Resumao Pronto - farmaco P2

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Universidade Federal do Rio de Janeiro
 Faculdade de Medicina
 2005 / 2 
RESUMO DE FARMACOLOGIA
GOODMAN
NEUROLOGIA
 
1FISIOPATOLOGIA DA DOR por Marcio Mandaro	�
6ANALGÉSICOS OPIÓIDES por Pablo Varela	�
15ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES , por Guili Pech	�
22ANTIPSICÓTICOS por Lorena Barros	�
28ASIOLÍTICOS, por Paula Haffner	�
ANTIDEPRESSIVOS, por Luciana Oliveira .................................................................. 36
42 TRATAMENTO DAS EPILEPSIAS por Bruno Peer	�
47ANTIPARKINSONIANOS por Mariana Musauer	�
51ANESTÉSICOS GERAIS por Mariana Barcelos	�
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FISIOPATOLOGIA DA DOR por Marcio Mandaro
O fenômeno sensitivo doloroso é a transformação dos estímulos ambientais em potenciais de ação que, das fibras periféricas, são transferidos para o Sistema Nervoso Central (SNC). Todo estímulo intenso, exceto o vibratório, de qualquer modalidade energética, poderá produzir dor. O agente nocivo é detectado pelas ramificações periféricas das fibras nervosas mais finas e numerosas do corpo, mielínicas finas A-( e amielínicas C. A estimulação dos aferentes A-( pode também provocar sensação dolorosa quando há sensibilização central. Os receptores sensitivos podem ser classificados como terminações nervosas livres das fibras A-( e C, terminações nociceptivas sensibilizadas pelo processo inflamatório e terminações de aferentes A-( de baixo limiar quando há sensibilização central.
A substância P contribui para sensibilizar os receptores nociceptivos diretamante na periferia ou na membrana pós-sináptica ou através da interação com outros elementos algiogênicos. Por exemplo, a substância P promove vasodilatação e liberação de histamina do interior dos mastócitos, que liberada num ambiente tecidual, resulta em permeação dos vasos sangüíneos presentes no seu interior. Dentre os elementos algiogênicos temos a acetilcolina, a bradicinina, a histamina, a serotonina(5-HT), o leucotrieno, a substância P (SP), o fator de ativação plaquetário , os radicais ácidos, os íons potássio, as prostaglandinas (PGE2), a tromboxana , as interleucinas (IL-1(,IL6,IL8) , o fator de necrose tumoral (, o fator de crescimento nervoso e o AMPc).
Atualmente, admite-se que o Sistema Nervoso pode contribuir de modo expressivo para acentuação ou desencadeamento de processos inflamatórios teciduais.
Os nociceptores, que constituem os receptores farmacológicos dos axônios de células nervosas , desencadeiam a condução elétrica , levando a informação dolorosa de sua origem periférica à medula espinhal por via específica No cérebro, a informação é identificada e se transforma em sensação de dor. Entre os receptores periféricos e o cérebro, existem duas vias mediadoras dos estímulos dolorosos: a paleo-espinotalâmica e a neo-espinotalâmica. 
Via Paleo-espinotalâmica:
Também denominada espino-reticulodiencefálica, faz conexões com a formação reticular (FR) e está muito relacionada aos componentes afetivos da dor. Além da FR, essa via se conecta também com outras áreas do cérebro: hipotálamo medial, substância cinzenta que margeia o aqueduto de Sylvius (periaquedutal) e ao terceiro ventrículo do diencéfalo. Essas áreas comandam o comportamento de defesa e de fuga pela ação no sistema límbico.
Conduz a dor lenta e pouco definida, de localização difusa, devido respectivamente a neurônios mais curtos (com maior número de sinapses) e falta de somatotopia , devido a difusão inespecífica da FR.
Os sinais passam por inter-neurônios de fibras curtas nos próprios cornos dorsais antes de chegarem, em sua maioria, às lâminas I e II da medula. O último neurônio da série dá origem a longos axônios que , passando pela comissura anterior para o lado oposto da medula e, depois, subem até o encéfalo propriamente dito pela mesma via ântero-lateral.
