unidade 4

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IMUNOLOGIA GERAL: 
IMUNIDADE INATA E 
ADAPTATIVA
UNIDADE IV
MECANISMOS EFETORES DA 
IMUNIDADE ADQUIRIDA
Autoria
Jufner Celestino Vaz Toni
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
SUMÁRIO
UNIDADE IV
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA.........................................................................................5
CAPÍTULO 1 
MATURAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS B E A, GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DE 
ANTICORPOS ........................................................................................................................................................................ 5
CAPÍTULO 2 
PRINCIPAIS MOLÉCULAS, CÉLULAS ENVOLVIDAS E MECANISMOS EFETORES: LINFÓCITOS T E 
RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO .......................................................................................................................... 12
CAPÍTULO 3 
COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE, PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE 
ANTÍGENOS ........................................................................................................................................................................ 34
PARA (NÃO) FINALIZAR ......................................................................................................................46
REFERÊNCIAS ........................................................................................................................................48
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UNIDADE IV
MECANISMOS EFETORES 
DA IMUNIDADE 
ADQUIRIDA
Nesta última unidade, discutiremos a respeito dos aspectos moleculares e celulares do 
sistema imune adaptativo em aplicação a tudo o que discutimos ao longo da apostila, a 
fim de resumir e fechar os temas citados neste material, compreendendo como funciona 
o sistema imune na patrulha e proteção do corpo humano. Anticorpos, moléculas do 
MHC e receptores de antígenos das células T (mediante apresentação) são as três 
principais classes de moléculas utilizadas dentro dos diferentes tipos de imunidade 
adaptativa para se ligar aos antígenos, sempre dentro do escopo da especificidade.
CAPÍTULO 1 
MATURAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS B E A, 
GERAÇÃO DE DIVERSIDADE DE ANTICORPOS
Os linfócitos B são as células produtoras de anticorpos, abordados no Capítulo 3 da 
Unidade I. A resposta imune humoral é mediada por moléculas de anticorpos que são 
secretadas pelas células plasmáticas. O antígeno que se liga ao receptor de antígeno 
da célula B sinaliza as células B e é, ao mesmo tempo, internalizado e processado em 
peptídeos que ativam as células T auxiliares armadas. Os sinais do antígeno ligado e da 
célula T auxiliar induzem a célula B a proliferar e se diferenciar em uma célula plasmática, 
secretando anticorpo específico. Esses anticorpos protegem o hospedeiro da infecção 
de três maneiras principais. Eles podem inibir os efeitos tóxicos ou infectividade dos 
patógenos, ligando-se a eles: isso é denominado neutralização. Ao revestir os patógenos, 
eles podem permitir que as células acessórias que reconhecem as porções Fc de matrizes 
de anticorpos ingiram e matem o patógeno, um processo chamado opsonização. 
Os anticorpos também podem desencadear a ativação do sistema complemento. As 
proteínas do complemento podem aumentar fortemente a opsonização e podem matar 
diretamente algumas células bacterianas.
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UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
1.1. Produção e maturação de células B
Como as células T, as células B são formadas a partir de células-tronco hematopoéticas 
multipotentes (HSCs) na medula óssea e seguem um caminho por meio das 
células-tronco linfoides e linfoblastos. Ao contrário das células T, no entanto, os 
linfoblastos destinados a se tornarem células B não deixam a medula óssea e viajam 
para o timo para maturação. Em vez disso, as células B eventualmente continuam a 
amadurecer na medula óssea.
A primeira etapa da maturação das células B é uma avaliação da funcionalidade de seus 
receptores de ligação ao antígeno. Isso ocorre por meio da seleção positiva de células B 
com receptores funcionais normais. Um mecanismo de seleção negativa é, então, usado 
para eliminar células B autorreativas e minimizar o risco de autoimunidade. A seleção 
negativa de células B autorreativas pode envolver eliminação por apoptose, edição 
ou modificação dos receptores para que não sejam mais autorreativos ou indução de 
anergia na célula B. As células B imaturas que passam pela seleção na medula óssea 
viajam para o baço para seus estágios finais de maturação. Lá, eles se tornam células B 
maduras virgens, isto é, células B maduras que ainda não foram ativadas.
1.2. Receptores de células B
A membrana plasmática de uma célula B tem dois retângulos longos que a medem; 
estes formam uma forma de Y. Dois retângulos mais curtos ficam do lado de fora da 
porção superior do Y. A região que mede a membrana e a região das barras do Y é a 
região constante. A região superior é a região variável que possui os locais de ligação 
ao antígeno. Os retângulos longos são a cadeia pesada. Os retângulos mais curtos são 
as cadeias leves. Várias pontes de dissulfeto mantêm a região constante unida.
Como as células T, as células B possuem receptores específicos para antígenos com 
diversas especificidades. Embora dependam das células T para um funcionamento 
ideal, as células B podem ser ativadas sem a ajuda das células T. Os receptores de 
células B (BCRs) para células B maduras virgens são formas monoméricas ligadas à 
membrana de IgD e IgM. Eles têm duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias 
leves idênticas conectadas por ligações dissulfeto em uma forma básica de “Y”. O 
tronco da molécula em forma de Y, a região constante das duas cadeias pesadas, 
abrange a membrana da célula B. Os dois locais de ligação ao antígeno expostos 
ao exterior da célula B estão envolvidos na ligação de epítopos de patógenos 
específicos para iniciar o processo de ativação. Estima-se que cada célula B madura 
naive tenha mais de 100.000 BCRs em sua membrana, e cada um desses BCRs tem 
uma especificidade de ligação ao epítopo idêntica.
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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
A fim de serem preparadas para reagir a uma ampla gama de epítopos microbianos, 
as células B, como as células T, usam o rearranjo genético de centenas de segmentos 
gênicos para fornecer a diversidade necessária de especificidades do receptor. A região 
variável da cadeia pesada de BCR é composta por segmentos V, D e J, semelhantes à 
cadeia β do TCR. A região variável da cadeia leve do BCR é composta por segmentos 
V e J, semelhantes à cadeia α do TCR. O rearranjo genético de todas as combinações 
possíveis de V-J-D (cadeia pesada) e V-J (cadeia leve) fornece milhões de locais únicos 
de ligação ao antígeno para o BCR e para os anticorpos secretados após a ativação.
Uma diferença importante entre BCRs e TCRs é a maneira como eles podem interagir 
com epítopos antigênicos. Considerando que os TCRs só podem interagir com epítopos 
antigênicos que são apresentados na fenda de ligação ao antígeno de MHC I ou MHC 
II, os BCRs não requerem apresentação de antígenos com MHC; eles podem interagir 
com epítopos em antígenos livres ou com epítopos exibidos na superfície de patógenos 
intactos. Outra diferença importante é que os TCRs reconhecem apenas epítopos de 
proteínas, enquanto os BCRs podem reconhecer epítopos associados a diferentes classes 
moleculares (por exemplo, proteínas, polissacarídeos, lipopolissacarídeos).
A ativação das células B ocorre por meio de diferentes mecanismos, dependendo da 
classe molecular do antígeno. A ativação de uma célula B por um antígeno de proteína 
requer que a célula B funcione como um APC, apresentando os epítopos de proteína com 
MHC II para células T auxiliares. Devido à sua dependência das células T para a ativação 
das células B, os antígenos proteicos são classificados como antígenos T-dependentes. 
Em contraste, polissacarídeos, lipopolissacarídeos e outros antígenos não proteicos 
sãoT Th1 e CD8+, o IFN-γ parece ser uma das citocinas 
mais importantes na prevenção e supressão do desenvolvimento de cânceres. Além 
disso, os efeitos citotóxicos das células T CD8+ também podem mediar diretamente 
a morte das células tumorais. Dada a função de promoção de tumor reconhecida 
dos macrófagos e suas citocinas inflamatórias, os efeitos potenciais dessas células 
T imunes antitumorais Th1 e CD8 + na TAM ao longo do desenvolvimento e 
progressão do tumor HCC são desesperadamente necessários.
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CAPÍTULO 3 
COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE, 
PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
As células T devem erradicar infecções intracelulares e participar na ativação de 
outras células, como macrófagos e células B. As células T virgens específicas estão 
em baixo número na circulação sanguínea e, por isso, contam com ajuda para 
patrulhar e capturar antígenos. Essas ajudantes levam posteriormente os antígenos 
aos órgãos linfoides, onde podem encontrar células T circulantes. Essas células 
especializadas que capturam/apresentam antígenos e ativam os linfócitos T são as 
células apresentadoras de antígenos (APCs – do inglês, antigen presenting cells), 
como células dendríticas, macrófagos, linfócitos B ou células infectadas.
Isso ocorre devido a uma característica importante das células T. Essas células não 
reconhecem antígenos livre e os seus receptores são desenhados para reconhecer 
antígenos apresentados a ela por moléculas de superfície celular pelas APCs. 
A apresentação dessas proteínas ou peptídeos é feita pelo complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC – do inglês, main histocompatibility complex), proteínas de 
superfície celular reconhecidas pelos linfócitos T.
As diferentes células devem ser capazes de responder a antígenos microbianos em 
diferentes compartimentos celulares. Por exemplo, a defesa contra vírus na circulação 
tem que ser mediada por anticorpos, e as células T CD4+ auxiliam na produção de 
anticorpos mais eficazes. No entanto, ao infectar uma célula tecidual, esses vírus ficam 
inacessíveis ao anticorpo e a sua erradicação requer que os linfócitos T citotóxicos (CD8+) 
eliminem a célula infectada, para que o reservatório da infecção deixe de existir. Isso 
ocorre porque as APCs processam os antígenos derivados extracelulares ou intracelulares 
e os apresenta para as diferentes classes de células T de maneira diferente.
Figura 27. Células que participam da resposta celular.
Células Dendríticas – APC Profissional
Macrófagos
Linfócitos B
Células nucleadas infectadas
Linfócitos T
Células envolvidas na apresentação de antígenos
Células 
apresentadoras de 
antígenos (APCs)
Célula 
reconhecedora de 
antígenos via 
apresentação
Fonte: elaborado pelo autor, 2023.
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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
3.1. Propriedades de antígenos reconhecidos por 
linfócitos
A maior parte das células T reconhece apenas peptídeos. Os receptores de antígenos 
de células TCD4+ e TCD8+ são específicos para antígenos peptídicos apresentados por 
moléculas do MHC. O reconhecimento do MHC é necessário para a maturação dessas 
células e garante que as células maduras respondam apenas ao MHC que se encontrar 
ligado a um antígeno. O MHC tem capacidade de apresentação exclusiva de antígenos.
As moléculas do MHC são extremamente polimórficas. As variações destas entre 
indivíduos influenciam a ligação de peptídeos e o reconhecimento das células T. Logo, 
uma única célula T é capaz de reconhecer, diante dessas muitas moléculas do MHC, a 
molécula correta que estiver apresentando o antígeno específico e compatível para o 
seu reconhecimento. A esta especificidade se dá o nome de restrição do MHC.
3.2. Captura de antígenos e funções das células 
apresentadoras de antígenos
Diferentes tipos de células atuam como APCs para ativar as células T imaturas ou 
efetoras previamente diferenciadas. As células dendríticas são as células mais eficazes 
na ativação de células T imaturas, virgens. Os macrófagos e linfócitos B atuam como 
APCs para células TCD4+ previamente ativadas.
As APCs, além do complexo peptídeo/MHC, proporcionam estímulos adicionais 
necessários para respostas completas das células T. Considerando que o antígeno é o 
primeiro sinal, os estímulos adicionais são chamados de segundos sinais, que são mais 
importantes na ativação de células T virgens do que na reestimulação de células efetoras 
ou de memória. Essas moléculas de membrana das APCs são moléculas coestimuladoras. 
Além disso, as APCs também secretam citocinas cruciais na diferenciação das células T 
imaturas em células efetoras.
A função da apresentação de antígeno das células apresentadoras de antígenos é 
aumentada na exposição a produtos microbianos. O sistema imune responde melhor 
a ameaças microbianas do que a substâncias inofensivas ou não microbianas. Isso 
ocorre devido a receptores do tipo Toll presentes nas APCs que são importantíssimos na 
resposta imune celular. As células dendríticas e macrófagos que possuem receptores do 
tipo Toll e outros sensores microbianos respondem a micro-organismos pelo aumento 
da expressão de moléculas do MHC (aumentando o sinal de moléculas de superfície) 
e de coestimuladores, melhorando, assim, a eficiência da apresentação e ativando as 
APCs na produção de citocinas estimuladoras das respostas de células T.
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UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
Sobre o uso de antígenos purificados: a indução de respostas ótimas de células T 
e antígenos de proteínas purificados requer que os antígenos sejam administrados 
com substâncias chamadas adjuvantes, que são produtos de micro-organismos, como 
micobactérias mortas ou substâncias que mimetizam micro-organismos. Isso aumenta 
a expressão de coestimuladores, citocinas e as funções de apresentação de antígenos.
