Ativação de linfócitos - IM odontologia

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Ativação de linfócitos:
Linfócitos B e T vão se originar a partir de uma célula tronco hematopoietica (medula óssea)
 A célula tronco hematop. pode dar origem a um precursor linfoide comum, e este, sob influência do microambiente da medula pode se diferenciar em Pro- linfócito B ou Pro-linfocito T
O pro linfócito B pode dar origem ao linfócito B imaturo
O pro-linfocito T pode migrar para um órgão linfoide primário (timo), se diferenciando em um linfócito T maduro. Essas células vão, através da corrente sanguínea ou vasos linfáticos, atingir os órgãos linfoides periféricos como linfonodo, baço e tecidos linfoides de mucosa e cutâneos.
Circulação de antígenos pelos vasos linfáticos (estão próximos aos capilares que captam livremente o liquido intersticial) que é drenado por meio dos vasos linfáticos. Não tem refluxo, pois as válvulas desses vasos estão localizadas na mesma posição.
Linfa do corpo > ducto torácico > veia subclávia esquerda
· Diversos grupos de linfonodos superficiais, situados na junção da cabeça e pescoço: colar linfático pericervical
· Os linfonodos occipitais se situam lateralmente as fibras superiores do trapézio e drenam a parte posterior do couro cabeludo
· Os linfonodos retro auriculares se situam sobre o processo mastóide e drenam a porção lateral da cabeça
· Os linfonodos parotídeos superficiais se situam ao nível da parótida e drenam a porção superior da face e a região temporal
· Os linfonodos submandibulares, situados na parótida drenam a parte superior da face e temporal
· Os linfonodos submandibulares, situados entre a glândula submandibular e a face medial da mandíbula, drenam a região submandibular e a porção lateral da língua
· Os linfonodos submentais, localizados entre os ventres anteriores, divergentes, drenam a gengiva, o lábio inferior e a parte mediana da língua
· Tonsilas: tecido linfoide secundário
· Importante sítio de tecido linfoide periférico na região da cavidade oral
Circulação de linfócitos, antígenos e APCs:
· Células oriundas dos órgãos linfoides secundários, por meio da circulação linfática chegam aos linfonodos
· Antígenos microbianos chegam ao baço
· Uma vez ativadas, as células podem deixar os órgãos linfoides periféricos e migrarem para os tecidos
· A migração dos linfócitos para o baço e linfonodo dependem das quimiocinas
· Regiões ricas em células B e regiões ricas em células T, que dependem da presença de quimiocinas como a CXCL13, que atrai os linfócitos B
· CCL19 e CC21 atraem os linfócitos T
· Migrações de células apresentadoras de antígeno são essenciais para que haja ativação dos linfócitos
· Células dendriticas migram desses tecidos ao órgão linfoide drenante mais próximo
Célula dentritica pode ter origem a partir de um monócito:
· Monócito na presença de GM-CSF e IL-4 podem dar origem a uma célula dendrítica imatura que depois se tornará madura.
· No intestino: pode apresentar estruturas linfoides, chamadas Placa de Peyer, que estão localizadas abaixo da lamina própria (sendo encontradas células dendriticas com prolongamentos que atingem o lúmen intestinal)
· Células M em mucosa do T.G.I podem fazer o transporte de microrganismos do lúmen para a submucosa, na qual são encontradas células dendriticas. Ou esses antígenos podem passar a barreira superficial do epitélio, por dentro ou entre as células e serem captados por células dendriticas associadas aos tecidos linfoides. Ou também essas células dendriticas emitem prolongamentos que atingem o lúmen e capturam os antígenos.
· Epitélio intestinal + lâmina própria com placa de Peyer: possuem linfócitos intraepiteliais, há uma importante drenagem linfática, capaz de captar o liquido intersticial e levar ao linfonodo mesentérico.
Ativação de linfócitos- Parte 2
· Linfócitos B e T têm origem a partir de uma célula tronco hematopoietica.
· Essa célula dá origem a um precursor linfoide comum, que depois da origem a uma célula T e um precursor de célula linfoide inata (que residem em mucosas).
· A diferenciação de células T à células linfoides inatas se dá por influência do fator de transcrição Id2. Se esse precursor sofrer ativação do fator Notch 1 ou Gata 3 essa célula dará origem a uma célula precursora Pro-T, que poderá dar origem aos linfócitos T com TCR alfa beta e aos linfócitos T com TCR gama delta.