Apenas de um décimo a um quarto das fibras seguem todo o trajeto até o tálamo. Em lugar disso, elas terminam em áreas do bulbo, ponte e mesencéfalo e se conectam com a FR. Essa região inferior do encéfalo parece ser muito importante para a avaliação dos tipos de dor sofridos, pois animais com apenas seu tronco cerebral funcionante ainda apresentam inegáveis evidências de sofrimento quando qualquer parte do corpo é traumatizada.
Via Neo-espinotalâmica:
É formado por uma cadeia de três neurônios. O primeiro neurônio (aferente) tem suas terminações na periferia e aloja-se em gânglios situados próximos ao SNC. Conduz a informação da periferia para o SNC. Tem forma de T no próprio gânglio, sendo que um ramo se dirige à superfície e outro às vísceras; o outro ramo, estabelece contato com o segundo neurônio (aferente secundário) que, por sua vez, faz sinapse com o terceiro neurônio (aferente terciário), localizado no tálamo. Algumas fibras do feixe neo-espinotalâmico terminam em áreas reticulares do tronco cerebral, porém muitas delas seguem até o tálamo, em sua maior parte no complexo ventrobasal. Dessa área, os sinais são transmitidos a outras áreas basais do encéfalo e ao córtex sensorial somático.
Por ser direta, rápida, fidedigna e específica para cada unidade sensorial, esta via permite boa discriminação do local e da intensidade da dor (somatotopia), e é responsável pela dor aguda, transmitindo principalmente dores em pontadas e térmicas.
 
Função da Formação Reticular, Tálamo e Córtex Cerebral na avaliação da DOR
A remoção total das áreas sensoriais somáticas no córtex cerebral e do complexo ventro-basal no tálamo não destrói a capacidade de percepção de dor do indivíduo , pelo contrário , estas lesões não sendo específicas nas projeções de dor podem liberar a dor de inibição dos sistemas fibras-grossas que pensa-se funcionar identicamente ao sistema de Portão medular de Melzack e wall. É provável que impulsos de dor que cheguem à FR, tálamo e outros centros inferiores possam ocasionar a percepção consciente da dor. Mas , isso não significa que o córtex cerebral nada tenha a ver com a apreciação normal da dor , pelo contrário , acredita-se que o córtex tenha um papel importante na interpretação da qualidade da dor , ainda que a detecção emocional da dor seja , principalmente , função dos centros inferiores. 
Mecanismos de Modulação da Dor
A transferência das informações nociceptivas do CPME para segmentos rostrais do SNC sofre profundas alterções devido à atuação de influências excitatórias e inibitórias, em circuitos locais ou à distância. Autores propuseram ser o tálamo o centro da percepção da dor e o neocórtex, o centro da percepção discriminativa, que modula a resposta do tálamo aos estímulos nociceptivos. 
A teoria do portão admite , essencialmente, existir nos cornos posteriores medulares - CPME - um mecanismo neural que se comporta como portão, que pode controlar a passagem dos impulsos nervosos transmitidos desde as fibras periféricas até SNC, através da medula. 
O portão regula o influxo de impulsos nociceptivos, mesmo antes de se criar uma percepção à dor. A variação na passagem dos potenciais de ação (nociceptivas) que o portão produz é determinada pela atividade das fibras grossas (A-( e A-() e finas (A-( e C), e também por influências cognitivas.
Quando há lesão tecidual, os estímulos nociceptivos são transmitidos por fibras finas, que penetram nos cornos posteriores da medula, ativando células de transmissão presentes na substância Gelatinosa (SG). A atividade das fibras grossas excita interneurônios que libera encefalina na conexão pré-sinática com célula T, inibindo a liberação de substância P, ou seja, inibindo a transmissão para as células dos influxos procedentes das fibras finas (da dor), ao mesmo tempo que se projeta ascendentemente no tronco encefálico para as estimulações táteis.
As fibras finas necessitam de fortes "estímulos" para transmitir os impulsos até as células T. Nas células T convergem fibras vindas de todo corpo (fibras da pele, das vísceras e de outras estruturas) que com suas influências, facilitador e inibidor, determinam um fluxo resultantemaior ou menor conforme a modulação do portão da dor.
Quando esta resultante ultrapassar um limiar, as zonas neurais responsáveis pela experiência dolorosa e sua reação, são ativadas.
