PÂNCREAS E O METABOLISMO DE GLICOSE

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PÂNCREAS E O METABOLISMO DE GLICOSE 
 
É teoricamente a maior glândula do corpo (gordura 
também é considerada glândula), controla o 
metabolismo da glicose. 
→ Pâncreas exógeno: principais enzimas 
digestivas do corpo 
→ Pâncreas endógeno: insulina, glucagon, 
somatostatina, polipeptídeo pancreático (PP). 
Função do pâncreas endógeno é controlar a velocidade 
de absorção dos alimentos, controlar o 
armazenamento e controlar o metabolismo. 
ANATOMIA: fica na região superior do abdome. 
 
→ Contato direto com estomago. 
→ Cabeça do pâncreas relacionado com o arco 
duodenal. Pode obstruir a saída do ducto 
colédoco (icterícia). 
→ Relacionado com o baço. 
→ Cólon transverso passa na frente do pâncreas. 
Por isso é mal visto no US abdominal. 
HISTOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO 
Hormônios são produzidos nas ilhotas de Langerhans, 
as quais tem vários tipos celulares. 
→ Alfa: glucagon 
→ Beta: insulina e amilina 
→ Delta: somatostatina 
→ F: PP 
→ E: grelina 
→ D1: peptídeo vasoativo intestinal, produzido 
em outros locais também. 
→ Ec (enterocromafins): secreção mista de 
serotonina, motilina etc. 
Tumores no pâncreas podem produzir esses 
hormônios, dependendo de qual celula acomete. 
 
Grande parte do tecido pancreático é formada pela 
função exógena. A função endócrina fica apenas nas 
ilhotas. 
 
INSULINA 
51 aminoácidos em duas cadeias peptídicas. Tem uma 
grande importância, pois é responsável pelo 
armazenamento de energia. É um hormônio poupador, 
função dela é guardar/poupar energia, transforma em 
armazenamento (é anabólico). Conceito de que gasta 
glicose está errado. 
→ Carboidratos → glicogênio 
→ Gorduras → tecido adiposo 
→ Carboidratos → gorduras 
SÍNTESE: ativada pelo aumento dos níveis de glicose e 
aminoácidos circulantes no sangue. 
RNAm começa a transcrição pra síntese da pré-pró-
insulina no reticulo endoplasmático rugoso (RER) → a 
pró-insulina vai pro aparelho de golgi em vesículas 
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revestidas de clatrina (insulina + peptídeo C), ficam 
esperando a hora de serem liberadas → peptídeo C são 
liberados pela contração dos microtúbulos/cálcio. 
 
FISIOLOGIA: quando aumenta a glicose no sangue, a 
qual entra por difusão passiva nas células através do 
GLUT2 (transportador de glicose). Ela sofre 
transformações (enzima glicoquinase) e vira o piruvato 
(substrato do ciclo de Krebs) 
Quando o piruvato entra na mitocôndria ela produz 
ATP. O ATP pode ir no receptor de sulfanilreia (RSU), 
fechando ele, assim não sai mais potássio (K). 
→ Medicamento sulfanilreia causa hipoglicemia. 
SE NÃO SAI POTASSIO, despolariza a celula e entra o 
cálcio. Quando o cálcio entra, os microtúbulos do 
complexo do golgi contraem, e assim sai insulina pra 
corrente sanguínea. 
A ATP também vai estimular AMPc (via GAD), o qual 
vai no núcleo da celula beta, estimulando a produção 
de insulina pra ser liberada quando necessária. 
ACTH estimula a entrada de cálcio pra dentro da 
célula. Estímulos parassimpáticos entra cálcio, saindo 
mais insulina. Desse modo, noradrenalina inibe a 
produção de insulina (sistema simpático quer gastar 
glicose). 
Receptor de GLP1 estimula a produção de insulina. 
→ Medicamento agonista de GLP1, não gera 
hipoglicemia. 
 
LIBERAÇÃO: 
→ Liberação basal 
→ Liberação estimulada: fase rápida/fase inicial 
(liberação da insulina armazenada) e fase 
tardia (liberação da nova insulina produzida) 
Mesmo com glicose, a celula beta vai parando de 
liberar insulina, pois entra numa fase de exaustão. 
CIRCULAÇÃO DA INSULINA: 
→ Circula livre, não é ligada em nenhuma 
proteína. 
→ Meia-vida de 6 minutos 
→ Depuração em 10-15 minutos. 
Por isso não dosa insulina sérica, depende do 
momento, do estimulo, do tempo. Pra dosar 
adequadamente, tem que dosar o peptídeo C (dura 
mais tempo na circulação). 
EFEITOS METABÓLICOS: 
→ Efeitos parácrinos: agem nas células alfa, 
diminuem a secreção de glucagon. Não cai na 
corrente sanguínea. 
→ Efeitos endócrinos: fígado, musculo, tecido 
adiposo. Existem outros efeitos, mas esses são 
relacionados à glicose. 
EFEITO DA INSULINA NO MÚSCULO 
Músculo precisa de glicose pra liberar ATP e gerar 
contração. A glicose não consegue passar 
passivamente na membrana muscular e entrar, ela 
precisa de um transportador (GLUT4), o qual fica 
dentro da celula muscular. 
A insulina se liga no seu receptor de insulina (receptor 
proteico com atividade tirosina quinase). 
Quando o receptor está em repouso (sem se ligar a 
insulina), a parte alfa do receptor inibe a fosforilação 
da parte beta. Quando a insulina se liga nele (IR – 
receptor de insulina), ela permite que ocorra a 
fosforilação da parte beta em substratos/resíduos de 
tirosina. 
Esses resíduos de tirosina estimulam a PI3K via AKT, a 
qual estimula a molécula GLUT4 a migrar pra 
membrana, assim a glicose consegue entrar pra dentro 
da célula. 
 
