Farmacocinética - Absorção e Distribuição de Fármacos

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Farmacocinética:
Definição:
-Se refere ao percurso do fármaco no corpo 
-Indica o que o corpo fará com o fármaco 
-ADME:
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Biodisponibilidade e Bioequivalência:
-Biodisponibilidade: indica a fração de uma dose oral que chega à circulação sistêmica
· Efeito de primeira passagem/metabolismo de primeira passagem: trata-se do fenômeno de redução da [ ] do fármaco após a passagem deste pelo fígado, mesmo tendo sido absorvido pelo intestino, antes de chegar na circulação sistêmica isso ocorre devido à grande quantidade de enzimas metabólicas
-Bioequivalência: igualdade tanto qualitativa quanto quantitativa em relação aos medicamentos referência e genéricos 
Absorção de Fármacos:
-Processos de travessia do fármaco pela membrana celular 
a. Via paracelular
b. Via transcelular – difusão simples
c. Com auxílio de proteínas de membrana – transporte ativo ou difusão facilitada
d. Engolfados (endocitados) ou expelidos (exocitados) pela membrana
-Proteínas envolvidas na absorção de fármacos: 
· Proteínas integrais – canais (difusão facilitada) e bombas (transporte ativo primário e secundário)
· Proteínas carreadoras – difusão facilitada
· Glicoproteína P (MDR1) – proteína de efluxo de fármacos 
-Fatores que interferem na absorção do fármaco:
· Coeficiente de partição óleo/água
· pH
-Pequena importância, uma vez que a área de absorção pelas vilosidades e microvilosidades no íleo é bem maior que a área de absorção do estômago
-pH ácido do estômago favorece a absorção de ácidos fracos 
-Fármaco ácido em pH ácido = ↓ ionização = > absorção
-Fármaco ácido em pH básico = ↑ ionização = < absorção
· Grau de ionização 
-Moléculas ionizadas possuem certa incapacidade de se difundir-se em membranas lipídicas 
-A ionização afeta a velocidade com que a molécula atravessa membrana, mas também a distribuição de equilíbrio das moléculas dos fármacos entre compartimentos aquosos, se houver diferença de pH
-pKa e o pH determinam a [ ] de moléculas, diferindo as quantidades pelo fato de as moléculas ionizadas serem “barradas” nas membranas lipídicas
-Aprisionamento iônico: concentração de fármacos em sua forma iônica em um compartimento, não podendo ser absorvido (ex.: [ ] de fármacos ácidos em compartimentos de pH altos)
Absorção de Fármacos no Intestino:
-Transferência passiva a uma velocidade que é determinada pela ionização e lipossolubilidade das moléculas do fármaco
-Fatores que afetam a absorção gastrintestinal:
· Conteúdo intestinal
· Motilidade gastrintestinal
· Fluxo sanguíneo esplâncnico
· Tamanho da partícula e formulação
· Fatores físico-químicos 
Administração oral:
- >ria administrados pela boca e deglutidos intestino delgado (absorção)
*obs.: existem alguns fármacos que aplicados na mucosa bucal ou sublingual são absorvidos diretamente na boca
Administração sublingual:
-Absorção diretamente da cavidade oral efeito rápido 
-Passam diretamente para a circulação sistêmica sem entrar no sistema porta escapando do metabolismo de primeira passagem pelas enzimas da parede do intestino e do fígado
Administração retal:
-Efeito local ou sistêmicos 
Administração em superfícies epiteliais:
-Administração cutânea: 
· Usada quando é necessário um efeito local na pele 
· Pode haver absorção efeitos sistêmicos
· Transdérmicas = adesivos fármacos lipossolúveis 
-Sprays nasais: 
· Absorção através da mucosa que recobre o tecido linfoide nasal 
-Colírios:
· Absorção através do epitélio do saco conjuntival
· Efeitos locais desejáveis podem ser alcançados sem causar efeitos colaterais sistêmicos 
-Inalação:
· Anestésicos voláteis e gasosos, servindo o pulmão tanto como via de administração, quanto de eliminação
· A [ ] plasmática permanece ajustada devido a grande área de troca rápida 
· Absorção parcial efeitos adversos sistêmicos 
-Injeção:
· Via mais rápida e confiável de administração de um fármaco 
a. Injeção em bolus: ↑ [ ] do fármaco primeiro no coração direito e nos vasos pulmonares circulação sistêmica
b. Subcutânea/intramuscular: efeito mais rápido que a oral, mas a velocidade da absorção depende muito do local da injeção e do fluxo sanguíneo local (fatores limitantes da velocidade de absorção = difusão através do tecido e remoção pelo fluxo sanguíneo local) absorção no local da injeção ↑ quando o fluxo sanguíneo ↑
c. Intratecal: no espaço subaracnoide através de uma agulha de punção lombar; alguns antibióticos atravessam a barreira hematoencefálica lentamente
d. Intravítrea
Distribuição de Fármacos:
*Recordando: Principais compartimentos corporais expressos em porcentagem do peso corporal
· LEC = linfa + água intersticial 
· Água intracelular = soma do conteúdo líquido de todas as células do corpo
· Água transcelular = líquor + intraocular + peritoneal + pleural + sinovial + secreções digestivas
Obs.: Apenas quando o fármaco está livre que ele consegue transitar entre os compartimentos, sem serem segurados pelas barreiras entre os compartimentos 
-Distribuição: o fármaco alcança o líquido intersticial e o líquido intracelular a partir do plasma sanguíneo 
· Ex.: fármaco tiopental (anestésico barbitúrico) 
-Fatores de interferência na distribuição:
· O fluxo sanguíneo é um fator importante na distribuição do fármaco quanto mais o órgão ser perfundido, melhor o fármaco é distribuído
· Proteínas carreadoras: albumina (carrega mais fármacos ácidos do que básicos), glicoproteína ácida alfa-1 (fármacos básicos) e globulina (fármacos esteroidais) essas proteínas podem se ligar ao fármacos de maneira reversível (associação/dissociação ao fármaco = reservatório temporário) ou irreversível (apenas associação = eliminam o fármaco)
Fração ligada do fármaco atinge o órgão mais dificilmente, também sendo eliminado mais dificilmente
Fração livre do fármaco atinge o órgão mais facilmente, também sendo eliminado mais facilmente
· Barreiras biológicas distribuição seletiva; ex.: barreira hematoencefálica difusão lipídica e/ou transporte ativo
-Ligação tecidual: partição na gordura corporal e em outros tecidos 
· Gordura = reservatório lipossolúvel fármacos lipossolúveis são bem distribuídos ao tecido adiposo (esses tecidos não são bem perfundidos)
 
· Ossos e dentes (Ca2+) = reservatório de fármacos com afinidade por cristais ósseos 
· Músculos = reservatório de fármacos devido muitos sítios de ligação para o fármaco
Farmacocinética Clínica:
-O que é volume (aparente) de distribuição de um fármaco 
· Quantidade de fármaco no corpo = dose 
· [fármaco] no plasma é inversamente proporcional ao Vd