As fibras grossas funcionam como mecanismo de inibição da dor. Elas provocam uma descarga intensa nas células da lâmina V (responsáveis pela percepção da dor) onde se segue um período de inibição.
A substância gelatinosa (SG) constitui o portão de controle ( é o veículo do mecanismo do portão).
As células SG se comportam como moduladores na transferência dos influxos que circulam dos nervos periféricos para as grandes células do corno posterior, cujos axônios transmitem a informação ao corno anterior, ao cérebro e aos segmentos distantes.
Um sistema especializado de fibras A de condução rápida (fibras c/ bainha de mielina) ativa processos seletivos cognitivos, que influenciam as propriedades moduladoras ao mecanismo do controle espinhal, por meio das fibras descendentes.
Sabemos que neurotransmissores atuam nas terminações das fibras finas, diminuindo a liberação da substância P o que caracteriza uma inibição do tipo pré-sináptica. Talvez isso explique a razão para o reflexo de massagear um local contundido, uma vez que a massagem estimula as fibras grossas do tato, excitando as células do CPME, produzindo encefalina e inibindo a transmissão da dor.
A circulação de informações nociceptivas, do CPME até níveis supra-segmentares, sofre grandes alterações devido a participação de um grande número de influências facilitatórias e inibitórias atuando em circuitos locais ou à distância.
Demonstra-se que estruturas encefálicas, em especial de núcleos localizados na formação reticular ao tronco encefálico, exercem atividade inibitória sobre interneurônios do CPME, fenômeno confirmado pela demonstração de que a estimulação elétrica da substância cinzenta periaquedural mesenfálica em animais, resulta em depressão da atividade dos neurônios das lâminas I e V do CPME ou cornos posteriores medulares e produz analgesia, sem comprometer outras formas de sensibilidade.
A morfina é o principal neutransmissor de inibidor da dor no cérebro.A demonstração da existência de receptores de morfina em várias regiões do sistema nervoso supramedular e a constatação de que a injeção de morfina na substância periaquedutal messencefálica provoca anestesia prolongada devido à ativação de tratos descendentes inibitórios, foram marcos importantes para consolidar os conceitos modernos sobre os mecanismos de supressão da dor.
Foram identificados peptídeos com função morfínica em várias regiões do SNC, nas fibras dos núcleos magno e dorsal da rafe, na substância cinzenta periaquedutal, no tálamo e na amígdala, além de nas células do CPME. Em células da porção anterior e intermediária da hipófise, no núcleo arqueado do hipotálamo, no núcleo do trato solitário e em fibras que, do núcleo arqueado se projetam no septo, tálamo, mesencéfalo e substância periaquedutal do mesencéfalo, na substância negra, estruturas do sistema límbico. Estas substâncias neurotransmissoras ligará-se a subtipos de receptores de morfina envolvidos no mecanismo de supressão da dor.
A integridade das vias descendentes localizadas no funículo dorso lateral da medula é fundamental na supressão da atividade nociceptiva da medula espinhal. Foi proposto que a morfina atue na substância cinzenta mesencefálica por meio de uma desinibição, provinda dos núcleos bulbares ventromediais.
Também foi evidenciada a presença em neurônios e em terminações nervosas, de GABA, provavelmente com função supressora, na substância periaquedutal mesencefálica, núcleo magno da rafe e no núcleo gigantocelular.
Parece que as vias noradrenérgicas, colinérgicas e dopaminérgicas também participam da analgesia induzida pelo GABA. A neurotensina, que se encontra presente na substância cinzenta periaquedutal mesencefálica, atua nas vias descendentes supressoras do núcleo da rafe.A dopamina e seus agonistas e antagonistas noradrenérgicos têm atividade supressora quando administrados no núcleo da rafe.
GABA exerce atividade sobre os neurônios do internúncio presentes no CPME. Parece que a calcitonina tem uma atividade excitatórias sobre o CPME, e, a substância P, atividade excitatória e inibitória.
A analgesia induzida pela administração de morfina na amígdala parece ser dependente da atividade celular do CPME. Hoje se conhece pouco a respeito do mecanismo da modulação da dor no telencéfalo. Colaterais do trato córtico-espinhal, que partem do córtex motor e das áreas sensitivas primária e secundária, exercem atividade inibitória sobre os núcleos das lâminas V,VI e VII do CMPE, a as vias vestíbulo espinhais exercem atividade sobre neurônios das lâminas V e VI, por via dos tratos presentes no funículo anterior da medula espinhal.