· Ativação dos Linfócitos T com TCR alfa beta
· Sua ativação começa com a apresentação de antígenos pela APC
· São consideradas: células dendriticas, macrófagos e linfócitos B.
Os linfócitos entram em contato com as células dendríticas e pode ser mais demorado caso haja uma reação entre o TCR e o epítopo.
Depende de 3 sinais:
1º sinal: sinalização via TCR com a molécula de MHC apresentando peptídeo oriundo do antígeno
· Vem do reconhecimento do antígeno. A célula T reage com uma célula apresentadora de antígenos através do complexo TCR e MHC associada ao peptídeo. Subsequente, essa célula reage com moléculas co-estimuladoras (CD80/86). Linfócito B: sua interação com o antígeno promove a expressão das moléculas de MHC e a expressão de moléculas coadjuvantes.
2º sinal: definido a partir da sinalização das moléculas co-estimuladoras: CD28 interage com a B7 (CD80/86) esse sinal vai fazer com que a célula T passe a liberar interleucina 2, que servira como um terceiro sinal. 
· Pode ser derivado, também, da interação entre o CD40 e o CD40ligante. Fazendo então que haja liberação de citocinas a partir da célula liberadora de antígenos.
3o sinal: sinalização produzida pelas citocinas
· A partir do 3o sinal, as células passam a expressar sinais de sobrevivência (como proteínas anti-apoptóticas), sendo capaz de se proliferar e se diferenciar em células T de memória ou efetoras.
· Há um aumento da proliferação das células T e haja uma diferenciação dessas células.
Esse encontro da célula T e da célula apresentadora do antígeno promoverá uma modificação morfológica/ estrutural na célula T. Ao encontrar com a APC, a célula T haverá um agrupamento de receptores na superfície de contato entre a célula T e a célula apresentadora de antígenos, com um contato estável. Depois, passar para um contato mais duradouro, chamado de sinapse imunológica.
Sinapse imunológica: acontece devido ao agrupamento de receptores. Há o engajamento de moléculas de adesão e as moléculas do complexo TCR e as moléculas co-estimulatórias estão agrupadas e dispersas na célula em regiões ricas em colesterol, formando grandes regiões que podem flutuar ou navegar pela bicamada fosfolipídica. Uma vez que a célula interage com a célula apresentadora de antígeno, essas regiões ricas em colesterol podem ser rapidamente agrupadas.
Proliferação dos Linfócitos T:
Esses sinais vão estimular a secreção de interleucina 2 pelas células T.
A IL-2: é uma citocina muito importante para a ativação da proliferação das células T.
A célula T que não foi ativada, chamada de naive, expressa em sua membrana um complexo de receptor para interleucina 2 que é formado por duas cadeias, uma cadeia B e uma cadeia alfa. Esse complexo de alta afinidade faz com que a célula apresente maior afinidade a se ligar a essa citocina e responder a ela por meio da indução da proliferação.
Quando a IL-2 interage com o seu receptor, a célula que estava, inicialmente, fora do ciclo celular, entra no ciclo, e passa então a fazer sua divisão. Através de múltiplas divisões e sob influência do microambiente, as células podem então se multiplicar e gerar células T de memória e células T efetoras.
Sinalização: Tudo isso é possível graças à transdução de sinais que acontecem durante o processo de ativação do linfócito B: quando um ligante interage com seu receptor, esse receptor não é capaz de sozinho fosforilar os seus resíduos, precisando de moléculas acessórias para fosforilar esses resíduos. Esse resíduo, então é capaz de ativar essa enzima inativa, capaz de ativar um fator de transcrição que estava em sua forma iniciativa, modificando-o e induzindo-o a transcrição gênica nos linfócitos T.
No caso da sinalização do complexo TCR, temos então o TCR e as moléculas acessórias CD4e CD8 e CD3. Uma vez tendo o engajamento, há a ação da enzima tirosina quinase (RCK) que fosforila os resíduos intracelulares localizados nas cadeias beta e CD3. Essa ativação leva a fosforilação das proteínas ZAP-70. A ativação da proteína ZAP-70 promove a ativação de outra proteína, LAT, linker for activation of T cells. Essa proteína LAT, fosforilada, é capaz de ativar outras proteínas (proteínas adaptadoras), que desencadeiam múltiplas sinalizações. Terá a ativação da proteína sinalizadora Grb2 que se associa ao fator de troca de nucleotídeos de guanina, proteína SOS, capaz de ativar GTPases.
A proteína LAT também é capaz de ativar a fosfolipase C. A fosforilação da fosfolipase C ativa outra via de cascata chamada PLCy1.