As células T também sinalizam para as APCs em retorno, melhorando a sua função e 
apresentação. As células CD4+ ativadas expressam moléculas de superfície chamadas 
ligante CD40 (CD154) que se liga ao CD40 das células dendríticas e macrófagos. As 
células T também secretam citocinas (ex. IFN-γ) que sinalizam para essas APCs (figura 
28). Tudo isso aumenta a capacidade da APC de processar e apresentar o antígeno, 
sendo essa uma interação bidirecional de retroalimentação positiva.
Figura 28. Efeito do IFN-γ na expressão da molécula do MHC.
Secreção de citocinas
Expressam receptores tipo 
Toll e outros sensores 
microbianos.
Sinais dos linfócitos T que 
melhoram sua função.
Produção do 
IFN-γ
Expressão do MHC da classe II 
em APCs mediada por citocinas 
Aumento na 
apresentação de 
antígenos 
APC ativada 
(alta expressão 
do MHC)
Aumento da resposta 
de células T 
APC dormente (baixa 
expressão do MHC) 
Micro-organismos
Célula NK
Célula T 
CD4
+
IFN-γ
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
3.3. As células dendríticas na captura e apresentação
As respostas primárias de células T imaturas são iniciadas nos órgãos linfoides 
secundários, para onde os micro-organismos e antígenos proteicos vão após serem 
recolhidos na sua via natural de entrada. As rotas comuns de entrada no hospedeiro 
são pele, epitélio do sistema respiratório e gastrintestinal.
Os antígenos microbianos podem ser produzidos em qualquer tecido que tenha sido 
colonizado ou infectado. A pele, o epitélio mucoso e os órgãos parenquimatosos contêm 
grande número de capilares linfáticos que drenam a linfa desses locais para os linfonodos 
dessas regiões. Alguns antígenos são transportados na linfa por APCs (principalmente as 
células dendríticas), outros penetram nos mesmos vasos linfáticos sem ligar-se a células. 
A linfa contém uma amostra de todos os antígenos presentes nos tecidos, solúveis ou 
associados a células, sendo drenados aos linfonodos locais.
As células dendríticas possuem projeções membranosas que se assemelham a dendritos 
e estão presentes na maioria dos tecidos e interfaces com o ambienteexterno. Acredita-se 
que a maioria dessas células sejam provenientes da medula óssea, com exceção das 
Células de Langerhans na pele que teriam precursores embrionários. As populações 
diferem fenotipicamente e funcionalmente em duas:
 » Células dendríticas clássicas ou convencionais: possuem alta capacidade 
de estimulação de LTs e são mais numerosas em órgãos linfoides, sendo 
majoritariamente derivadas de precursores mieloides da medula óssea e 
diferenciando-se localmente em células dendríticas residentes nos tecidos 
linfoides e não linfoides. Semelhantes aos macrófagos teciduais, essas células 
patrulham o ambiente de residências (Ex.: Célula de Langerhans). Na ausência 
de inflamação ou infecção, capturam antígenos dos tecidos, migrando para os 
linfonodos de drenagem, mas sem produzir citocinas e moléculas de membrana 
que levem a respostas imunes efetivas. Esse processo pode levar a apresentação 
para células T autorreativas que serão inativadas ou eliminadas, ou gerar produção 
de Tregs, importante para a autotolerância. As células dendríticas clássicas podem 
ser subdivididas ainda em dois grandes grupos que são as de alta expressão 
de BDCA-1/CD1c (expressa em humanos) ou da integrina CD11b (expressa em 
camundongos), que são eficazes nas respostas no sentido das TCD4+, ou as 
de expressão de BDCA-3 (expressa em humanos e camundongos) eficazes nas 
respostas no sentido das TCD8+ residem no sangue e tecidos linfoides e são 
particularmente eficientes na apresentação cruzada. Em situações de estresse ou 
inflamação, algumas células dendríticas podem ser derivadas de monócitos.
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UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
 » Células dendríticas plasmocitoides adquirem propriedades funcionais apenas 
após ativação. São encontradas no sangue e em pequeno número nos órgãos 
linfoides. São pobremente dotadas de capacidade fagocítica e não monitoram a 
presença de antígenos ambientais. Sua principal função é alta produção de IFN-1, 
no caso de infecções virais e diferenciando-se em células semelhantes às clássicas, 
apresentando antígeno para células T específicas para vírus (TCD8+).
3.4. Captura e transporte de antígenos por células 
dendríticas
As células dendríticas residentes em repouso ou imaturas expressam receptores que se 
ligam a micro-organismos como as lectinas do tipo C (também conhecido como receptor 
de manose). Essa ligação leva à captura e endocitose do micro-organismo e/ou seus 
produtos, que sofrerá processamento em peptídeos capazes de se ligar a moléculas 
do MHC. Pode ocorrer também micro e macropinocitose, em que sem o auxílio de um 
receptor ocorre a captura de tudo que possa estar na fase fluida da vizinhança da célula 
dendrítica. Posteriormente, há o transporte ao linfonodo e à drenagem ou apresentação.
Outros antígenos (solúveis, no seio subcapsular do linfonodo) podem ser capturados 
por macrófagos e células dendríticas, que levam os antígenos para o córtex. As células 
B do nódulo linfonodal também são capazes de reconhecer e interiorizar os antígenos 
solúveis. As células dendríticas, macrófagos e as células B que capturam antígenos 
proteicos podem então processar e apresentá-los às células T virgens e às células T 
efetoras geradas por prévia estimulação antigênica. Os antígenos que porventura passem 
para a corrente sanguínea são geralmente capturados pelas APCs no baço.
3.5. Funções de outras APCs
Nas respostas imunes mediadas por células (e na hipersensibilidade do tipo retardada), 
os macrófagos apresentam antígenos de micro-organismos fagocitados para células T 
efetoras, que geram uma resposta (assim como também a intensifica e retroalimenta o 
sistema) para que o macrófago possa eliminar o patógeno. Os monócitos circulantes são 
capazes de migrar para qualquer sítio de infecção ou inflamação onde se diferenciam em 
macrófagos, fagocitam e destroem o micro-organismo. Nas respostas imunes humorais, 
os linfócitos B internalizam as proteínas antigênicas e apresentam peptídeos às células T, 
gerando uma retroalimentação positiva bidirecional essencial na produção de anticorpos 
dependentes de células T auxiliares. Todas as células nucleadas são suscetíveis a infecções 
virais e mutações e são capazes de apresentar os peptídeos derivados de proteínas 
antigênicas citosólicas para as células TCD8+, que eliminará a célula contendo o antígeno. 
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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
Os linfócitos T citotóxicos também reconhecem micro-organismos fagocitados, caso 
esse escape das vesículas fagocíticas para o citosol. As células endoteliais e epiteliais 
também têm a capacidade de expressar moléculas MHCII (figura 29).
Figura 29. Diferentes funções das APCs.
CD28
Anticorpos
Células T
efetoras
Células T 
efetoras
Células T
efetoras
Células dendríticas
Células B
Macrófago
Células dendríticas Células T 
imaturas
Micro-organismo 
morto
Macrófago
Coestimulador 
(Ex.: B-7)
Apresentação de 
antígenos
Resposta
Ativação da célula 
T imatura: 
expansão clonal e 
diferenciação em 
células T efetoras
Resposta da célula 
T efetora: ativação 
de macrófago 
(imunidade 
mediada por 
célula)
Resposta da célula 
T efetora: ativação 
das células B e 
produção de 
anticorpos 
(imunidade 
humoral)
Captura de 
antígenos
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
3.6. Complexo principal de histocompatibilidade
3.6.1. Os genes do MHC
A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante a 
resposta imune inata e adaptativa. Moléculas da classe I têm sua expressão aumentada na 
presença de interferons (α;β e γ). As moléculas da classe II têm sua expressão aumentada 
na presença de IFN-γ e estímulos nos receptores tipo Toll. A taxa de transcrição é 
o principal determinante do nível da síntese de moléculas do MHC e expressão na 
superfície da célula. As citocinas aumentam a expressão de MHC, estimulando a 
transcrição dos genes da classe I e da classe II em uma grande variedade de tipos de 
células. Os fatores de transcrição ativados por citocinas se ligam às regiões promotoras 
de genes do MHC nas sequências de DNA.
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UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
Vários fatores de transcrição podem ser construídos. Eles se ligam à proteína ativadora 
da transcrição da classe II (CIITA), que se liga ao promotor da classe II. Mutações nesses 
fatores levam a doenças da imunodeficiência humana. O IFN- γ aumenta a transcrição 
de genes das classes I e II, mas também de produtos necessários na montagem do MHC 
I, como o transportador TAP e algumas subunidades do proteassoma. O locus do MHC 
no cromossomo contém 2 genes polimórficos, os genes mais polimórficos no código 
genético de qualquer mamífero. Os genes das classes I e II são gerados pela herança 
do DNA com 3500 kb.
3.6.2. As moléculas do MHC
Todas as moléculas do MHC partilham semelhanças críticas para o reconhecimento 
de antígenos e apresentação de peptídeos aos linfócitos T. Cada molécula do MHC é 
constituída por uma fenda de ligação de peptídeos extracelulares (figura 30).
Classe I: contém uma cadeia de polipeptídeos codificada no MHC e uma cadeia não 
codificada no MHC.
Classe II: constituída por duas cadeias polipeptídicas codificadas no MHC.
Após a região de fenda, ambas apresentam domínios do tipo Ig (imunoglobulina), 
domínios transmembrana e citoplasmáticos. Os domínios Ig são não polimórficos e 
contêm locais de ligação para as moléculas CD4 e CD8 das células T. Os domínios 
carboxiterminais transmembrana possuem cerca de 24 aminoácidos hidrofóbicos que 
atravessam a bicamada lipídica.
Figura 30. Molécula do MHC tipo I e II.
Fenda de ligação do peptídeo 
MHC I MHC II
α1 β1 
β2m
α3 β2 
α2
α2 α1 
Ligação dissulfeto 
Domínio Ig 
N 
N
NN 
Região 
transmembrana 
Região 
transmembrana
Membrana plasmática 
Locais não polimórficos de ligação CD8 e CD4 
Domínios tipo Ig 
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV3.6.3. Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC
As moléculas do MHC mostram uma ampla especificidade de ligação de peptídeos, 
em contraste com os linfócitos T, que possuem uma refinada especificidade ao 
reconhecimento de antígenos. Isso implica que um único alelo do MHC (ex.: HLA-A2) 
pode apresentar qualquer um dos muitos peptídeos diferentes para as células 
T. No entanto, uma única célula T irá reconhecer um (1) dos muitos complexos 
HLA-A2/peptídeo apresentado.
Cada molécula do MHC de classe I ou de classe II tem apenas uma fenda de ligação 
ao peptídeo ligando-se, portanto, a apenas um peptídeo por vez. Porém, essa única 
molécula tem a capacidade de ligar-se a diversos peptídeos antigênicos diferentes. Isso 
ocorre porque cada indivíduo possui apenas algumas moléculas do MHC diferentes 
(classe I - 6; classe II - 8 a 10 moléculas em um indivíduo heterozigoto), que devem ser 
capazes de apresentar peptídeos de uma variedade enorme de proteínas antigênicas 
que serão encontradas ao longo da vida daquele indivíduo.
Os peptídeos que se ligam ao MHC possuem características estruturais semelhantes. 
Os que se ligam a uma forma alélica específica contém estruturalmente resíduos de 
aminoácidos que permitem interações complementares entre os peptídeos e o alelo 
respectivo da molécula MHC.
MHC de classe I: é capaz de ligar-se a peptídeos de 8 a 11 aminoácidos por apresentar 
uma fenda de cadeia única e fechada.
MHC de classe II: é capaz de ligar-se a peptídeos de 10 a 30 resíduos ou mais, o ideal 
sendo entre 12 e 16, por apresentar uma fenda com extremidades abertas, cadeias α e β.
As moléculas do MHC adquirem a sua carga peptídica durante a sua biossíntese e 
montagem no interior da célula. Por isso, as células T – MHC restritas reconhecem 
micro-organismos associados a células e são mediadores de imunidade contra 
micro-organismos intracelulares.
As moléculas do MHC não fazem distinção entre peptídeos exógenos ou autoantígenos. 
Dessa forma, apresenta todos os antígenos. As células T são sensíveis, específicas 
e reconhecem complexos MHC-peptídeo para, então, serem ativadas. O antígeno 
peptídico se associará a um número suficiente de MHC nas APCs antes de ativar as 
células T específicas. Junto a isso, há o fato de que as respostas a antígenos estranhos 
e estímulos de moléculas do tipo Toll aumentam a eficiência da apresentação e geram 
sinais secundários que reforçam a resposta. Embora os complexos MHC-peptídeo 
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UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
próprios sejam montados e apresentados, esses não induzem autoimunidade. Isso se 
dá devido à característica de seleção negativa, eliminação, inativação ou geração de 
Treg das células T que reconhecem autoantígenos, que ocorre no timo.