O efeito inibidor tônico descendente sobre a nocicepção parece ser influenciado por vários mecanismos. A modificação dos paradigmas comportamentais parece influenciar as respostas das células do CPME. A atividade das unidades celulares supressoras segmentares também é influenciada pela atividade do sistema nervoso periférico. Com frequência, os indivíduos não percebem imediatamente a dor causada por traumatismos, como no caso de atletas no caso de uma competição em que estejam envolvidos. Enquanto que, em outras situações, o estímulo nociceptivo é percebido com intensidade exagerada. Estes mecanismos de controle da nocicepção parecem atuar rapidamente, mesmo antes que haja percepção de um estímulo nociceptivo.
Em caso de dor crônica surgem alterações da fisiologia de vários órgãos e sistemas do indivíduo, como por exemplo, a ativação simpática que envolve constante estado de alerta do organismo. Sendo o sistema analgésico intrínseco parte de um mecanismo regulador complexo, ativado pela estimulação discriminativa, nociceptiva ou não, atenua a dor.
Em cobaias, este sistema inibe neurônios polimodais presentes nas lâminas superficiais do CPME e também nos núcleos do trato espinhal do nervo trigêmeo, sendo ativado por estímulos álgicos discriminativos aplicados em qualquer região do corpo, mesmo distante do campo de distribuição do neurônio nociceptivo estudado. A inibição resultante da ativação perdura por vários minutos, enquanto o sistema difuso parece ser bloqueado pela morfina e é dependente da atuação de estruturas supra-espinhais.
Sua ação parece permitir que os neurônios multimodais reconheçam sinais nociceptivos e atenuem a atividade de outros neurônios convergentes vizinhos aos ativados, aperfeiçoando, deste modo, o caráter discriminativo dos estímulos processados por essas unidades sensitivas. Este é o mecanismo de atenuação da dor pelo método da contra irritação. A estimulação nociceptiva intensa resulta em elevação dos níveis basais de serotonina, noradrenalina e encefalina no líquido cefalorraquidiano e encefalinas no CPME.
Em caso de dor crônica, o aumento da serotonina vai produzir um círculo vicioso da dor, provocando alterações no ciclo sono-vigília, comumente na forma de insônia. Essas alterações, por sua vez, vão aumentar ainda mais a produção de serotonina que, enquanto substância algiogênica, contribuirá para o incremento dos níveis de dor sentida.
Estímulos nociceptivos liberam neurotransmissores que estarão envolvidos na modulação segmentar da aferência nociceptiva. Os neurônios da substância cinzenta periaquedutal mesencefálica e da formação reticular bulbar ventro-medial são ativados por estímulos discriminativos e pelo despertar, sugerindo que a atenção e o alerta estejam envolvidos na sua atividade.
O estímulo nocivo é um dos mais susceptíveis para a produção da analgesia, talvez por atuar de modo expressivo sobre o sistema supressor descendente. Tanto nos seres humanos como animais esse mecanismo atua apenas na supressão da dor em queimação, sugerindo que a duração da dor e o estresse são importantes para a ativação de sistemas moduladores através de fatores ambientais complexos de atenção, e de condicionamento.
Disto se pode concluir que as unidades neuronais, doscanais sensoriais e os neurotransmissores envolvidos no mecanismo de supressão e a ativação das vias nociceptivas, parecem atuar conjugadamente. Assim, a ativação dos receptores de morfina no tronco, a estimulação do tálamo e da substância cinzenta periaquedutal mesencefálica, entre outras estruturas, podem bloquear os reflexos nociceptivos espinhais, através da excitação das vias bulbo-espinhais 	inibitórias. A substância P parece liberar encefalinas nas terminações do CPME. A supressão do mecanismo de modulação resulta em aumento aparente da intensidade do estímulo, tal como ocorre em situações de bloqueio da ação do GABA, ou após a administração de bicuculina.Isso tudo sugere que existia atividade tônica inibitória intensa que é desencadeada por estímulos aferentes de variados limiares.
