutos. Costuma ser 
feito de manha mas pode ser feito a qualquer horario do dia 
• Teste de hipoglicemia induzida por insulina ou teste da tolerância à insulina(padrão ouro p/ IA 
secundária): : Teste de hipoglicemia induzida por insulina ou teste da tolerância à insulina 
• Teste do glucagon: Trata-se de um testeseguro, caso o ITT esteja contraindicado. Infelizmente, náuseas 
são um efeito colateral comum do glucagon 
• Dosagem de atividade plasmática de renina e aldosterona: A determinação da atividade plasmática 
da renina (APR) e da aldosterona está indicada para averiguar a presença de deficiência de 
mineralocorticoide, a qual, nas fases iniciais de IA primária, pode preceder a deficiência de glicocorticoide. 
 
Referências: 
• TORTORA, Gerard J.; DERRICKSON, Bryan. Princípios de Anatomia e Fisiologia. Grupo GEN, 2016. 
 
 
• GOLDMAN, Lee; SCHAFER, Andrew I. Goldman-Cecil Medicina. Grupo GEN, 2022. 
 
• VILAR, Lucio. Endocrinologia Clínica. Grupo GEN, 2020. 
 
• FILHO, Geraldo B. Bogliolo - Patologia. Grupo GEN, 2021. 
 
• Robbins & Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças, 9ª ed., Elsevier/Medicina Nacionais, Rio de 
Janeiro, 2013. 
 
• CRESPO, Letícia Rodrigues et al. Síndrome de Cushing: uma revisão narrativa. Revista Científica da 
Faculdade de Medicina de Campos, v. 16, n. 1, p. 74-78, 2021. 
 
• ROSTIROLLA, Maria Júlia Almeida; DE ALMEIDA, Sérgio Lerias. Doença de Addison: diagnóstico e 
tratamento. Acta méd.(Porto Alegre), p. [5]-[5], 2013. 
 
• SILVA, Regina do Carmo et al. Insuficiência adrenal primária no adulto: 150 anos depois de Addison. 
Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 48, p. 724-738, 2004.