A associação de peptídeos ao MHC é uma interação saturável e com lenta taxa de 
dissociação, graças à formação de ligações estáveis e com interações não covalentes.
3.6.4. Processamento do antígeno
Esta é a etapa que permite que a célula apresentadora de antígeno transforme o 
antígeno em um produto acessível ao linfócito T, além de ser o momento em que a 
APC une o fragmento proteico antigênico à molécula do MHC montada no retículo 
endoplasmático (RE).
Antígenos apresentados pela via do MHC de classe I: os antígenos são processados 
e transformados (fragmentados) em partes proteicas menores (peptídeos). Na via de 
apresentação do MHC I, os antígenos são encontrados no citosol, sejam eles sintetizados 
pela própria célula, seja um antígeno exógeno, produto de uma bactéria ou vírus 
invasor intracelular. Alguns invasores possuem a habilidade de escapar do sistema 
imune, rompendo a membrana do fagossoma, pelo qual foi envolvido, formando poros 
e escapando para o citosol. Esse complexo de proteases normalmente gera peptídeos 
de quatro a vinte aminoácidos com um terminal carboxi-hidrofóbico. Após o corte do 
peptídeo por proteases citosólicas, os peptídeos antigênicos são translocados para 
o retículo endoplasmático pelos transportadores associados ao processamento do 
antígeno (molécula TAP1 e TAP2).
Enquanto isso, uma nova molécula MHC-I está sendo sintetizada no retículo 
endoplasmático. À medida que se dobra, ele é ligado pela calnexina, que é então 
substituída pela calreticulina e b2. A nova molécula MHC-I se associa ao complexo de 
carregamento de peptídeo MHC-I. Tapasin liga fisicamente as moléculas MHC-I e os 
transportadores TAP. À medida que o peptídeo entra no citosol, a fenda da molécula 
de classe I o recebe e a molécula de MHC-I ligada ao peptídeo se dissocia do complexo 
de carregamento de peptídeo e é recrutada para a superfície celular (figura 31).
Esse maquinário complexo tem várias etapas de controle de qualidade, de modo que 
as moléculas de MHC-I que falham na montagem adequada são degradadas. Em última 
análise, o peptídeo apresentado na molécula MHC-I irá estimular uma resposta de 
células T CD8.
43
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
Ex.: em células de comportamento anormal como células tumorais, genes superexpressos 
ou mutados podem levar à produção de antígenos proteicos reconhecidos por linfócitos 
T citotóxicos, sendo restritos à classe I.
Figura 31. Via MHC de classe I de apresentação de antígeno.
Transporte de
peptídeos do 
citosol para o
RE
Degradação 
proteolítica de 
proteínas
Produção de 
proteínas no 
citosol
Montagem dos 
complexos
peptídio -MHC I 
no RE
Expressão na 
superfície dos 
complexos 
peptídio - MHC I
CD8
RE
Golgi
ERAP
Linfócito T 
citotóxico 
CD8+
Vírus no 
citoplasma
Fagossomo
Proteína viral 
sintetizada
Proteína 
ubiquitinada
Ub
Peptídio
Antígeno proteico de 
micro-organismo 
endocitado transportado 
para o citosol
Vesícula 
exocítica
Cadeia α
do MHC de 
classe I
β
2
m
TAP 
Proteassoma
Tapasina 
Chaperona
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
Antígenos apresentados pela via do MHC de classe II: os antígenos exógenos são 
processados de maneira bastante diferente. As proteínas bacterianas são clivadas por 
proteases, catepsinas e metaloproteases no ambiente ácido da via endocítica. Enquanto 
isso, as moléculas do MHC-II se agrupam no retículo endoplasmático com outra molécula 
chamada cadeia invariante (li). As moléculas recém-sintetizadas transitam pelo retículo 
endoplasmático e pelo aparelho de Golgi.
Após a passagem do complexo MHC-II-DM carregado de li através do Golgi para os 
endossomos tardios, a cadeia invariante é clivada por proteases ácidas, deixando um 
peptídeo residual referido como o peptídeo de cadeia invariante associado à Classe II 
(CLIP) no Fenda MHC-II.
CLIP oclui a fenda MHC-II e evita que os peptídeos sejam carregados até que a molécula 
esteja no compartimento lisossomal ou endossomal tardio que contém os peptídeos. 
Nesse ponto, as moléculas HLA-DM removem o CLIP da fenda e estabilizam a molécula 
enquanto o peptídeo é carregado na fenda. As moléculas HLA-DO também podem 
44
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
facilitar esse processo em alguns ambientes. A molécula MHC-II totalmente montada 
e carregada é recrutada para a superfície e serve para estimular predominantemente 
células T CD4 positivas (figura 32).
Figura 32. Via MHC de classe II de apresentação de antígeno.
RE
Golgi
Ii
Vesícula 
endocítica
Antígeno proteico
Lisossomo
Endossoma
Chaperona
MHC da 
classe II
Vesícula 
exocítica
HLA-DM
CLIP
CD4
Linfócito
T auxiliar 
CD4+
Biossíntese e 
transporte de
moléculas do 
MHC classe II 
para os
endossomas
Processamento de
proteínas 
internalizadas nas 
vesículas 
endo//lisossomais
Captura de 
proteínas 
extracelulares para
compartimentos
vesiculares da APC
Associação de
peptídeos 
processados
com moléculas 
do MHC classe II 
nas vesículas
Expressão na
superfície dos 
complexos 
peptídio-MHC 
classe II
β
α
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
O sistema imunológico mata seletivamente as células tumorais imunogênicas, o 
que resulta no acúmulo de variantes decélulas tumorais que têm a capacidade 
de escapar do reconhecimento ou matar por células efetoras imunológicas. As 
células tumorais regulam negativamente a apresentação do antígeno por perda 
de antígeno, diminuição da expressão de MHC I e mecanismos de processamento 
de antígeno. Além disso, verificou-se que algumas células tumorais têm mutações 
nas vias de sinalização do receptor de morte, como as vias FAS e TRAIL, ou 
superexpressam moléculas antiapoptóticas, como Bcl-xL e FLIP, o que as torna mais 
resistentes à morte por imunidade células efetoras. Várias células tumorais também 
expressam SPI-6 e SPI-CI, que cooperam para proteger as células tumorais da 
citotoxicidade. Além disso, as células tumorais geralmente não expressam moléculas 
coestimulatórias positivas; em contraste, eles expressam receptores inibitórios, como 
B7-H1 (ligante PD-1), HLA-G, HLA-E e galectina-1. B7-H1 envolve diretamente o 
receptor inibitório PD-1 em células T CD4 + e CD8 + específicas de tumor.
O HLA-G interage com o receptor inibitório ILT2 nas células NK para prejudicar 
sua função; O HLA-E se liga ao receptor inibitório CD94/NKG2, que é expresso 
principalmente por células NK e por células T CD8+, e o HLA-E também se 
liga ao TCR de células T CD8+, que inibe sua atividade citotóxica e a galectina-1 
45
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
prejudica TCR sinaliza células T e também induz a geração de DCs tolerogênicas, 
que promovem a tolerância de células T mediada por IL-10. Assim, essas 
interações inibem a resposta imune antitumoral e criam tolerância imune ao tumor. 
Curiosamente, foi relatado que o bloqueio de B7-H1 in vivo aumenta a resposta 
antitumoral do hospedeiro. Além disso, foi relatado que o bloqueio in vivo da 
galectina-1 promoveu a rejeição do tumor e a geração de uma resposta antitumoral 
mediada por células T. 
46
PARA (NÃO) FINALIZAR
Nesta apostila, conhecemos um pouco sobre o estudo do sistema imune. A imunologia é 
o estudo do sistema imunológico e é um ramo muito importante das ciências biológicas 
e médicas que revela como esse sistema complexo de células e moléculas nos protege 
contra infecções por meio de várias linhas de defesa. Se o sistema imunológico não está 
funcionando como deveria, o organismo pode chegar ao desenvolvimento de doenças, 
como autoimunidade, alergia e câncer.
O sistema imunológico é um sistema complexo de estruturas e processos que evoluiu 
para nos proteger de doenças. Os componentes moleculares e celulares constituem 
o sistema imunológico. A função desses componentes é dividida em mecanismos 
inespecíficos, aqueles que são inatos a um organismo, e respostas responsivas, que são 
adaptativas a patógenos específicos. A imunologia fundamental ou clássica envolve o 
estudo dos componentes que constituem o sistema imunológico inato e adaptativo.
A imunidade inata é a primeira linha de defesa e não é específica. Ou seja, as respostas 
são as mesmas para todos os patógenos potenciais, não importa quão diferentes 
eles possam ser. A imunidade inata inclui barreiras físicas (por exemplo, pele, saliva 
etc.) e células (por exemplo, macrófagos, neutrófilos, basófilos, mastócitos etc.). Esses 
componentes “estão prontos para uso” e protegem um organismo durante os primeiros 
dias de infecção. Em alguns casos, isso é suficiente para limpar o patógeno, mas em 
outros casos a primeira defesa fica sobrecarregada e uma segunda linha de defesa 
entra em ação.
A imunidade adaptativa é a segunda linha de defesa que envolve a construção da 
memória das infecções encontradas, de modo que possa montar uma resposta 
aprimorada específica para o patógeno ou substância estranha. A imunidade adaptativa 
envolve anticorpos, que geralmente têm como alvo patógenos estranhos que vagam 
livremente na corrente sanguínea. Também estão envolvidas as células T, que são 
direcionadas especialmente para patógenos que colonizaram células e podem matar 
diretamente as células infectadas ou ajudar a controlar a resposta do anticorpo.
O sistema imunológico é um sistema altamente regulado e equilibrado e, quando o 
equilíbrio é perturbado, podem ocorrer doenças. A pesquisa nessa área envolve o estudo 
de doenças causadas por disfunções do sistema imunológico. Muito desse trabalho tem 
significado no desenvolvimento de novas terapias e tratamentos que podem controlar 
ou curar a doença, alterando a forma como o sistema imunológico está funcionando 
47
PARA (NÃO) FINALIZAR
ou, no caso das vacinas, preparando o sistema imunológico e aumentando a reação 
imunológica a patógenos específicos.
Os distúrbios de imunodeficiência envolvem problemas com o sistema imunológico que 
prejudicam sua capacidade de montar uma defesa adequada. Como resultado, quase 
sempre estão associados a infecções graves que persistem, recorrem e/ou levam a 
complicações, tornando essas doenças gravemente debilitantes e até fatais. Existem dois 
tipos de distúrbios de imunodeficiência: imunodeficiências primárias estão tipicamente 
presentes desde o nascimento, são geralmente hereditárias e são relativamente raras. Um 
exemplo é a imunodeficiência comum variável (CVID). As imunodeficiências secundárias 
geralmente se desenvolvem mais tarde na vida e podem ocorrer após uma infecção, 
como é o caso da AIDS após a infecção pelo HIV.
A apostila apresentada é um resumo das principais questões do estudo do sistema 
imune. O uso de vídeos e outras referências, principalmente artigos científicos, é 
fundamental para a compreensão da profundidade e complexidade desta bela ciência.
48
REFERÊNCIAS
ABBAS, A.; LICHTMANN, A.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Ed. Elsevier, 
2015.
ALBERTS, B.; BRAY, D.; LEWIS, J.; ROFF, M.; ROBERTS, K.; WATSON, J. D. Biologia molecular da célula. 6. 
ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
CRUVINEL, W. M. et al. Sistema imunitário – Parte I. Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos 
mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Revista Brasileira de Reumatologia, 2010.
DARWIN, C. On the origin of species by means of natural selection or the preservation of favored 
races in the struggle for life. 6. ed., Nova York, Appleton, 1875.
GOLDSBY, T. P.; KINDT, T.; OSBORN, B. Imunologia de Kuby. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
GUYTON, A. C.; HALL, J. E. Tratado de fisiologia médica. 12. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
JANEWAY, C. A.; TRAVERS, P.; WALPORT, M.; SHLOMCHIK, M. Immunobiology: the immune system in 
health and disease. 5. ed. New York: Garland Science; 2001.
JANEWAY, C. A.; TRAVERS, P. Imunologia. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.
ROITT, I. M.; DELVES, P. J. Fundamentos de imunologia. 12. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
STTITES, D. P.; TERR, A. I.; PARSLOW, T. Imunologia médica. 10. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2004.
	_Hlk47972871
	_Hlk47972856
	_Hlk47972623
	_Hlk47973374
	_Hlk47973799
	_Hlk47973861
	UNIDADE iv
	Mecanismos Efetores Da Imunidade Adquirida
	Capítulo 1 
	Maturação, diferenciação de linfócitos B e A, geração de diversidade de anticorpos
	Capítulo 2 
	Principais moléculas, células envolvidas e mecanismos efetores: linfócitos T e reconhecimento antigênico
	Capítulo 3 
	Complexo de histocompatibilidade, processamento e apresentação de antígenos
	Para (não) finalizar
	Referênciasconsiderados antígenos independentes de T, porque podem ativar células B sem 
processamento de antígeno e apresentação às células T.