A atuação desse sistema resulta na interpretação de um estímulo ser ou não ser nociceptivo, o que irá determinar toda e qualquer percepção da dor ao nível do córtex cerebral, ou seja, toda a integração da percepção da dor com outras atividades cognitivas. 
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ANALGÉSICOS OPIÓIDES por Pablo Varela
Introdução
	Os opióides têm sido fundamentais no tratamento da dor há milhares de anos e isso prevalece ainda hoje. Esses fármacos exercem seus efeitos simulando a ação dos peptídios opióides endógenos nos receptores opióides. As ações nos neurônios locais e circuitos intrínsecos envolvidos na modulação da dor causam analgesia, outros efeitos terapêuticos e também efeitos colaterais indesejáveis. Neste resumo, são fornecidos os conhecimentos necessários para entender os mecanismos de ação e as propriedades farmacológicas importantes dos opióides usados na prática clínica. Primeiramente, analisaremos o sistema opióide endógeno enfatizando os receptores e circuitos usados pelos opióides. A seguir, há uma discussão dos compostos usados na prática clínica, descrevendo detalhadamente suas propriedades farmacológicas e indicações terapêuticas. Além disso, há descrições da via de administração, estratégias de tratamento da dor e recomendações terapêuticas atuais.
Peptídios Opióides Endógenos
	Existem 3 famílias principais de peptídios endógenos clássicos: encefalinas, endorfinas e dinorfinas. Cada uma provém de um precursor diferente e tem distribuição anatômica característica. Estes precursores – pré-proopiomelanocortina (POMC), pré-proencefalina e pré-dinorfina – são codificados por 3 genes diferentes, sendo que todos os peptídios opióides têm uma seqüência aminoterminal em comum, conhecida como unidade opióide. Assim, a POMC dá origem principalmente à β-endorfina; a proencefalina origina diversas moléculas de [Met5]encefalina e uma de [Leu5]encefalina; e a prodinorfina dá origem à dinorfina A, dinorfina B e neo-endorfina.
Receptores Opióides
	Os 3 tipos clássicos de receptores opióides são: µ, δ e κ. Cada um tem distribuição anatômica especial no cérebro, na medula espinhal e nos tecidos periféricos. Esses padrões diferentes de localização sugeriram a possibilidade de funções que foram investigadas por estudos farmacológicos e comportamentais. Tais estudos utilizavam agonistas e antagonistas seletivos para cada receptor. Dentre os antagonistas seletivos usados com mais freqüência estão os análogos cíclicos da somatostatina, e um derivado da naloxona, a qual também é um antagonista opióide, conhecido como naltrindol. Em geral, os estudos funcionais realizados com antagonistas específicos revelaram paralelos significativos entre os receptores µ e δ e contrastes marcantes entre esses dois e o receptor κ.
Quadro 23.2(Classificação dos subtipos dos receptores opióides e suas ações em modelos animais)
	A maioria dos opióides usados na prática clínica é relativamente seletiva para os receptores µ, refletindo sua semelhança com a morfina. Contudo, é importante lembrar que os fármacos relativamente seletivos nas doses convencionais interagem com outros subtipos de receptores, quando são administrados em doses suficientemente altas, o que acarreta alterações potenciais em seu perfil farmacológico.
Quadro 23.3 (Ações e seletividade de alguns opióides em vários tipos de receptores opióides)
Eventos de sinalização dos receptores opióides e reações intracelulares subseqüentes
	
	Acoplamento dos receptores opióides aos segundos mensageiros. Nas condições neuronais endógenas, os receptores µ,δ e κ são acoplados à sinalização celular através da proteína Gi, a qual inibe a atividade da adenililciclase, ativação das correntes de k+ ativadas pelo receptor e supressão das correntes de Ca2+ controladas por voltagem. A hiperpolarização do potencial de membrana pela ativação da corrente de potássio e limitação da entrada de cálcio são mecanismos prováveis para explicar o bloqueio da liberação dos neurotransmissores e da transmissão da dor em diversas vias neuronais pelos opióides. Alguns estudos com receptores clonados demonstraram que os receptores opióides podem se acoplar a vários outros sistemas de segundos mensageiros, incluindo-se a ativação das cinases da MAP e a cascata mediada pela fosfolipase C. A exposição prolongada aos opióides provoca adaptações em diversos níveis dentro dessas cascatas de sinalização, o que permite estabelecer uma relação causal entre essas adaptações e as alterações observadas em nível orgânico, como a tolerância, sensibilização e abstinência.