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O mesmo PI3K via AKT estimula a enzima glicogênio 
sintetase a formar o glicogênio, pois a insulina é um 
hormônio poupador. A AKT vai inibir a glicogênio 
sintetase quinase (GSK3), a qual inibiria a glicogênio 
sintetase, assim a glicogênio sintetase fica mais tempo 
fazendo sua ação de formar glicogênio. 
Ao mesmo tempo que a parte beta é fosforilada, ocorre 
a produção de serina e PTP-1B. Essas duas substancias 
fazem a parada da fosforilação pra que não ocorra 
hipoglicemia. 
Via auxiliar: via CAP/TC10 faz com que o GLUT4 se 
exteriorize na membrana muscular também, não é a 
principal, apenas auxilia. 
IR: fosforila varias substratos proteicos em tirosina. 
Existem estudos pra fazer medicamentos agindo neles. 
→ IRS1: resistência insulínica e crescimento 
→ IRS2: hiperglicemia severa 
→ IRS3 
Via MAPK: estimula a produção de proteína também, 
via substrato receptor de insulina. 
 
Na resistência insulínica, o IR fica defeituoso, a insulina 
se liga mas não consegue fazer ele funcionar, ou ainda 
não consegue se ligar. 
→ Se o IR não funciona, o GLUT4 não se 
exterioriza. 
→ Assim a glicose não entra na celula muscular 
→ Continua a estimular a produção insulínica na 
célula beta pancreática (pois tem glicose no 
sangue ainda) 
→ Aumenta a insulina 
→ Consegue fazer funcionar o IR, pois tem MUITA 
insulina (pré-diabetes). 
→ Por isso tem hiperglicemia pós-pandrial, e não 
em jejum. 
→ Celula beta entra em exaustão (diabetes). 
A glitazona melhora a resistência do receptor de 
insulina. 
MECANIMOS DA MUDANÇA DO ESTILO DE VIDA: no 
aumento da atividade física, ocorre o gasto de glicose 
dentro do músculo. Quando começa a abaixar os níveis 
de glicose na celula muscular, a célula entende que 
precisa mais de glicose, assim acontece um up-
regulation nos receptores de insulina na célula 
muscular. 
Um fator que piora a resistência insulina é o excesso 
de ácidos graxos livres. Uma dieta com pouca gordura 
melhora os receptores de insulina. 
 
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Corticoides reduzem a ligação de insulina com o seu 
receptor. Descompensa o diabetes. 
EFEITO DA INSULINA NO FÍGADO 
Insulina se liga no seu receptor de insulina IR, gerando 
substratos igual no musculo. 
 
A entrada da glicose no fígado é PASSIVA via 
GLUT2/GLUT3, assim não precisa da insulina pra ela 
entrar. A saída também é passiva, depende do 
gradiente de concentração. 
Quando a glicose entra no fígado, ela pode formar 
glicogênio (se tiver glicogênio sintetase, pra isso 
precisa de insulina), e também pode ir pra 
gliconeogênese (proteína ou gordura). 
Como a insulina é um hormônio poupador, ela inibe a 
gliconeogênese, pois ela não quer que tenha glicose, 
ela quer que tenha armazenamento. Insulina inibe a 
produção hepática de glicose inibindo a 
gliconeogênese. 
 
A funcionalidade da gliconeogênese depende de um 
fator de transcrição nuclear (FOXO-1). Quando 
estamos em jejum isso acontece. Quando teminsulina, 
tem inibição do FOXO-1. 
FOXO-2 estimula a produção de glicose principalmente 
a partir da oxidação de ácidos graxos livres, gerando 
cetogênese (produção de corpos cetonicos a partir da 
degradação de gordura). Insulina inibe FOXO-2, não 
tendo corpos cetônicos. 
→ Na DM1, não tem insulina pra inibir os FOXOs. 
Por isso aqui tem cetose. 
→ Na DM2, tem insulina, mas o receptor não 
funciona. É suficiente pra inibir os FOXOs. Por 
isso aqui não tem cetose, tem apenas estado 
hiperosmolar. 
 