1.3. Ativação de células B
1.3.1. Ativação de células B independente de células T
A ativação de células B sem a cooperação de células T auxiliares é referida como 
ativação independente de células T e ocorre quando os BCRs interagem com antígenos T 
independentes. Antígenos independentes de T (por exemplo, cápsulas de polissacarídeo, 
lipopolissacarídeo) têm unidades de epítopo repetitivas dentro de sua estrutura e esta 
repetição permite a reticulação de múltiplos BCRs, fornecendo o primeiro sinal para 
ativação. Como as células T não estão envolvidas, o segundo sinal deve vir de outras 
fontes, como interações de receptores toll-like com PAMPs ou interações com fatores 
do sistema complemento.
8
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
Uma vez que uma célula B é ativada, ela sofre proliferação clonal e células filhas se 
diferenciam em células plasmáticas. As células plasmáticas são fábricas de anticorpos 
que secretam grandes quantidades de anticorpos. Após a diferenciação, os BCRs de 
superfície desaparecem e a célula plasmática secreta moléculas IgM pentaméricas que 
possuem a mesma especificidade de antígeno que os BCRs.
A resposta independente de células T tem vida curta e não resulta na produção de 
células B de memória. Assim, não resultará em uma resposta secundária a exposições 
subsequentes a antígenos T independentes.
1.3.2. Ativação de células B dependente de células T
Esse mecanismo de ativação é mais complexo do que a ativação independente de 
células T, mas a resposta imune resultante é mais forte e desenvolve a memória. A 
ativação dependente de células T pode ocorrer em resposta a antígenos de proteínas 
livres ou a antígenos de proteínas associados a um patógeno intacto. A interação entre 
os BCRs em uma célula B madura naive e um antígeno de proteína livre estimula a 
internalização do antígeno, enquanto a interação com antígenos associados com um 
patógeno intacto inicia a extração do antígeno do patógeno antes da internalização. 
Uma vez internalizado na célula B, o antígeno proteico é processado e apresentado com 
MHC II. O antígeno apresentado é então reconhecido por células T auxiliares específicas 
para o mesmo antígeno. O TCR da célula T auxiliar reconhece o antígeno estranho e a 
molécula CD4 da célula T interage com o MHC II na célula B. A coordenação entre as 
células B e as células T auxiliares que são específicas para o mesmo antígeno é chamada 
de reconhecimento vinculado.
Uma vez ativadas por reconhecimento vinculado, as células TH2 produzem e secretam 
citocinas que ativam a célula B e causam a proliferação em células-filhas clonais. 
Após várias rodadas de proliferação, citocinas adicionais fornecidas pelas células TH2 
estimulam a diferenciação de clones de células B ativadas em células B de memória, 
que responderão rapidamente a exposições subsequentes ao mesmo epítopo de 
proteína e células plasmáticas que perdem seus BCRs de membrana e inicialmente 
secretam IgM pentamérica.
Após a secreção inicial de IgM, as citocinas secretadas pelas células TH2 estimulam as 
células plasmáticas a mudar da produção de IgM para a produção de IgG, IgA ou IgE. 
Esse processo, chamado de troca de classe ou troca de isotipo, permite que as células 
plasmáticas clonadas da mesma célula B ativada produzam uma variedade de classes 
9
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
de anticorpos com a mesma especificidade de epítopo. A troca de classe é realizada 
por rearranjo genético de segmentos gênicos que codificam a região constante, que 
determina a classe de um anticorpo. A região variável não é alterada, de modo que a 
nova classe de anticorpo retém a especificidade do epítopo original.
1.4. Respostas primárias e secundárias
A ativação de células B dependente de células T desempenha um papel importante 
nas respostas primárias e secundárias associadas à imunidade adaptativa. Com a 
primeira exposição a um antígeno de proteína, ocorre uma resposta de anticorpo 
primário dependente de células T. O estágio inicial da resposta primária é um 
período de latência, ou período latente, de aproximadamente 10 dias, durante o 
qual nenhum anticorpo pode ser detectado no soro. Esse período de latência é o 
tempo necessário para todas as etapas da resposta primária, incluindo a ligação de 
células B maduras naive de antígenos com BCRs, processamento e apresentação 
de antígenos, ativação de células T auxiliares, ativação de células B e proliferação 
clonal. O final do período de latência é caracterizado por um aumento nos níveis de 
IgM no soro, pois as células TH2 estimulam a diferenciação das células B em células 
plasmáticas. Os níveis de IgM atingem seu pico cerca de 14 dias após a exposição 
ao antígeno primário; mais ou menos nessa mesma época, o TH2 estimula a troca 
de classes de anticorpos e os níveis de IgM no soro começam a diminuir. Enquanto 
isso, os níveis de IgG aumentam até atingirem um pico cerca de três semanas após 
a resposta primária.
Durante a resposta primária, algumas das células B clonadas são diferenciadas em 
células B de memória programadas para responder a exposições subsequentes. Essa 
resposta secundária ocorre com mais rapidez e força do que a resposta primária. 
O período de latência diminui para apenas alguns dias e a produção de IgG é 
significativamente maior do que a observada para a resposta primária. Além disso, 
os anticorpos produzidos durante a resposta secundária são mais eficazes e se ligam 
com maior afinidade aos epítopos direcionados. As células plasmáticas produzidas 
durante as respostas secundárias vivem mais do que as produzidas durante a resposta 
primária, de modo que os níveis de anticorpos específicos permanecem elevados 
por um período mais longo (figura 18).
10
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
Figura 18. Respostas primária e secundária após ativação da resposta imune humoral.
Resposta 
secundária de 
anticorpo
Resposta primária 
de anticorpo
Infecção 
repetida
IgM
Plasmócitos de
vida curta em 
órgãos linfóides
Células B 
ativadas
vida longa na 
medula óssea
Células B imatura
Baixo nível de 
produção de 
anticorpo
Plasmócitos
de vida longa 
na medula
óssea
Plasmócitos de 
Células B de 
memória
Células B de 
memória
Plasmócitos
IgG
0
Dias após a exposição ao 
antígeno
>30 07 3 10 >30
Primeira 
repetida
Q
ua
nt
id
ad
e 
de
 A
nt
ic
or
po
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
A resposta secundária do anticorpo é caracterizada nos primeiros dias pela produção 
de pequenas quantidades de anticorpos IgM e maiores quantidades de anticorpos IgG, 
com algum IgA e IgE. Esses anticorpos são produzidos por células B de memória que 
já mudaram de IgM para esses isotipos mais maduros e expressam IgG, IgA ou IgE em 
sua superfície, bem como um nível um pouco mais alto de moléculas de MHC de classe 
II do que é característico de células B virgens.
A afinidade aumentada para o antígeno e os níveis aumentados de MHC de classe 
II facilitam a captação e apresentação do antígeno e permitem que as células B de 
memória iniciem suas interações críticas com células T auxiliares armadas em doses 
mais baixas de antígeno. Ao contrário das células T de memória, que podem trafegar 
para os tecidos devido a mudanças nas moléculas da superfície celular que afetam a 
migração e o homing, acredita-se que as células B de memória continuem a recircular 
pelos mesmos compartimentos linfoides secundários que contêm células B ingênuas, 
principalmente os folículos de baço, linfonodo e patch de Peyer. Algumas células B de 
memória também podem ser encontradas em zonas marginais, embora não esteja claro 
se elas representam um subconjunto distinto de células B de memória.
11
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
Tabela 6. Características gerais dos diferentes estágios de resposta da imunidade humoral.Característica Resposta primária Resposta secundária
Pico da resposta Menor Maior
Isotipo Geralmente IgM > IgG Aumento relativo em IgG e em 
determinadas situações IgA ou IgE.
Afinidade do 
anticorpo
Em média, apresenta afinidade mais 
baixa e variável.
Em média, afinidade mais alta (maturação 
da afinidade).
Induzido por Todos os imunógenos Principalmente antígenos proteicos.
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
12
CAPÍTULO 2 
PRINCIPAIS MOLÉCULAS, CÉLULAS ENVOLVIDAS 
E MECANISMOS EFETORES: LINFÓCITOS T E 
RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO
A imunidade celular tem como duas de suas principais funções eliminar infecções 
intracelulares e promover a ativação de outras células. Porém, como já sabemos, as 
células T não realizam esse processo pela interceptação direta ou contato direto com os 
micro-organismos. Por isso, as moléculas que participam da imunidade celular são tão 
cruciais quanto as células que coordenam esse processo de colaboração entre células 
que gera a chamada imunidade celular.
2.1. Linfócitos T
Já vimos que as células T possuem uma rotina de movimentação na corrente sanguínea 
e nos órgãos linfáticos, principalmente quando ainda são virgens. O número de células 
T virgens que apresentam alguma inclinação para uma classe específica de antígenos 
não é muito grande. Por essa razão, existe uma coordenação para que existam pontos 
de encontro entre as células T e os antígenos que podem ser compatíveis com a 
sua especificidade. Assim, os antígenos são capturados por células diversas (células 
apresentadoras de antígeno) em todo o organismo e levados ao órgão linfoide regional 
mais próximo, onde possui uma maior chance de encontrar um linfócito T específico 
circulante e, consequentemente, poderá encontrar o antígeno e iniciar uma resposta.
Enquanto os linfócitos B conseguem reconhecer diversas moléculas, como peptídeos, 
proteínas, ácidos nucleicos, carboidratos e lipídeos, os linfócitos T reconhecem apenas 
peptídeos pequenos (fragmentos de proteínas). Por isso, os linfócitos T contam com o 
auxílio das células apresentadoras de antígenos para fragmentar e apresentar o peptídeo.
Os linfócitos T interagem, utilizando o TCR, com as células apresentadoras de antígenos 
(linfócitos B, macrófagos, células dendríticas e outras células), que, por sua vez, realizam 
essa apresentação por meio de moléculas específicas do complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC), o MHC I e MHC II. Cada linfócito se liga de forma específica 
à molécula correspondente de acordo com a função que cada uma exerce.
2.2. TCR
O receptor de células T (TCR) é responsável pelo reconhecimento de antígenos pelas 
células T. Os TCRs são expressos por todas as células T, exceto seus precursores mais 
antigos, de modo que a maioria dos timócitos e todas as células T maduras possuem 
TCRs. Como as células B, as especificidades antigênicas das células T são de natureza 
13
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
clonal, o que significa que – com raras exceções – todos os membros de um determinado 
clone de célula T carregam de 10.000 a 30.000 cópias idênticas de uma proteína 
receptora com um local de ligação exclusivo. Como os BCRs, os TCRs possuem regiões 
V e C, e como os genes Ig, os genes do TCR sofrem a recombinação mediada por RAG 
dos segmentos dos genes V, D e J para produzir um repertório de receptores com 
considerável diversidade de sequências na região V.
No entanto, os TCRs diferem dos BCRs de duas maneiras fundamentais. Em primeiro 
lugar, embora o repertório de BCR possa reconhecer e se ligar a praticamente qualquer 
estrutura, o espectro de antígenos reconhecidos pelos TCRs é muito mais restrito. A 
grande maioria das células T se liga a peptídeos antigênicos que devem ser complexados 
com moléculas de MHC exibidas nas superfícies de APCs ou células-alvo. Apenas uma 
pequena porcentagem de células T reconhece lipídios ou antígenos não processados 
que podem ou não estar associados a moléculas MHCrelated. Em segundo lugar, 
enquanto as células B secretam uma forma de seus BCRs como anticorpo, as células T 
não secretam seus TCRs.
Existem dois tipos de TCRs definidos por suas cadeias componentes: TCRαβ e TCRγδ. 
A expressão mutuamente exclusiva desses TCRs caracteriza dois subconjuntos de 
células T distintos que se desenvolvem independentemente: células T αβ e células T 
γδ. Nos seres humanos, a maioria das células T maduras são células T αβ, com apenas 
5-10% sendo células T γδ. Enquanto as células T αβ estão concentradas nos tecidos 
linfoides secundários e funcionam em respostas adaptativas, a maioria das células T 
γδ tem localização intraepitelial (dobrada entre as células epiteliais da mucosa que 
reveste os tratos corporais) e participa de respostas inatas. Em vez de pMHCs, os TCRs 
γδ reconhecem uma ampla gama de moléculas da superfície celular que podem ser 
encontradas em suas formas naturais e não processadas.
O TCR é uma glicoproteína heterodimérica com um único local de ligação ao antígeno. 
O TCRαβ é composto por uma cadeia TCRα (49 kDa) ligada por uma ligação dissulfeto 
a uma cadeia TCRβ (43 kDa), enquanto TCRγδ consiste de uma cadeia TCRγ (40–55 kDa) 
ligada por uma ligação dissulfeto a uma cadeia TCRδ (45 kDa). As estruturas de TCRαδ 
ou γβ não foram encontradas na natureza.