	Dessensibilização, interiorização e seqüestro dos receptores depois da exposição crônica aos opióides. A administração transitória dos opióides resulta num fenômeno conhecido como tolerância aguda, enquanto o uso prolongado leva ao desenvolvimento da tolerância crônica ou clássica. O termo tolerância refere-se à redução da eficácia de um fármaco após a sua administração repetida. Estudos recentes focalizaram os mecanismos celulares de tolerância aguda. Vários pesquisadores demonstraram que a dessensibilização de curto prazo provavelmente envolve a fosforilação dos receptores µ e δ pela PKC, sendo que algumas outras cinases, como a PKA e a cinase dos receptores β-adrenérgicos, também foram envolvidas.
	Os receptores µ e δ podem sofrer interiorização rápida mediada por um agonista, através de uma via endocítica clássica, enquanto que os receptores κ não podem ser interiorizados depois da exposição a um agonista. Tal processo de interiorização é parcialmente diferente para os dois receptores, sugerindo interações receptor-específicas com diferentes mediadores da circulação intracelular. Além disso, tal processo pode ser induzido diferentemente de acordo com a estrutura do ligando. Como exemplo, alguns agonistas, como etorfina e encefalinas, causam interiorização rápida do receptor µ, enquanto a morfina não provoca a endocitose desse receptor. Além disso, alguns estudos comprovam a hipótese de que ligandos diferentes induzem alterações conformacionais distintas no receptor opióide, que desencadeiam reações moleculares intracelulares divergentes. Tais dados podem explicar as diferenças de eficácia e potencial de abuso dos vários opióides.
	Tradicionalmente, a tolerância crônica parecia estar associada aos aumentos da atividade da adenililciclase. De fato, o tratamento crônico com opióides dos receptores µ provoca a hiperativação dessa enzima, efeito evitado pelo tratamento prévio com toxina pertussis.
Efeitos dos opióides usados na prática clínica
	A morfina e a maioria dos outros agonistas opióides utilizados na prática clínica exercem seus efeitos através dos receptores µ. Esses fármacos alteram diversos sistemas fisiológicos e proporcionam analgesia, alteram o humor e o comportamento recompensador e modificam as funções respiratórias, cardiovasculares, gastrintestinais e neuroendócrinas. Os agonistas dos receptores δ também são analgésicos potentes nos animais e, em casos isolados, foram considerados úteis nos seres humanos. Entretanto, o principal obstáculo ao uso desses agonistas é o fato deles não atravessarem a barreira hematoencefálica, precisando ser administrados por via intratecal. 
Analgesia
	Nos seres humanos, os fármacos relacionadoscom a morfina induzem analgesia, sonolência, alterações do humor e obnubilação mental, sem perda da consciência. Quando são administradas doses terapêuticas de morfina a pacientes com dor, eles relatam que esta é menos intensa, menos desconfortável ou desapareceu por completo; a sonolência é comum. Além de alivia o sofrimento, alguns pacientes sentem euforia.	 Apesar disso, quando a morfina é administrada a um indivíduo normal sem dor, à experiência pode ser desagradável. É comum ocorrerem náuseas e também pode haver vômitos. 
	O alívio da dor pelos opióides semelhantes à morfina é relativamente seletivo, pois as outras modalidades sensoriais não são afetadas. Os pacientes costumam queixar-se de que a dor ainda está presente, porém se sentem mais confortáveis. A dor contínua e difusa é aliviada com mais eficácia que a dor intermitente e aguda, mas com doses suficientes dos opióides é possível aliviar até mesmo a dor grave associada à cólica biliar ou renal. Além disso, a dor provocada pelas estruturas nociceptivas é mais bem suprimida do que a dor neuropática, ocasionada por destruição das estruturas nervosas.
	Os analgésicos opióides não só alteram a sensação dolorosa, mas também a resposta afetiva do indivíduo. Quando a dor não desencadeia suas respostas habituais (pânico, medo, ansiedade e sofrimento), a capacidade do paciente tolerar a dor pode aumentar significativamente, mesmo quando a capacidade de perceber a sensação ainda está presente.