Via Ras-MAP quinase na ativação de linfócitos T: 
· Promovida pela ativação de fatores de troca de guanosina nos linfócitos T.
· Uma vez que a ativação da enzima SOS, ela è capaz de trocar as guanosinas de GDP para GTP. Essa enzima, então, ativa o fator RAF que ativa as cascatas da MAP quinase, ativando, então o MEK-1 através da sua fosforilação e ERK-1 / ERK-2 que vão ser responsáveis pela síntese e ativação dos fatores de transcrição.
· Por outro lado, a ativação da fosfolipase C vai promover outra via de sinalização que é recrutada para a membrana celular promovendo, então, a liberação de fosfolipídios de membrana. Essa hidrolise de fosfolipídios de membrana (PIP2) leva a produção de diacil-glicerol, que ativa a proteína quinase C. Essa proteína, ativada, ativa fatores de transcrição que dependem dela. Outra via ativada pela fosfolipase é a hidrólise dos fosfolipídios de membrana gerando IP3, que è um inositol trifosfato. Esse mediador será liberado e vai atuar nos estoques intracelulares de C2+, promovendo um aumento de Ca intracelular (citosólico), que é um importante mediador. Esse aumento promove a abertura de canais de cálcio, fazendo que haja a entrada de canais de cálcio do meio extracelular, induzindo a ativação de fatores de transcrição dependentes de Ca2+, entre outros tipos de resposta. Ex: exocitose de vesículas contendo citocinas dependem do aumento intracelular de Ca2+.
Fatores de transcrição nas células T:
Fator associado à ativação de PKC
O fator de transcrição NF-kapaB se encontra em forma inativa, associado a uma proteína inibitória, IkB. A partir da ativação da fosfolipase C, que gera a ativação da PkC, essa proteína kinase é capaz de fosforilar a proteína inibitória, promovendo sua liberação e tornando o fator de transcrição NF-kapa B ativo, que pode, então, migrar para o núcleo e se associar a regiões promotoras, fazendo com que haja a transcrição de genes.
Outro fator importante é o NFAT:
· Também se localiza no citoplasma, porém se encontra fosforilado em sua forma inativada e requer fosforilação para que haja sua ativação. Esse processo depende do aumento intracelular de Ca2+, porque ele è modulado pela proteína CALCINEURINA, mediada pela calmodulina. Essa ativação só acontece diante de aumento intracelular de Ca2+. Essa proteína desfosforila o NFAT no citoplasma e ele passa a ser ativo. Uma vez que ele ta ativado, ele migra para o núcleo e se liga às regiões promotoras.
· A via das MAP quinases, levam à ativação de ERK e JNK que, juntas, promovem a fosforilação de fatores de transcrição: ELK e Jun. Esses fatores, fosforilados, vão migrar para o núcleo onde o ELK promove a transcrição do gene Fos (fator de transcrição), que se associa ao fator Jun, que foi previamente ativado no citoplasma. Esse complexo Fos e Jun formam o complexo AP-1.
· Para a transcrição do gene da IL-2 há a necessidade da combinação desses fatores na região promotora dos genes que codificam essa citocina para que haja esse processo.
Ativação de linfócitos- PARTE 3
Fases de ativação do linfócito T:
· Fase do reconhecimento do antígeno: Quando a célula T naive interage com a célula portadora de antígeno e é ativada. Essa fase de ativação depende do 2 (sinal das moléculas co-estimulatorias) e do 3 sinal (citocinas). Isso faz com que a célula T entre na fase de proliferação e, a partir dela, a fase de diferenciação, podendo se tornar células T efetoras ou células T de memória. Sejam CD4+, linfócitos T auxiliares que vão secretar citocinas capazes de modular a ativação de macrófagos, de células B ou outros tipos celulares; Sejam as TCD8, as citotóxicas, que promovem a eliminação de células tumorais, células infectadas, mas também são capazes de secretar citocinas que modulam a atividade de outros tipos celulares.
A molécula TCD4 depende da molécula de MHC de classe I para ser ativada. Para que ela exerça sua função efetora, ou seja, reconhecer sua célula alvo, ela também depende de reconhecer essa célula através da molécula de MHC classe I associada ao antígeno. Uma vez com esse reconhecimento, ela desencadeia seus efeitos (citotóxico).
Atividade citotóxica:
· Pode ocorrer através da interação da molécula Fas ligante ou CD95 ligante, expresso no linfócito Tc, que pode se ligar a essa molécula de Fas da célula alvo. Essa sinalização induz a apoptose da célula alvo.