Cada cadeia de TCR contém um domínio V semelhante a Ig, um domínio C semelhante a 
Ig, uma sequência de conexão contendo cisteína, uma porção transmembranar carregada 
e uma cauda citoplasmática curta. Os domínios V e C estão dispostos em estruturas 
de dobras de Ig que são estabilizadas por ligações dissulfeto intracadeias. A região 
V do TCR é composta pelas extremidades do terminal N de ambos os polipeptídeos 
do TCR e contém o local de ligação ao antígeno. Os aminoácidos no local de ligação 
estabelecem contatos com o peptídeo antigênico e com a molécula de MHC à qual 
14
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
está ligado. Diferentemente do caso das Igs (que sofrem troca de isotipo), a região C 
de um TCR é fixada durante a vida útil de um determinado clone de células T. A curta 
sequência de conexão localizada entre o domínio TCR C e o domínio transmembranar 
é análoga à dobradiça de Ig.
Figura 19. Molécula TCR.
Vα
Cβ
Vβ
Cα
Ligação dissulfeto 
Domínio Ig 
Grupamento 
carboidrato
Região 
transmembrana
Membrana plasmática
Cadeia αCadeia β
Vα
Cβ
Vβ
Cα
N N
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
2.3. CD3 e Zeta
As caudas citoplasmáticas curtas das cadeias de TCR são muito curtas para a transdução 
de sinal. Esse tipo de problema é resolvido no complexo BCR pela associação de mIg com 
o heterodímero Igα/Igβ. Os ITAMs presentes nas caudas citoplasmáticas de Igα/Igβ 
transduzem intracelularmente o sinal desencadeado pela ligação do antígeno à mIg. Nas 
células T, enquanto os domínios V extracelulares do TCRαβ ou TCRγδ reconhecem o 
antígeno, o heterodímero do TCR como um todo deve se associar de maneira não 
covalente a uma coleção de proteínas transmembranares invariantes conhecidas 
como complexo CD3 para transduzir o sinal. O complexo CD3 contém três proteínas 
heterodiméricas compostas por combinações variáveis de cinco polipeptídeos 
contendo ITAM designados CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ (ζ, zeta) e CD3η (η, eta). 
Em geral, o complexo CD3 que se agrupa em torno de uma molécula de TCRαβ humano 
15
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
ou de camundongo é composto por um heterodímero de CD3εδ, um heterodímero de 
CD3εγ e um homodímero de CD3ζζ. Às vezes, um heterodímero CD3ζη pode substituir 
o homodímero CD3ζζ. O complexo CD3 no TCRγδ humano contém CD3εδ, CD3εγ e 
CD3ζζ, enquanto o camundongo TCRγδ contém dois heterodímeros CD3εγ mais CD3ζζ. 
Um conjunto TCR-CD3 é frequentemente chamado de complexo TCR.
O complexo CD3 tem duas funções principais. Em primeiro lugar, como mencionado na 
seção anterior, as cadeias CD3 são necessárias para sinalização intracelular. Mediante o 
acoplamento do TCR pelopMHC, os resíduos de tirosina nos CD3 ITAM são fosforilados 
por uma quinase de sinalização intracelular chamada Lck. Quinases de sinalização 
adicionais podem então ser recrutadas para o complexo receptor para propagar a cascata 
de sinalização. Em segundo lugar, o complexo CD3 é necessário para a expressão da 
superfície do TCR. No ER, o heterodímero do TCR associa-se fisicamente ao complexo 
CD3 antes de passar para o Golgi para glicosilação e finalmente transportar para a 
superfície da célula T. Os domínios extracelulares do tipo Ig invariantes presentes nas 
cadeias CD3γ, CD3δ e CD3ε interagem com os domínios extracelulares do tipo Ig nas 
cadeias do TCR para ajudar a manter o complexo TCR e CD3 juntos durante o transporte 
e na superfície celular. É a síntese e incorporação da cadeia CD3ζ no complexo CD3 
que controla a montagem e o transporte de toda a montagem TCR – CD3 (figura 20).
Figura 20. Complexo TCR.
Motivo de ativação à 
base de tirosina do 
imunorreceptor (ITAM)
Ligação dissulfeto
βα
CD3
TCR
CD3
εε δγ
ζζ
Espaço extracelular
Membrana plasmática
Citoplasma
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
2.4. Linfócitos T auxiliares
Os linfócitos T CD4+ são células especializadas em resolver infecções, ajudar e estimular 
outras células por meio da produção de citocinas específicas, por isso, são conhecidas 
16
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
como células T auxiliares. A exemplo, tem-se o processo de defesa contra um vírus que 
esteja circulante na corrente sanguínea, em que ele é mais bem neutralizado por meio 
de anticorpo, que, por sua vez, pode ser modificado por meio de rearranjo gênico para 
atuar mais eficazmente. Este processo conta com a participação das células T auxiliares 
em contato com a célula B produtora de anticorpos, fenômeno chamado de ativação 
dependente de célula T. O linfócito T CD4+ reconhece a apresentação de antígeno feita 
pelas APCs que estão expressando o MHC II. Assim, os MHC de classe II apresentam 
antígenos extracelulares.
2.5. CD4
Essa molécula é um monômero transmembrana de 55kDa que funciona como 
correceptor de células T definidor, que diferencia o linfócito auxiliar do citotóxico, 
expressa em células maduras. Essa molécula faz parte do reconhecimento do MHC de 
classe II e facilita a sinalização do receptor de célula T durante a sua ativação celular. 
Esse membro da superfamília das imunoglobulinas também pode ser encontrado em 
algumas células ida imunidade nata, porém em níveis mais baixos, como em algumas 
células dendríticas e nos fagócitos mononucleares. A molécula de CD4 é uma estrutura 
monomérica que contém quatro domínios do tipo imunoglobulina (Ig) na porção 
extracelular que interagem com os domínios α2 e β2 do MHC classe II. A CD4 também 
possui um domínio transmembranar e uma cauda citoplasmática básica contendo 38 
aminoácidos, com locais que promovem associação relativamente forte com a proteína 
tirosina quinase específica de linfócitos (Lck quinase) (figura 21).
Figura 21. Ilustração da estrutura do correceptor CD4.
C
V
H
H
V
N
CD4
Domínio 
transmembrana 
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
17
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
2.6. Linfócitos T citotóxicos
Os linfócitos T CD8+ são células comprometidas principalmente com a resolução de 
infecções intracelulares e eliminação da célula infectada, por isso, são conhecidas como 
células T citotóxicas. Recordando o exemplo citado ao tratar dos linfócitos T auxiliares, 
são eficazes na eliminação de vírus que não mais estão circulantes e, portanto, passaram 
a infectar as células-alvo. O invasor, uma vez que se encontra intracelularmente, passa a 
não estar mais disponível diretamente ao anticorpo e é aí que as células T CD8+ entram 
para eliminar o reservatório da infecção. O linfócito T CD8+ reconhece a apresentação 
de antígeno feita pelas APCs que estão expressando o MHC I. Dessa maneira, os MHC 
de classe I apresentam antígenos intracelulares.
2.7. CD8
Assim como o CD4, essa é uma molécula monomérica correceptora de células 
T definidora, que diferencia o linfócito citotóxico do auxiliar e que está localizada 
transmembrana. Essa molécula faz parte do reconhecimento do MHC de classe I e facilita 
a sinalização do receptor de célula T durante a ativação da célula (figura 22).
Figura 22. Ilustração da estrutura do correceptor CD8. Heterodímero contendo duas cadeias 
α e β associadas a ligações dissulfeto.
N N
C
C
α β
Domínios 
transmembrana 
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
As moléculas correceptoras CD4 e CD8 apresentam duas funções principais conhecidas. 
A primeira é a estabilização da ligação ao TCR/MHC, e a segunda é o recrutamento de 
Lck para o complexo TCR/CD3. Embora nem o CD4 nem o CD8 sejam absolutamente 
necessários para o envolvimento inicial do TCRαβ pelo MHC, a adesão proporcionada 
por essas moléculas com a molécula do MHC aumenta a ligação com o TCR. No que 
diz respeito ao recrutamento, devido ao posicionamento dos correceptores próximos 
18
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
ao TCR na membrana, o Lck está fisicamente associado à cauda citoplasmática de CD4 
ou CD8 e é aproximada das caudas das cadeias CD3. O Lck pode, então, fosforilar os 
ITAMs nas caudas do CD3, propagando a cascata de sinalização intracelular que leva à 
ativação das células T.
2.8. CD28
CD28 é o receptor coestimulador de células T mais eficaz e bem caracterizado descoberto 
até o momento. É uma glicoproteína de superfície celular transmembrana pertencente à 
superfamília Ig. Possui um único domínio extracelular semelhante à variável de Ig, além 
de seus domínios transmembrana e citoplasmático. CD28 é um receptor de homodímero 
de 44-kDa, 212-aminoácidos, ligado por dissulfeto que é glicosilado em cinco locais 
diferentes. É expresso em 95% das células T CD41 em repouso e em 50% das células T 
CD81 em repouso no sangue periférico humano.
Após a formação do complexo MHC-peptídeo-TCR, a ligação de B7 a CD28 fornece um 
sinal coestimulador crítico para a célula T, sem a qual a célula T se tornaria apoptótica 
ou anérgica. A ligação de CD28 pode alterar o nível de limiar de ligação de TCR 
necessário para a ativação, reduzir o tempo necessário para estimular as células naive 
e aumentar a magnitude da resposta das células T. A ligação de CD28 também induz 
o gene antiapoptótico BCL-xL; aumenta a secreção de citocinas, particularmente IL-2; 
aumenta a adesão celular; facilita a reorganização da membrana plasmática das células 
T após a ligação a um APC; evita a indução de anergia; e apoia a formação do centro 
germinativo. Geralmente, o engajamento de CD28 não tem um efeito fisiológico na 
ausência de sinalização de TCR. A importância do papel da coestimulação mediada por 
CD28 foi demonstrada em uma variedade de sistemas modelo in vitro e in vivo. Um papel 
putativo para CD28 na regulação diferencial de subconjuntos de células T CD41 Th1/Th2 
foi sugerido pela primeira vez por estudos usando clones. O bloqueio das interações 
CD28-B7 reduziu muito a produção e proliferação de IL-2 em células Th1, enquanto as 
células Th2 permaneceram inalteradas. Após a ligação, a expressão da superfície celular 
CD28 é regulada negativamente, enquanto a de CTLA-4 é regulada positivamente. As 
interações B7-CD28 também são importantes na promoção da tolerância das células T, 
porque têm um papel crítico na homeostase das Tregs CD41 CD251, que desempenham 
um papel essencial na regulação da autotolerância. Portanto, a coestimulação de CD28 é 
necessária para o início da maioria das respostas de células T, e o bloqueio da sinalização 
de CD28 resulta em ativação ineficaz de células T.
19
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
Figura 23. Principais moléculas receptoras de células T, moléculas apresentadoras de 
antígenos e coestimuladores das células T e APCs.
Receptores de linfócitos 
T CD4+auxiliares
Ligantes da APC 
expressando o MHCde 
classe I
Transdução de 
sinal
Transdução de 
sinal
Adesão
Reconhecimento 
do antígeno
ζ
CD3
CD28
CD4
MHC II
ICAM-1
B7-1/B7-2
LFA-1
ITAM
Peptídeo
TCR
Linfócito T CD4+ APC
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
2.9. CTLA-4
CTLA-4 (CD152) também é membro da superfamília do gene Ig presente nas células 
T. Embora CD28 e CTLA-4 compartilhem aproximadamente 30% de identidade de 
aminoácidos, não houve evidência de que eles possam existir como um heterodímero. 
Existe apenas uma conservação limitada entre os domínios citoplasmáticos das duas 
moléculas. Quando o receptor CD28 tem pelo menos cinco locais de glicosilação ligados 
a N conhecidos, CTLA-4 parece ter apenas um local de glicosilação ligado a N. CTLA-4 
pode ser encontrado na superfície das células T CD41 e CD81 dentro de 24 h após a 
ativação, mas não foi detectado por anticorpos monoclonais (mAbs) em células T naive. 