	Mecanismos e locais da analgesia induzida pelos opióides: O controle da dor pelos opióides deve ser considerado no contexto dos circuitos cerebrais que modulam a analgesia e as funções dos diversos tipos de receptores nesses circuitos. Alguns estudos demonstraram de forma clara que os efeitos analgésicos dos opióides devem-se à sua capacidade de inibir diretamente, em nível pré-sináptico, a transmissão ascendente das informações nociceptivas provenientes do corno dorsal da medula espinhal e ativar os circuitos de controle da dor, que descem do mesencéfalo pelo bulbo ventromedial rostral e chegam ao corno dorsal da medula espinhal. O mRNA do receptor opióide µ e/ou a ligação dos ligandos são observados em toda a substância cinzenta periaquedutal (PAG), na formação reticular da ponte, na rafe mediana, no núcleo magno da rafe e no núcleo reticular gigantocelular adjacente do bulbo ventromedial rostral (RVM) e na medula espinhal.
	Os opióides também podem induzir analgesia quando administrados nos tecidos periféricos. Existem receptores para os opióides nos nervos periféricos, que respondem aos opióides aplicados nos tecidos e aos compostos endógenos liberados localmente durante os estados dolorosos inflamatórios.
Alterações do humor e efeitos recompensadores
	Os mecanismos pelos quais os opióides produzem euforia, tranqüilidade e outras alterações do humor não estão totalmente definidos. Contudo, os sistemas neurais que medeiam o reforço opióide são diferentes dos que estão envolvidos na dependência física e analgesia. As evidências farmacológicas e comportamentais apontam para a participação das vias dopaminérgicas, envolvendo principalmente o núcleo acumbente (NAcc) na gratificação induzida pelo fármaco. Tal núcleo é dividido em duas regiões, chamadas núcleo e concha, sendo que diversas áreas cerebrais envolvidas na gratificação (hipotálamo lateral e córtex pré-frontal medial) estão conectadas reciprocamente com a concha do Nacc. Assim, esta região pode estar diretamente envolvida nos aspectos emocional e motivacional da gratificação induzida por drogas.
	 Os peptídios opióides derivados da prodinorfina e da proencefalina estão expressos constitucionalmente nos neurônios eferentes do estriado e do Nacc. Todos os 3 tipos de receptores opióides estão presentes nesse núcleo e parecem mediar, pelo menos em parte, os efeitos motivacionais dos fármacos opiáceos. Os agonistas seletivos dos receptores µ e δ são recompensadores, enquanto os do receptor κ são aversivos. Esses efeitos motivacionais ocasionados pelos agonistas opióides no Nacc são ocasionados pela liberação de dopamina. Assim, o agonista do receptor κ inibe a liberação de tal neurotransmissor, provocando o efeito de aversão.
	O locus ceruleus contém neurônios noradrenérgicos e concentrações altas dos receptores opióides; por essas razões, acredita-se que essa estrutura desempenhe um papel crítico nos sentimentos de alarme, pânico, medo e ansiedade. A atividade neural do locus ceruleus é inibida pelos opióides endógenos e exógenos.
Outros efeitos no SNC
	Apesar de serem utilizados para a analgesia, os opióides produzem diversos outros efeitos no SNC, devido à ampla distribuição dos seus receptores por esse sistema. Doses altas de opióides podem causar rigidez muscular em seres humanos.
	Hipotálamo: Os opióides alteram o ponto de equilíbrio dos mecanismos hipotalâmicos de manutenção da temperatura corporal, de forma que esta diminui um pouco. Contudo, a administração crônica de doses altas pode resultar em um aumento da temperatura.
	Efeitos neuroendócrinos: A morfina inibe no hipotálamo a liberação do hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) e do fator liberador de corticotropina (CRF), reduzindo assim as concentrações circulantes de LH, FSH ACTH e β-endorfina.
	Além disso, há um aumento da concentração de prolactina plasmática, provavelmente por redução da inibição dopaminérgica de sua secreção.	
	Miose: A morfina e muitos agonistas µ e κ causam constrição pupilar, devido à ação excitatória da inervação parassimpática da pupila. Após a administração de doses tóxicas dos agonistas µ, a miose é acentuada e as pupilas puntiformes são patognomônicas. Contudo, o paciente desenvolve midríase acentuada quando ocorre asfixia.