· Além disso, a morte celular também pode ser induzida através da liberação de perforina, que promove a formação de poros na célula alvo e granzima, que vai induzir a apoptose da célula alvo.
· As respostas da célula Tc podem ser ampliadas através do recebimento de sinais de citocinas do microambiente onde se encontram: Interferon gama (produz um aumento na liberação de granzima e perforina nas Tc).
Linfócitos T efetores:
Durante o processo de ativacão, as celulas T recebem citocinas da celula apresentadora de antigeno, que são citocinas polarizadoras. As citonas que atuam paracrinamente nos linfocitos, seja vindo da celula APC ou de outras celulas fonte de citonas presentes no microambiente, promovem, então a transcricao de genes reguladores que promovem a expressão de citocinas efetoras (que desempenham os papeis durante a resposta efetora)
Subtipos de linfócitos:
· A célula T auxiliar, uma vez que é ativada sob diferentes condições de presença de citocinas, podem gerar fenótipos diferentes dessas células. Esses fenótipos, diferencialmente expressos da célula TCD4, são chamados de Th (célula T helper).
· Essas células Th recebem um número que identifica o subtipo de linfócitos.
· Esses linfócitos vão se diferenciar em subtipos diferentes dependendo das citocinas presentes no microambiente da célula ativada.
· Na presença de IL-12, Interferon Gama e IL-18, as células T-CD4 podem ser ativadas pelo fator de transcrição tibete, fazendo com que a célula passe a liberar citocinas do tipo TH1 (TNF, Interferon Gama), que são citocinas associadas ao processo inflamatório e ativam macrófagos.
· Se essa célula for ativada em um ambiente rico em IL-4, as células começam a expressar o fator de transcrição GATA 3, levando ao TH2, onde a célula T passa a liberar citocinas, como IL-4, IL-5 e IL-13, que são associadas a respostas alérgicas, respostas helmínticas e fazem antagonismo com as respostas do tipo TH1.
· Se o ambiente for rico em IL-1, IL-6. IL-23, TGF-beta, podem ter a ativação do RORgama T, levando ao aparecimento do fenótipo Th17, sendo capazes de liberar IL-17A, IL-17F e IL-22, que estão associadas ao processo inflamatório e doenças auto-imunes.
· Se o ambiente for rico em IL-6, IL-21 teremos a diferenciação dessa célula em uma folicular. Essa célula T folicular ativa o Bcl-6 (fator de transcrição), que produzem IL-4 e IL-21, importantes na resposta tumoral e na estimulação do centro germinativo.
· Se o ambiente for rico em IL-2 e TGF-beta, essa célula pode se diferenciar em uma célula T reguladora, por meio da expressão do fator de transcrição FOXP3 e produzem IL-10 e TGF-beta, que atuam na regulação e supressão da resposta imune.
Subtipos de células T:
· Th9- associadas à resposta imune alérgica
· Th22- secretam IL-22
· Ou seja, dependendo do tipo de citocinas presentes no microambiente, essas citocinas fazem com que haja uma ativação diferenciada dos fatores de transcrição na célula T, promove a geração de fenótiposcom papeis diferentes na modulação da resposta imunológica
· As respostas do TH1 inibem as do TH2, favorecendo a ativação de macrófagos.
· Nas regiões de mucosa, há a presença de células T capazes de se diferenciar em T reguladoras (principalmente T.G. I). 
· As células T reguladoras podem ser geradas a partir da produção de TGF-beta, presentes na região de mucosa e também do acido retinoico da dieta.
· Podem se diferenciar, em situações patogênicas em células Th17, quando ha IL-6 e IL-23.
· A célula supressora ira inibir a ação das células Th17 por meio de IL-10, TGF-beta e indolamina 2,3-dioxigenase (degrada triptofano, essencial para ativação dos linfócitos T)
· Células T efetoras levam ou a apoptose e as células T de memória levam a expressão de proteínas anti-apoptóticas.
Ativação de linfócitos- PARTE 4
Linfócitos B
Também se origina na célula tronco hematopoietica, dando origem a um progenitor linfoide comum (e com a acao de Pax 5, EBF, EA2) gerando o Pro linfócito B
Podem ser divididos em :
- celulas B foliculares e 
-celulas B de zona marginal
O linfocito B1 tem origem em uma celula tronco durante a vida intrauterina. Nesse periodo, elas terão origem no figado fetal, onde as celulas tronco hematopoieticas darão origem a linhagem de celulas B. As celulas B imaturas migram para seu sitio de origem, se caracterizam porque expressam CD-5 em sua superficie.