 
METFORMINA: inibe a produção hepática de glicose, 
reduz a gliconeogênese. Mas a glicose que ta entrando 
continua. 
Quando tem resistência insulínica, os níveis de glicose 
aumentam dentro do fígado, pra isso precisa reduzir a 
produção hepática, pra não ir pro sangue. 
LIPÍDEOS NO FÍGADO: no fígado tem 3 SREBPS, os 
quais regulam a produção de lipídeos. O mais 
importante é o SREBP1c. 
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Ele aumenta a transcrição de genes envolvidos na 
síntese de acido graxo, entre eles a acetil CoA 
carboxilase (ACC), a qual converse a acetil CoA em 
malonil CoA. E também a acido graxo sintetase (FAS), 
que converte malonil CoA em palmitato. 
→ Estimula a síntese de ácido graxo no fígado em 
períodos de excesso de carboidratos, 
mediados pelo aumento do SREBP-1c 
Quando tem resistência insulínica, a insulina continua 
a ativar a transcrição de SREBP1c no fígado, gerando 
esteatose hepática e liberação de ácidos graxos livres 
no sangue (forma triglicerídeos no tecido adiposo). 
Um dos primeiros sinais em exames que pode estar 
com resistência insulínica é a esteatose hepática. 
FUNÇÃO DA INSULINA NO TECIDO ADIPOSO 
Insulina é poupadora, logo ela inibe as lipases 
hormônio sensíveis, assim a gordura fica mais tempo 
lá. 
Ela promove o transporte de glicose pra dentro das 
células adiposas (GLUT4 vai pras membranas 
celulares), assim forma os triglicerídeos (glicerol + 
ácidos graxos). 
OUTRAS FUNÇÕES DA INSULINA 
→ Aumenta produção de oxido nítrico no 
endotélio 
→ Prevenção de apoptose e morte celular 
→ Promoção de sobrevida celular 
→ Controle da ingestão alimentar 
GLUTs 
→ GLUT 1- Hemácias, Células endoteliais do 
cérebro, músculo esquelético e tecido adiposo 
– condições basais 
→ GLUT 2 - Células Beta pancreáticas, Fígado, 
Intestino e rins – níveis de glicose elevados 
→ GLUT 3 – Neurônios – fundamental para a 
travessia da glicose pela barreira 
hematoencefálica 
→ GLUT 4 – Músculo estriado, tecido adiposo – 
principal transportador responsivo à insulina 
→ GLUT 5 – Espermatozóides e Intestino 
Delgado- transportador de frutose 
GLUCAGON 
É o contrario da insulina, ele é um hormônio gastador, 
ele quebra. 
Faz gliconeogênese, glicólise, lipólise. 
SÍNTESE: polipeptideo de 29 aminoacidos, originado da 
molécula de pró-glucagon. 
→ Origem pancreática: GRPP-Glucagon-
Hexapeptideo-Fragmento de pró-glucagon 
→ Origem intestinal : GRPP-glucagon-GLP1/GLP2 
SECREÇÃO: inibida diretamente pela glicose e 
indiretamente pela insulina como efeito parácrino. 
Estimulo da liberação do glucagon são catecolaminas, 
aminoácidos, estímulos simpáticos e alguns estímulos 
vagais. 
AÇÃO: estimula a degradação do glicogênio, mantem 
gliconeogênese e cetogenese, e estimula a 
glicogenólise. 
 
SOMASTOTATINA 
Ela regula a insulina e o glucagon. 
→ Deprime a secreção desses hormônios 
→ Diminui a motilidade gastrointestinal 
→ Diminui a secreção e absorção pelo TGI 
→ Diminui a utilização dos nutrientes, impedindo 
a rápida exaustão do pâncreas. 
 
 
 
@bene.med 
 
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO (PP) 
Ações incertas, parece inibir a secreção pancreática 
exócrina, contrai a vesícula biliar e modula a secreção 
de acido gástrico e motilidade intestinal. 
GRELINA 
Tem papel na secreção do hormônio do crescimento, 
incerto no pâncreas. 
ELIMINAÇÃO RENAL DE GLICOSE 
Quando acima de 180mg/dL ela é filtrada. 
 
O mais importante é o SGLT2, 
responsável por 90% da 
reabsorção renal de glicose no 
túbulo proximal. SGL1 reabsorve 
10%. 
Medicações que inibem a SLGT2 
inibem a reabsorção da glicose, 
não causa hipoglicemia. 
 
Consegue reabsorver até 240mg/dl. 
 
É um medicamento que reduz muito a mortalidade 
cardiovascular, diminuindo também a internação por 
IC. É uma medicação de proteção de IC. 
→ Empaglifozina, a dapaglifozina e a 
canaglifozina.