Em contraste com os efeitos estimuladores da ligação de CD28, CTLA4 atua como um 
receptor inibitório que é vital para a modulação negativa da resposta imune. CTLA-4 
pode inibir as respostas de células T, primeiro competindo com a ligação de CD28 a 
ligantes de CD28, porque CTLA-4 tem uma afinidade marcadamente maior para ligantes 
compartilhados CD80 e CD86 em comparação com CD28 (Kd 0,2-0,4 μm versus 4,0 μm) e 
um 40 avidez 100 vezes maior. Em segundo lugar, CTLA-4 tem um padrão de expressão 
único. Ao contrário do CD28, o CTLA-4 não é expresso constitutivamente na superfície 
das células T naive. É rapidamente regulado positivamente após o envolvimento de 
TCR-CD28, com os efeitos biológicos da reticulação de CTLA-4 sendo frequentemente 
20
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
observados antes da detecção da proteína. Isso parece ser porque a maior parte do 
CTLA-4 é sequestrado dentro da célula, trafega para o local da interação célula T-APC e 
é rapidamente endocitado em cavidades revestidas com clatrina. As distintas afinidades 
de CD28 e CTLA-4 para ligantes B7 levaram à proposta de um modelo no qual as 
interações B7-CD28 e B7-CTLA-4 predominam em estágios distintos de uma resposta 
imune. Quando os ligandos B7 são expressos em níveis baixos nas células T em repouso, 
as moléculas B7 podem ser preferencialmente envolvidas por um receptor inibidor de 
alta afinidade CTLA-4. Quando os ligantes B7 são regulados positivamente e expressos 
em níveis mais elevados, as interações predominantes podem ser entre CD28 e B7, 
aumentando a proliferação e diferenciação de células T. Uma vez que a expressão de 
CTLA-4 é regulada positivamente após a ativação de células T, a interação B7-CTLA-4 
inibitória pode mais uma vez predominar, levando ao término da ativação de células T.
2.10. PD-1
PD-1 é um receptor transmembranar tipo I de 50-55 kDa, relacionado a CD28 e CTLA-4, 
mas não possui a cisteína proximal da membrana que permite que essas moléculas 
homodimerizem e, portanto, PD-1 é monomérico por natureza. PD-1 foi identificado em 
uma linha de células T em morte celular induzida por ativação. Falta o motivo MYPPPY, 
uma sequência crítica para a ligação de CTLA-4 e CD28 a CD80 e CD86. PD-1 é expresso 
constitutivamente em um subconjunto de timócitos CD4-CD8, células B imaturas e 
algumas células T periféricas, e sua expressão pode ser induzida em células T, células 
B, monócitos e células mieloides após a ativação. Os ligantes de PD-1 são os membros 
da família B7 PD-L1 (B7-H1) e PD-L2 (B7-DC). Células B em repouso, monócitos e DCs 
não expressam PD-L1 ou PD-L2. A distribuição geral da transcrição de PD-L1 e PD-L2 é 
semelhante em tecidos humanos e murinos, com um alto nível de expressão na placenta, 
um baixo nível de expressão no baço, nódulos linfáticos e timo e a ausência de expressão 
no cérebro tecido. A expressão de PD-L1 e PD-L2 em tecidos linfoides e não linfoides 
sugere que a via PD-L1/PD-L2 pode modular as respostas imunes nos órgãos linfoides 
secundários, bem como em locais periféricos. A coligação de PD-1 com o complexo TCR 
que é induzido pela interação PD-1/ligante PD-1 também mostrou inibir a proliferação e 
a produção de citocinas de células T CD41 e CD81. A coestimulação com mAb anti-CD28 
solúvel pode superar a inibição mediada por PD-1, aumentando a produção de IL-2. A 
presença de ligantes de PD-1, ou seja, PD-L1 e PD-L2 em células parenquimatosas do 
coração, pulmão e rim, sugere que o sistema PD-1-PD-L poderia fornecer sinalização 
negativa exclusiva para ajudar a prevenir doenças autoimunes.
2.11. Molécula coestimuladora CD40L/CD154
O ligante de CD40 (CD40L), também conhecido como CD154, TNFSF5, TRAP ou gp39, é 
uma glicoproteína transmembranar tipo II de 260 aminoácidos pertencente à superfamília 
TNF. O CD40L é expresso predominantemente em linfócitos T CD4+ ativados e alguns 
21
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
outros tipos de células, como células NK, mastócitos, basófilos e eosinófilos. Embora 
todas as formas monoméricas, diméricas e triméricas de CD40L solúvel possam se ligar 
ao CD40, a forma trimérica solúvel de CD40L tem a atividade biológica mais potente 
por meio da oligomerização do CD40 da superfície celular, uma característica comum 
dos membros da família TNFR. A expressão de CD154 foi detectável 4 h após a ativação, 
atingiu o pico entre 6 e 8 h, e voltou aos níveis próximos de repouso entre 24 e 48 h. A 
interação CD154-CD40 regula a ativação de APCs, regulando positivamente a expressão 
de outras moléculas coestimulatórias e induzindo a produção de citocinas. Estudos 
recentes sugeriram que as interações CD40-CD154 regulam a produção de IL-12 por 
DCs e macrófagos. A IL-12 é necessária para o desenvolvimento do tipo de resposta Th1. 
Além disso, o papel do Ab anti-CD154 na prevenção de doenças autoimunes mediadas 
por células Th1 também é relatado. O CD40L medeia uma variedade de atividades nas 
células B, incluindo a indução do antígeno de superfície associado à ativação, entrada 
no ciclo celular, troca de isotipo, secreção de Ig e geração de memória. A interação 
CD40-CD40L também desempenha papéis importantes na ativação de monócitos e 
maturação de células dendríticas.
2.12. Principais subtipos de células T
As células Th auxiliares T ingênuas são ativadas pelo reconhecimento de um complexo 
de histocompatibilidade principal de classe II de antígeno peptídico (MHC) apresentado 
por APCs por meio da interação com o TCR. Após a ativação, as células Th começam 
a se dividir e/ou dar origem a um clone de células efetoras, cada uma específica 
para o mesmo complexo de MHC de classe II de antígeno. Essas células Th efetoras 
são CD4+ e podem ser divididas em três tipos principais, com fenótipos distintos 
de secreção de citocinas, induzindo a características funcionais únicas para cada 
tipo. Essas células são denominadas células Th tipo 1 (Th1), Th tipo 2 (Th2) ou Th 
tipo 17 (Th17), dependendo de seu fenótipo. As células Th1 secretam as citocinas 
interferon IFN-γ e fator de necrose tumoral TNF-β, o que permite que essas células 
sejam particularmente eficazes na proteção contra infecções intracelulares por vírus 
e bactérias e micro-organismos que crescem em macrófagos, bem como eliminando 
células cancerosas. As células Th2 secretam interleucina IL-4, -5, -10 e -13, que regulam 
positivamente a produção de anticorpos e organismos parasitas alvo. As células Th2 
ativam as células B, que são adaptadas para defesa contra parasitas que são vulneráveis 
à produção de imunoglobulina E comutada por IL-4, eosinofilia induzida por IL-5 e 
proliferação e desgranulação de mastócitos estimuladas por IL-3 e IL-4. As células Th2 
são predominantemente responsáveis pelo desenvolvimento da asma. Até recentemente, 
os dois últimos subconjuntos eram considerados os únicos tipos de respostas efetoras 
de CD4. No entanto, estudos nos últimos anos revolucionaram essa área da imunologia 
22
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
com a descoberta de um terceiro subconjunto, conhecido como célulasTh17. Essas 
células secretam IL-17, IL-17F, IL-6, IL-22 e TNF-α e parecem desempenhar um papel 
integral tanto na inflamação do tecido quanto na ativação de neutrófilos para combater 
bactérias extracelulares. A inibição da maturação de células dendríticas e/ou sua secreção 
de moléculas inibidoras de células T leva ao desenvolvimento de uma célula não efetora 
conhecida como célula T reguladora (Treg). As células Treg secretam IL-10 e o fator 
transformador de crescimento TGF-β, que modulam a atividade das células T auxiliares 
e suprimem algumas de suas funções, induzindo tolerância aos antígenos. Em termos 
gerais, as células Th1 medeiam uma resposta imune celular e as células Th2 potencializam 
uma resposta humoral. Populações Th1, Th2 e Th17 e as citocinas que elas liberam são 
antagônicas entre si, e um ou outro subtipo é dominante em resposta a um patógeno 
específico em qualquer momento. A questão que se coloca é como se determina qual 
padrão de diferenciação e resposta imune são apropriados para um patógeno específico, 
e quais são os mecanismos moleculares que sustentam a diferenciação em uma célula 
Th1, Th2 ou Th17. Essa revisão enfoca as vias envolvidas no desenvolvimento dessas 
células Th efetoras. Especificamente, faremos uma visão geral dos principais aspectos 
das interações APC-células T e determinantes moleculares associados, antes de discutir 
as várias citocinas e vias que levam ao desenvolvimento de células Th1, Th2 ou Th17.
Figura 24. Subgrupos de células Th1-2-17 de células TCD4+.
Célula 
TH1
Célula 
TH2
Célula 
TH17
IFN-γ
IL-4
IL-5
IL-13
Micro-organismos
intracelulares
IL-17A
IL-17F
IL-22
Ativação de 
macrófagos; 
produção de 
IgG.
Ativação de 
mastócitos, 
eosinófilos; 
produção de 
IgE; ativação 
“alternativa” 
de
macrófagos
Inflamação 
neutrofílica, 
monocítica
Doenças 
autoimunes; 
dano tecidual 
associado às 
infecções 
crônicas
Doenças 
alérgicas
Doenças 
inflamatórias 
autoimunes
Parasitas 
helmintos
Bactérias 
extracelulares, 
fungos
Principais 
citocinas
Reações 
imunológicas
Defesa do 
hospedeiro
Papel nas 
doenças
Subtipo 
celular
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
23
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
2.13. APCs e moléculas associadas
As células apresentadoras de antígenos (APCs) são um grupo heterogêneo de células 
imunes que medeiam a resposta imune celular processando e apresentando antígenos 
para reconhecimento por certos linfócitos, como células T. As APCs clássicas incluem 
células dendríticas, macrófagos, Células de Langerhans e células B. Células nucleadas 
infectadas também promovem sinais moleculares para linfócitos T citotóxicos.
Como veremos com detalhes no último capítulo, as células apresentadoras de antígenos 
utilizam como mecanismo de apresentação duas moléculas importantes do Complexo 
Principal de Histocompatibilidade (MHC), que se subdividem em classe I e II. Os genes 
do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) foram identificados pela primeira 
vez em experimentos que investigavam por que os tecidos e órgãos de um indivíduo 
de uma espécie foram destruídos quando introduzidos em outro membro da mesma 
espécie. Por exemplo, um pedaço de pele transplantada de um camundongo doador 
para um receptor às vezes é aceito (histocompatível), mas outras vezes rejeitado 
(histoincompatível). Se o camundongo receptor e o doador tiverem o mesmo histórico 
genético (mesma estirpe consanguínea), o enxerto de pele transplantado será aceito e se 
fundirá permanentemente com a própria pele do receptor. No entanto, se o receptor e o 
doador são de origens geneticamente diferentes (diferentes linhagens de camundongos 
consanguíneos), existem antígenos no enxerto percebidos como estranhos ao receptor, 
resultando em um ataque pelo sistema imunológico do receptor e na destruição do 
tecido transplantado. Os antígenos responsáveis por esse tipo de reatividade são as 
moléculas de exibição de peptídeos do doador, suas proteínas MHC.
Os genes que controlam a histocompatibilidade do transplante de tecido foram 
localizados em uma grande região genética contendo múltiplos loci; por isso, o 
termo “complexo”. Descobriu-se que as moléculas codificadas por esses genes 
têm efeitos notáveis na histocompatibilidade e as distinguem de outras moléculas 
(codificadas em outras partes do genoma) que tiveram efeitos relativamente menores 
na histocompatibilidade. Assim, os genes que codificam essas moléculas foram 
apelidados de “complexo principal de histocompatibilidade”. Devido aos múltiplos 
locais presentes no MHC, qualquer indivíduo expressou uma variedade de moléculas 
diferentes de MHC em suas células. O envolvimento do MHC na aceitação e rejeição 
de tecidos foi apreciado desde o início, assim como suas aplicações clínicas em 
relação ao transplante. No entanto, o transplante de tecido não é um evento natural, 
o que deixou os cientistas se perguntando qual era o papel fisiológico dessas 
moléculas dentro do corpo do hospedeiro.
As proteínas do MHC e suas capacidades de apresentação de antígenos parecem ser uma 
característica da imunidade adaptativa exclusiva para vertebrados, uma vez que todos 
24
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
os vertebrados (exceto invertebrados) investigados até o momento possuem alguma 
forma de MHC. As moléculas MHC de classe I e classe II que funcionam nas superfícies 
de células assumem a forma de proteínas transmembrana heterodiméricas. A molécula 
de MHC classe I é composta por uma grande cadeia transmembranar codificada por 
MHC e uma pequena cadeia não codificada por MHC chamada β2-microglobulina (β2m) 
que se associa de maneira não covalente à região distal da membrana da cadeia α. A 
molécula do MHC de classe II é composta por uma cadeia α e uma cadeia β um pouco 
menor, ambas proteínas transmembranares codificadas por genes no MHC.