Os linfocitos B2 tambem possuem origem na medula ossea na vida pos intrauterina e deixam esse sitio em forma de celula B imatura, que terminam sua maturacao no baço. De la, pode dar origem a uma celula B folicular ou uma celula B de zona marginal.
Expressa uma IgM e IgB de membrana.
Tipos de ativação dos linfócitos B:
- Pelo contato direto com os antigenos
- Antigenos T-independente: capazes de ativar as celulas B1 e as celulas B de zona marginal. A celula pode contar com outros sinais do complemento. Isso faz com que as celulas se ativem e secretem IgM, anticorpos de baixa afinidade; plasmocitos de vida curta (duram 3 dias).
Quando a celula B interage com um antigeno proteico, elas precisam de uma celula T auxiliar. Assim, se diferenciam em anticorpos com troca de isotipo e de alta afinidade; em celulas B de memoria; em plasmocitos de vida longa (secretam anticorpos como IgG, IgA e IgE).
Como ocorre a ativacão de linfocitos B?
Como os antigenos chegam ate os linfocitos B para que ocorra a sua ativacão?
Eles chegam aos orgaos linfoides pelos vasos aferentes (nos linfonodos- seio subcapsular). Quando são particulas menores (menos que 70kDa), serão captados e distribuidos aos foliculos por meio de pequenos condutos, que unem a porcao subcapsular aos foliculos. Quando são antigenos maiores, se observam macrofagos, que são capturados e transportam os antigenos para a região folicular.
O papel da celula dendritica folicular: ativa as celulas a partir de antigenos proteicos.
Os antigenos multivalentes induzem a ligacão cruzada (muitas Igg de membrana) 	que promove a ativacao de proteinas quinases (Scr) que fosforilam os residuos então presentes nas Igg acessorias (Igalfa e Igbeta). Hà, portanto, um recrutamento da proteina Syk, que atua similarmente à ZAP 70 nos linfocitos T, ou seja, ativam outras proteinas como as proteinas tirosina quinase BTK. Elas, por sua vez ativadas, podem ativar as mesmas proteinas presentes no linfocito T (Grb2 e SOS- fator de troca de nucleotideos de guaninas, importante para ativar as GTPases).
A SYK tambem ativa a fosfolipase C, que ativa a degradacao de fosfolipideos de membrana que produzem inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) . O DAG ativa a fosfolipase c (PKC) que ativa o fator de transcricao NF-kB.
O IP3 gera um aumento de calcio citosolico, fazendo com que enzimas dependentes de calcio sejam ativadas, enzimas de fatores de transcricão (NFAT), que ativa a calmodulina e tambèm a Myc.
Durante a ativacão do linfocito B, com a ligacão cruzada das IgGs de membrana teremos eventos de fosforilacao de tirosinas, que produzem intermediarios bioquimicos responsaveis pela ativacao de diversas enzimas, que ativam os fatores de transcricão.
Não só da sinalização proveniente do BCR se faz a ativação do linfócito B. Ele expressa em sua membrana outros receptores, como proteínas do sistema complemento como CR2 ou CD21, bastaste expresso em células B da zona marginal. Aumenta a proliferação e diferenciação dessas células em plasmocitos. O receptor para o sistema complemento ode recrutar a proteina Lyn e fosforilar a Syk, aumentando a ativacão da celula B.
Linfocitos B tambem contam com a expressão de receptores em padroes (RECEPTORES DO TIPO TOLL), que podem geram sinais para proliferacão e diferenciacão das cèlulas B ativadas.
Esses receptores podem ativar celulas presentes ali nos orgaos linfoides, como celulas dendriticas e produzir fatores como BAFF ou APRILL ( induzem ativacão e proliferacão, respectivamente)
A partir dos antigenos multivalentes, por meio dos polissacarideos da capsula bacteriana e lipopolissacarideos de bacterias gram-negativas, induzem celulas B1 da zona marginal a se ativarem, se proliferarem e se diferenciarem em um plasmocito capazes de secretar Iggs do tipo IgM. 
Um linfocito B ativado pode gerar 5mil clones a partir de 1 semana de ativacão. Esses clones podem produzir atè 1012 molèculas de anticorpos por dia.
PARTE 5
Como ocorre a ativação dos linfócitos B que interagem com antígenos proteicos?