Moléculas coestimulatórias não podem ativar células T sem reticulação concomitante 
de TCR. De acordo com essa definição, as moléculas de adesão, como a molécula 
de adesão intercelular-1, não são coestimuladoras porque aumentam a ativação das 
células T simplesmente por facilitar o contato entre as células T e APC. Além disso, a 
coestimulação de células T refere-se a um sinal que é entregue exclusivamente à célula T.
A interação CD40-CD40L também não é considerada coestimuladora, embora este 
seja um importante par receptor-ligante na cooperação T/B. A dependência da 
ativação de células T nesse “segundo sinal” entregue por coestimuladores adiciona 
uma segunda linha de regulação para respostas de células T específicas do antígeno 
que vão muito além de um mero comando “liga-desliga”. Como um número crescente 
de moléculas coestimulatórias estimuladoras e inibitórias vem sendo identificadas, o 
conceito clássico de coestimulação como um evento de dois sinais mudou. As células 
T expressam simultaneamente um espectro ajustável de moléculas coestimulatórias. 
Hoje, a coestimulação de células T é reconhecida como um processo de integração de 
vários sinais positivos e negativos que determinam o modo de ativação das células T. A 
resposta das células T a qualquer antígeno determinado envolve a expansão clonal de 
um pequeno número de células T que compartilham especificidade, mas expressam TCRs 
únicos. A integração dos sinais gerados por essas interações determina o resultado final 
dos encontros entre células T e APCs. A fonte primária desse sinal coestimulatório são 
as interações entre a proteína de membrana integral de células T CD28 e seus ligantes, 
B7-1 e B7-2, no APC. Atualmente, a família B7 tem sete membros [B7-1, B7-2, ligante 
coestimulador induzível (ICOS-L), ligante de morte programada-1 (PD-L1), PD-L2, B7-
H3 e B7-H4], enquanto o receptor do fator de necrose tumoral (TNF) (TNFR)/família do 
TNF tem seis membros [mediador de entrada do vírus do herpes (HVEM), atenuador 
de linfócitos B e T (BTLA), CD70, CD30, 4-IBBL e OX40L].
A família B7 inclui proteínas transmembranares ou ligadasa glicosilfosfatidilinositol 
caracterizadas por domínios extracelulares IgV e IgC. B7-1 e B7-2 podem envolver 
CD28 ou antígeno-4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4), resultando na regulação positiva 
e negativa complexa da sinalização do receptor de antígeno. ICOS-L é o único ligante 
identificado para coestimulador induzível (ICOS). Tanto PD-L1 quanto PD-L2 envolvem 
morte programada-1 (PD-1), embora os dados sugiram a existência de receptores para 
25
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
PD-L1 e PD-L2. Receptores para B7-H3 e B7-H4 não foram identificados, embora a 
expressão desses ligantes module as respostas imunes.
A expressão de ligantes B7 na superfície celular é altamente regulada, embora, em geral, 
ligantes para receptores coestimuladores sejam expressos constitutivamente em APCs, 
enquanto ligantes para receptores coinibidores são expressos após indução por vários 
estímulos inflamatórios. A ativação de uma célula T é, portanto, ditada pela integração de 
sinais derivados do TCR, CD28 e CTLA-4. Ao regular a expansão de células T individuais, 
CD28 e CTLA-4 podem modular a composição de uma resposta de célula T específica 
para o antígeno policlonal. O equilíbrio entre os sinais de ativação gerados pelo CD28 
e os sinais inibitórios fornecidos pelo CTLA-4 determina o resultado da interação de 
uma célula T com um APC.
CD40 é uma glicoproteína transmembranar tipo I de aproximadamente 50 kDa, 
pertencente à superfamília TNFR. É expresso em uma variedade de células, incluindo 
células B, DCs foliculares, monócitos ativados, macrófagos, células endoteliais, células 
do músculo liso vascular e várias linhas de células tumorais. Estudos recentes indicaram 
que a interação CD40-CD154 pode aumentar a coestimulação de moléculas, ativar APCs 
e influenciar as funções efetoras mediadas por células T e iniciação de células T. Essa 
interação pode ativar macrófagos, células natural killers (NK) e células endoteliais, bem 
como participar do processamento patogênico de doenças inflamatórias crônicas, como 
diabetes autoimune, rejeição de enxerto, aterosclerose e câncer. Durante uma resposta 
normal de células T, CD40 em DC é engajado por CD40L, que é transitoriamente expresso 
em células T CD41 ativadas. As moléculas de CD40 são, portanto, reticuladas, o que induz 
a maturação das DC e permite que apresentem Ag às células T de maneira eficiente. 
A interação CD40L-CD40 é de grande importância na indução de respostas imunes, 
porque camundongos e humanos sem os genes CD40 ou CD40L (CD154) reduziram a 
produção de Ab e a troca de classe de Ig e são incapazes de montar respostas eficazes 
contra agentes infecciosos. No entanto, alguns dados recentes fornecem ampla evidência 
de que as funções da molécula de CD40 podem se estender muito além de seu papel 
na resposta imune humoral. A sinalização de CD40 em macrófagos induz a atividade 
contra um patógeno intracelular independentemente do IFN-γ e intermediários de 
nitrogênio reativos. Em DCs infectadas com BCG, foi demonstrado que a estimulação de 
CD40 não apenas promove sua capacidade de secretar IL-12, mas aumenta a liberação 
de outros mediadores inflamatórios, como IL-1α, IL-1β e IL-6.143. Isso mostra que a 
estimulação de CD40 pode potencializar o desenvolvimento de respostas inflamatórias, 
que desempenham um papel crítico na imunidade antimicobacteriana.
2.14. Linfócitos T e reconhecimento antigênico
Agora que chegamos ao final da Unidade IV, podemos perceber que a imunidade 
inata e a imunidade adaptativa caminham de mãos dadas (ou até mesmo moléculas 
26
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
conectadas), em busca da homeostase de forma contínua. Agora compreendemos 
com mais clareza que sempre quando tratamos de imunidade adquirida humoral ou 
celular não estamos tratando isoladamente de um grupo de células específicas como 
as células B ou T, e sim de um conjunto de células e como elas interagem para gerar 
uma polarização de resposta imune, em algum sentido mais delineado de acordo com 
os estímulos recebidos desde o início da infecção. Neste capítulo, dando continuidade 
ao que estudamos ao longo de toda a apostila, vamos tratar dos linfócitos T, abordar 
algumas citocinas e estímulos importantes que ocorrem antes, durante e depois de um 
estímulo antigênico.
A ativação de linfócitos T ocorre a partir de células virgens ou células imaturas, com 
uma inclinação (especificidade) para um determinado tipo de antígeno. A partir daí, 
quando ativadas, um largo número de células efetoras (clones) com esta especificidade 
e atividade funcional entram em ação para combater o antígeno reconhecido e gerar 
posteriormente uma população de células de memória. Essas atuarão com maior 
avidez na resposta contra aquele antígeno, no caso de um novo contato. As células de 
memória possuem meia-vida variável, podendo se manter viáveis em anergia (evitando 
o dispêndio energético), de meses até anos. A alta especificidade é uma das principais 
características dessas células e das demais células do sistema imune adaptativo.
Conheceremos, no Capítulo 3 desta unidade, os componentes do maquinário 
de reconhecimento de antígenos das células T, desde o TCR a suas moléculas 
coestimulatórias. E no Capítulo 4, discutiremos como essas células reconhecem antígenos 
peptídicos apresentados por meio das moléculas do MHC. Agora, teremos uma visão 
geral sobre a ativação dessas células e a importância desse processo para diversos 
mecanismos inflamatórios e regulatórios na resposta imune.
2.15. Desenvolvimento e maturação dos linfócitos T
Os linfócitos T se desenvolvem a partir de um progenitor linfoide comum na medula 
óssea que também dá origem aos linfócitos B, mas aqueles descendentes destinados 
a dar origem às células T deixam a medula óssea e migram para o timo. Esta é a 
razão pela qual são chamados de linfócitos dependentes do timo (T) ou células T. 
O timo está situado na parte anterior do tórax, logo acima do coração. Ele consiste 
em vários lóbulos, cada um claramente diferenciado em uma região cortical externa 
– o córtex tímico – e uma medula interna. Em indivíduos jovens, o timo contém um 
grande número de precursores de células T em desenvolvimento embutidos em uma 
rede de epitélios conhecida como estroma tímico, que fornece um microambiente 
único para o desenvolvimento de células T análogo ao fornecido pelas células do 
estroma da medula óssea.
27
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
O estroma tímico surge no início do desenvolvimento embrionário das camadas 
endodérmica e ectodérmica de estruturas embrionárias conhecidas como terceira 
bolsa faríngea e terceira fenda branquial. Juntos, esses tecidos epiteliais formam 
um timo rudimentar. O anel tímico atrai, então, células de origem hematopoiética, 
que o colonizam; estes dão origem a um grande número de timócitos, que estão 
comprometidos com a linhagem de células T e as células dendríticas intratímicas. Os 
timócitos não são simplesmente passageiros dentro do timo; eles influenciam o arranjo 
das células epiteliais tímicas das quais dependem para sobreviver, induzindo a formação 
de uma estrutura epitelial reticular que circunda os timócitos em desenvolvimento. O 
timo é colonizado independentemente por numerosos macrófagos, também de origem 
na medula óssea.
As células derivadas da medula óssea são distribuídas diferencialmente entre o córtex 
tímico e a medula; o córtex contém apenas timócitos imaturos e macrófagos dispersos, 
enquanto timócitos mais maduros, junto com células dendríticas e macrófagos, são 
encontrados na medula. Isso reflete os diferentes eventos de desenvolvimento que 
ocorrem dentro desses dois compartimentos.
Os precursores de células T que chegam ao timo vindos da medula óssea passam até 
uma semana se diferenciando ali antes de entrarem em uma fase de intensa proliferação. 
Cerca de 5 × 107 novas células são geradas a cada dia; no entanto, apenas cerca de 106 
a 2 × 106 (cerca de 2–4%) delas deixarãoo timo a cada dia como células T maduras. 
Apesar da disparidade entre o número de células T geradas diariamente no timo e o 
número que sai, o timo não continua a crescer em tamanho ou número de células. 
Isso ocorre porque aproximadamente 98% dos timócitos que se desenvolvem no timo 
também morrem dentro do timo. Nenhum dano generalizado é visto, indicando que a 
morte está ocorrendo por apoptose e não por necrose.
As alterações na membrana plasmática das células em apoptose levam à sua rápida 
fagocitose, e os corpos apoptóticos, que são a cromatina condensada residual das células 
apoptóticas, são vistos no interior dos macrófagos em todo o córtex tímico. Isso que 
parece um desperdício de timócitos é uma parte crucial do desenvolvimento das células 
T, pois reflete a triagem intensiva que cada novo timócito passa para a capacidade de 
reconhecer o próprio MHC e para a autotolerância.
Os timócitos em desenvolvimento passam por uma série de fases distintas que são 
marcadas por mudanças no estado dos genes do receptor da célula T e na expressão 
do receptor da célula T, e por mudanças na expressão de proteínas da superfície celular, 
como o complexo CD3 e as proteínas correceptoras CD4 e CD8. Essas mudanças 
superficiais refletem o estado de maturação funcional da célula. Combinações particulares 
28
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
de proteínas de superfície celular podem, portanto, ser usadas como marcadores para 
células T em diferentes estágios de diferenciação. Duas linhagens distintas de células 
T – α: β e γ: δ, que têm diferentes tipos de receptores de células T - são produzidas no 
início do desenvolvimento das células T. Mais tarde, as células T α: β se desenvolvem 
em dois subconjuntos funcionais distintos, células T CD4 e CD8.
Quando as células progenitoras entram pela primeira vez no timo a partir da medula 
óssea, elas carecem da maioria das moléculas de superfície características das células 
T maduras e seus genes receptores não são reorganizados. Essas células dão origem à 
maior população de células T α: β e à população menor de células T γ: δ. Se injetados 
na circulação periférica, esses progenitores linfoides podem até dar origem a células 
B e células NK. As interações com o estroma tímico desencadeiam uma fase inicial de 
diferenciação ao longo da via da linhagem de células T seguida pela proliferação celular 
e a expressão das primeiras moléculas de superfície celular específicas para células 
T. No final dessa fase, que pode durar cerca de uma semana, os timócitos carregam 
marcadores distintos da linhagem de células T, mas não expressam nenhum dos três 
marcadores de superfície celular que definem as células T maduras. São eles o complexo 
CD3, receptor de células T e os correceptores CD4 ou CD8. Devido à ausência de CD4 
e CD8, tais células são chamadas de timócitos “duplo-negativos” (figura 25).
Figura 25. Maturação do linfócito T no timo.
SP
IL-7
CCR25
CCR9
IL-7
IL-7
MO
S1P
CTH/
Pró-T
 Córtex Timo Medula Periferia
Seleção 
positiva
Morte por 
negligência (não 
reconhecimento do 
MHC-peptídeo) 
Seleção negativa 
(reconhecimento
forte de antígeno 
próprio).
Seleção 
positiva
Seleção 
negativa
Linfócito
T CD4+
Linfócito
T CD8+
CD4+
CD8+
CD4+
Treg
CD4
+
CD8
+
TCRαβ
+
CD8+
TCRαβ+
CD4+
TCRαβ+
CD4+
Treg 
CD4-
CD8-
TCRαβ-
CCL19/
CCL21
Fonte: adaptado de Abbas; Lichtmann; Pillai, 2015.
29
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
No timo totalmente desenvolvido, essas células T duplo-negativas imaturas formam 
aproximadamente 60% de um pool pequeno e altamente heterogêneo de células 
CD4-CD8- (cerca de 5% do total de timócitos), que também inclui duas populações 
de células T mais maduras que pertencem a linhagens minoritárias. Uma delas, 
representando cerca de 20% de todas as células duplamente negativas no timo, ou 1% 
do total de timócitos, compreende células que se reorganizaram e estão expressando 
os genes que codificam o receptor de células T γ: δ. O segundo, representando outros 
20% de todos os negativos duplos, inclui células portadoras de receptores de células 
T α: β de uma diversidade muito limitada; essas células também expressam o receptor 
NK1.1 comumente encontrado em células NK, portanto, são conhecidas como “células 
T NK1.1 +” (às vezes simplesmente chamadas de células T NK). As células T NK são 
ativadas como parte da resposta inicial a muitas infecções; eles diferem da linhagem 
principal de células T α: β no reconhecimento de moléculas CD1, em vez de moléculas 
de MHC de classe I ou MHC de classe II.
O estágio duplo-negativo pode ser subdividido com base na expressão da molécula 
de adesão CD44, CD25 (a cadeia α do receptor de IL-2) e c-Kit, o receptor da citocina 
hematopoiética, fator de células-tronco. No início, os timócitos duplo-negativos 
expressam c-Kit e CD44, mas não CD25; nessas células, os genes que codificam ambas 
as cadeias do receptor de células T estão na configuração da linha germinativa. À medida 
que os timócitos amadurecem, eles começam a expressar CD25 em sua superfície e, 
mais tarde, a expressão de CD44 e c-Kit é reduzida. Nessas últimas células, que são 
conhecidas como células CD44low CD25+, ocorre o rearranjo do locus da cadeia β do 
receptor da célula T. As células que não conseguem fazer um rearranjo bem-sucedido do 
locus β permanecem no estágio CD44low CD25 + e morrem logo, enquanto as células 
que fazem rearranjos genéticos da cadeia β produtiva e expressam a cadeia β perdem 
a expressão de CD25 mais uma vez.
As cadeias β expressas por timócitos CD44low CD25+ emparelham com uma cadeia 
α substituta denominada pTα (α pré-célula T), que lhes permite montar um receptor 
de célula pré-T que é análogo em estrutura e função ao receptor celular pré-B. O 
receptor de células pré-T é expresso na superfície da célula como um complexo com 
as moléculas CD3 que fornecem os componentes de sinalização dos receptores de 
células T. A montagem do complexo CD3, pré-receptor de células T leva à proliferação 
celular, à interrupção de outros rearranjos gênicos da cadeia β e à expressão de CD8 
e CD4. Esses timócitos duplo-positivos constituem a grande maioria dos timócitos. 
Uma vez que os grandes timócitos duplo-positivos cessam de proliferar e se tornam 
pequenas células duplo-positivas, o locus da cadeia α começa a se reorganizar. Como 
veremos mais adiante neste capítulo, a estrutura do locus α permite várias tentativas 
30
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
sucessivas de rearranjo, de modo que um rearranjo bem-sucedido no locus da cadeia 
α seja alcançado na maioria dos timócitos em desenvolvimento. Assim, a maioria das 
células duplamente positivas produzem um receptor de células T α: β.
Os pequenos timócitos duplo-positivos expressam inicialmente níveis baixos do 
receptor de células T. A maioria dessas células carrega receptores que não podem 
reconhecer moléculas de MHC próprias; eles estão destinados a falhar na seleção 
positiva e morrer. Por outro lado, as células duplamente positivas que reconhecem o 
MHC próprio e podem, portanto, sofrer seleção positiva amadurecem e expressam níveis 
elevados do receptor de células T. Ao mesmo tempo, eles param de expressar uma ou 
outra das duas moléculas correceptoras, tornando-se timócitos CD4 ou CD8 positivos 
simples. Os timócitos também sofrem seleção negativa durante e após o estágio 
duplo-positivo do desenvolvimento, que elimina as células capazes de responder aos 
próprios antígenos. Aproximadamente 2% dos positivos duplos sobrevivem a esta 
triagem dupla e amadurecem como células T positivas simples que são gradualmente 
exportadas do timo para formar o repertório de células T periféricas.
Figura 26. Pontos-chave da atividade de células T.
Ao contrário das células B, as 
células T não conseguem 
reconhecer moléculas sozinhas.
Para ser ativada, sempre precisa 
de uma outra molécula que
apresente o antígeno para ela.
As células apresentadoras de antígenoentão apresentam o peptídeo para as 
+células TCD8
células TCD4 +
 (citotóxicas) e as 
 (auxiliares).
Fonte: elaborada pelo autor, 2023.
2.16. A ativação dos linfócitos T
O processo inicial de ativação dos linfócitos T acontece essencialmente em órgãos 
secundários. Os linfócitos T circulam e recirculam na corrente sanguínea e no sistema 
linfático passando pelos linfonodos, onde têm a maior probabilidade de encontrar o 
antígeno correspondente ao seu conjunto de receptores, apresentados pelas células 
dendríticas que patrulham o organismo. No timo, antes mesmo da exposição a antígenos, 
31
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
os clones de linfócitos T com suas especificidades são gerados e os que não conseguiram 
reconhecer ainda os antígenos circulam pelo corpo, passando pelos órgãos linfoides 
secundários, interagindo momentaneamente com células dendríticas aleatórias até 
encontrarem seus correspondentes e serem ativados.
Após o reconhecimento antigênico específico, diversos sinais bioquímicos ocorrem 
para que essa interação linfócito-peptídeo-MHC se fortaleça e se estabilize, o que 
permitirá que a ativação da célula T ocorra de forma eficaz. Essa ativação, decorrente 
do estímulo antigênico e demais estímulos, leva a uma série de processos bioquímicos 
celulares subsequentes, estimulando fatores de transcrição importantes. Algumas dessas 
consequências são a produção e secreção de citocinas, estímulo à proliferação celular 
que agora está produzindo clones com a mesma especificidade antigênica (expansão 
clonal), diferenciação das células imaturas em células efetoras e de memória. Juntamente 
com essas diferenciações, também são produzidas novas moléculas de superfície que vão 
atuar e ser expressas de acordo com o estímulo recebido e a consequente diferenciação 
e especialização induzida. Todo esse processo ocorre em efeito cascata e os mecanismos 
são reforçados e ampliados de acordo com as citocinas produzidas pelos mecanismos 
de feedback (retroalimentação) autócrinos e parácrinos, a fim de estimular ou regular 
os processos em andamento.
Uma vez diferenciadas em células T efetoras, essas são capazes de reconhecer antígenos 
apresentados a elas tanto em órgãos linfoides, como em tecidos não linfoides periféricos. 
A partir dessa ativação, as células efetoras passam a ter a capacidade de executar 
funções específicas e migrar para os locais de inflamação e infecção a fim de reencontrar 
o antígeno e eliminar a sua fonte. As células TCD4+ o fazem secretando citocinas e 
expressando moléculas de superfície capazes de trocar informações com outras células 
e, assim, atuar na coordenação da resposta imune. Sendo assim, o perfil de citocinas 
secretadas por essas células define a sua função e a sua subpopulação, como veremos 
mais adiante.
Com a eliminação do antígeno, o metabolismo e as respostas das células T passam por 
um processo de contração, importante para o retorno do sistema imune (comprometido 
com aquela infecção), a um estado de homeostase. Isso ocorre porque a eliminação 
do antígeno leva à diminuição do estímulo e dos efeitos cascata gerados por ele, e 
aproximadamente mais de 90% dessas células morrem por apoptose com a perda do 
estímulo. Ademais, vias regulatórias e inibitórias se ativam e controlam a magnitude 
da resposta, evitando uma exacerbação da resposta imune inflamatória que pode vir 
a ser danosa.
32
UNIDADE IV | MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
2.17. Reconhecimento do antígeno
Considerando o que vimos, percebemos que o reconhecimento do antígeno é o primeiro 
sinal para a ativação dos linfócitos, iniciando uma cascata bioquímica, garantindo 
especificidade, levando à proliferação e à diferenciação dessas células efetoras e de 
memória. Para reconhecer os complexos peptídeo-MHC expostos pelas APCs, os 
linfócitos TCD4+ e TCD8+ contam com uma estrutura chamada de receptor de linfócito 
T e, concomitantemente, ocorre um estímulo decorrente de moléculas de coestimulação 
por meio de outras proteínas de superfície, presentes tanto nas células T, como nas APCs.
As moléculas coestimuladoras variam em suas funções, algumas atuando como moléculas 
de transdução de sinal outras como moléculas de adesão, regulação positiva, regulação 
negativa e outros sinais bioquímicos importantes no desenvolvimento da resposta imune 
e do retorno a homeostase. Essas moléculas podem estar expressas em mais de um 
tipo celular, podem também ser mais restritas, além de variar entre serem constitutivas 
ou induzíveis nas células.
As células dendríticas, célula-chave no processo inicial de apresentação de antígenos 
às células T imaturas, expressam muitas moléculas de coestimulação. Essas são células 
vistas como patrulheiras dos tecidos (as células NK também o são, porém, as funções 
variam de uma célula para outra). Antígenos proteicos que atravessam a barreira epitelial, 
ou que se originam nos tecidos, são capturados e transportados por essas células aos 
gânglios linfáticos. Os antígenos que conseguem ultrapassar a barreira de epiderme e 
derme e alcançar a corrente sanguínea podem ser capturados, uma vez que chegam ao 
baço e dali são transportados aos linfonodos regionais pelas células dendríticas.
Nos gânglios, essas células migram para a zona de células T atraídos por uma quimiocina, 
chamada CCR7 (também expresso pelas células T), essa quimiocina é ativada por duas 
quimiocinas ligantes, CCL19 e CCL21. CCL19 e CCL21 são secretadas principalmente 
pelas células reticulares de fibroblastos, localizadas na zona de células T no linfonodo e 
nas células do endotélio dos vasos linfáticos aferentes, o lúmen das vênulas endoteliais 
altas, as células do estroma do linfonodo de drenagem e do baço. O CCR7 é expresso 
em altos níveis em timócitos duplos negativos (não expressam TCR, CD3, CD4, CD8, 
fase precoce da maturação do timócito) e timócitos positivos simples (positivo para 
CD4 ou CD8), incluindo células T virgens, de memória central, reguladoras, células 
B virgens, células dendríticas semimaduras e maduras, células NK e uma minoria de 
células tumorais. O CCR7 é uma quimiocina chave na atração e mobilidade que guia os 
linfócitos homeostáticos para os órgãos linfoides secundários.
33
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA | UNIDADE IV
Quando as células dendríticas chegam à zona de células T, basicamente, elas evidenciam 
o complexo peptídeo-MHC e os seus coestimuladores. Os peptídeos derivados de 
antígenos endocitados se associam ao MHC de classe II que, por sua vez, apresenta o 
peptídeo para as células TCD4+. Os peptídeos provenientes de proteínas citosólicas em 
células nucleadas se associam ao MHC de classe I, que apresenta o peptídeo antigênico 
para as células TCD8+.
As células T efetoras, que já foram ativadas e diferenciadas, como já vimos, respondem 
a antígenos apresentados também por outras células. Na resposta imune humoral, 
por exemplo, as células B apresentam antígenos para as células T auxiliares, o que é 
um processo importantíssimo na especificidade dessas células, que recebem sinais de 
ativação resultantes desse processo.
É geralmente reconhecido que as células CD4+ Th1 produtoras de IFN-γ e as 
células T CD8+ desempenham um papel importante na inibição e morte de 
células tumorais e impedimento do crescimento tumoral. Infiltrados linfocíticos 
espontâneos podem ser observados de forma consistente em uma variedade de 
cânceres humanos e, em alguns casos, esses linfócitos infiltrados se correlacionam 
com um prognóstico favorável. Células imunes efetoras específicas antitumorais se 
desenvolvem dentro dos linfonodos de drenagem, mas também foram encontrados 
para proliferar dentro do microambiente tumoral, apesar dos potenciais fatores 
imunossupressores. No entanto, até que ponto essas células são capazes de 
contribuir para a imunidade anticâncer não está claro; particularmente no que diz 
respeito às condições imunossupressoras presentes no tumor. Dentre os muitos 
fatores produzidos pelas células