Experimento: células da medula óssea e do timo geram capacidade de induzir resposta contra um antígeno protéico. Foi a primeira evidência que mostrava que as células oriundas do timo poderiam auxiliar os linfócitos B a produzir os anticorpos frente a um desafio proteico.
Interação de células T com células B a partir de antígenos proteicos (T dependentes):
O primeiro sinal advêm da interação com o BCR de membrana.
O segundo sinal vem do contato com a molécula CD40 ligante
O terceiro sinal vem de citocinas.
Os linfócitos B e T estão localizados em zonas diferentes nos órgãos linfoides.
Centro germinativo: rica em células B
Primeiro passo: ativação
· O linfócito B, quando entra em contato com o antígeno, tem uma alteração fenotípica, que acaba apresentando alteração funcional.
· O linfócito B è atraído pela quimiocina para a zona T e na zona T encontra-se com o linfócito T (este, por sua vez, diminui a expressão de CCR7 para que possa migrar para a região intermolecular)
· A célula T auxilia o linfócito B e nesse sitio se diferencia em plasmócitos de vida curta. Os clones migram para a região folicular e lá interagem com as células T auxiliares foliculares e células dendriticas foliculares, terá uma reação de centro germinativo que dará origem a essa estrutura.
Efeitos da célula T ativada: 
· Diminui a expressão de CCR7, receptor para quimiocina
· CCL- 19 (quimiocina que mantém a célula na região de zona T)
· Aumenta a expressão de CXCR5 que è a quimiocina localizada nas regiões foliculares, que atraem as células B. 
· A célula B, ativada, aumenta a expressão de CCR-7 e migra para a região interfolicular.
· Uma vez que o linfócito T è ativado, ele passa a gerar uma sinalização que modifica a transcrição gênica e o complexo antígeno- BCR vai ser endocitado e nas vesículas será clivado e o antígeno que estava preso vai ser processado e associado a molécula de MHC classe II.
· Essa molécula de MHC classe II vai ser expressa na membrana do linfócito B para que possa ser apresentado à célula T.
· Isso fará que o linfócito B expresse o CD40 ligante e libere citocinas.
· A interação da células B ativada pelo engajamento de CD40 libera citocinas que são captadas e promovem a proliferação e diferenciação das células B.
· A célula entrando em G1 entra em mitose e se prolifera.
· Formação do centro germinativo: migração para o folículo
A interação da célula dendrítica folicular com a célula T folicular através da ligação CD40-L. A célula dendrítica capta esses antígenos, que ficam presos na membrana e o linfócito B interage com eles.
A ativação faz com que haja fatores de transcrição como PAX-5, Bcl-6,IRF-4 e BLIMP-1. Quando a célula ativa isso, ela se diferencia em um plasmócito secretor de IgGs.
No centro germinativo, o linfócito B passa por:
· Hipermutação somática 
· Troca de classe de Ig: depende do tipo de IL ao qual o linfócito B será exposto.
· Durante a interação com a célula T, haverá a indução de uma enzima AID e migração para o centro germinativo.
Troca de classe de Imunoglobulina:
Regiões se tornam alvo de Iggs que promovem a clivagem e recombinação nas regiões constantes da cadeia pesada.
Splicing de RNA e tradução da cadeia resultando em uma IgE:
· Há alterações na região variável (hipermutação somática) na troca de classe de imunoglobulina. AID converte Cs em Us por deaminacão de uma citosina, gerando uracil.
· Apel endonuclease: gera cortes na fita não molde. Isso promove a ativação de enzimas de reparo de DNA que corrigirão os cortes gerados, substituindo os nucleotídeos, fazendo alterações na fita: promove mutações. Anticorpo de baixa afinidade se torna um anticorpo de alta afinidade (objetivo).
· Alta afinidade com o antígeno: proteínas anti-apoptoticas são sintetizadas.
· Célula B, a partir do momento que entrou em contato com os antígenos é capaz de se proliferar e produzir plasmócitos de vida curta nos órgãos linfoides.
· Se ela interagir com o linfócito T, poderá trocar de classe de IgG e gerar plasmócitos de vida longa, que migram para a medula óssea e são capazes de secretar os anticorpos (também geram células B de memória).
Homeostase/ Contração de resposta:
Proteínas secretadas se ligam a receptores. EX: domínio ITIM (baseado em tirosina, inibitório, ativa a SHIP- tirosina fosfatase, que diminui a ativação e bloqueia a sinalização do receptor de célula B, sem ativação, promovendo a contração da resposta e diminuição da secreção de IgGs).