	Convulsões: Com a maioria dos opióides, as convulsões ocorrem apenas com doses muito acima da necessária para induzir analgesia profunda.
	Respiração: Os opióides semelhantes à morfina deprimem a respiração, pelo menos em parte devido a um efeito direto sobre os centros respiratórios do tronco cerebral. O mecanismo principal da depressão respiratória causada pelos opióides envolve a redução da capacidade de resposta dos centros respiratórios do tronco cerebral ao dióxido de carbono. Os opióides também deprimem os centros pontinos e bulbares envolvidos na regulação do ritmo respiratório e a capacidade de resposta dos centros respiratórios bulbares à estimulação elétrica.
	A depressão respiratória é detectável mesmo com doses muito pequenas para alterar a consciência e aumenta progressivamente com o aumento da dose. A morte por intoxicação por morfina quase sempre ocorre por parada respiratória.
	Tosse: A morfina e os opióides relacionados também deprimem o reflexo da tosse, por ação direta sobre o centro bulbar da tosse. Entretanto, não há relação entre a supressão da tosse e a depressão respiratória.
	Efeitos Nauseantes e eméticos: As náuseas e os vômitos provocados pelos opióides semelhantes à morfina são efeitos colaterais desagradáveis causados pela estimulação direta da zona de disparo dos quimiorreceptores do vômito, na região postrema do bulbo. Náuseas e vômitos são relativamente raros nos pacientes na posição deitada tratados com doses terapêuticas, mas ocorrem náuseas em 40% e vômitos em 15% dos pacientes ambulatoriais tratados com 15 mg desse fármaco por via subcutânea. Na verdade, os efeitos nauseantes e eméticos da morfina são acentuados pela estimulação vestibular, sendo que este fármaco e os analgésicos sintéticos semelhantes aumentam a sensibilidade vestibular.
Sistema Cardiovascular
	Com o paciente deitado, doses terapêuticas de opióides semelhantes à morfina não causam qualquer efeito significativo sobre a pressão arterial ou a freqüência e o ritmo cardíacos. Essas doses induzem vasodilatação periférica, diminuem a resistência periférica e inibem os reflexos barorreceptores, por meio de diversos mecanismos. Portanto, quando os pacientes deitados assumem a posição ereta, pode haver hipotensão ortostática e desmaio. A morfina também arrefecea vasoconstrição reflexa causada pela PCO2 alta.
	A morfina pode exercer seu efeito terapêutico bem conhecido no tratamento da angina do peito e do infarto agudo do miocárdio por acarretar reduções na pré-carga, inotropismo e cronotropismo, alterando assim favoravelmente os determinantes do consumo miocárdico de oxigênio. Ainda não está claro se as propriedades analgésicas da morfina nesses casos se deve a reversão da acidose ou a um efeito analgésico direto nas fibras nociceptivas aferentes provenientes do coração.
Trato Gastrintestinal
	Estômago: Em geral, a morfina e outros agonistas µ reduzem a secreção de HCl, e a motilidade gástrica, o que prolonga o tempo de esvaziamento. O transporte do conteúdo gástrico pelo duodeno pode ser retardado em até 12 h e a absorção dos fármacos administrados por via oral é demorada.
	Intestino Delgad:. A morfina diminui as secreções biliares, pancreáticas e intestinais, e retarda a digestão e a propulsão do quimo, sendo o duodeno mais afetado em relação ao íleo. Há contração intensa do esfíncter de Oddi, aumentando a pressão no sistema biliar, o que pode resultar desconforto epigástrico e até mesmo em cólica biliar típica.
	Intestino Grosso: As ondas peristálticas propulsoras são suprimidas, provocando ressecamento das fezes pela demora do trânsito. O tônus do esfíncter anal aumenta e o relaxamento reflexo à distensão do reto diminui, resultando em constipação. 
Tolerância e Dependência Física
	O desenvolvimento de tolerância e dependência física com o uso repetido é um elemento característico de todos os fármacos opióides. Tolerância ao efeito dos opióides ou outros fármacos significa que, com o tempo, a substância perde sua eficácia e é necessário um aumento na dose para se obter a mesma resposta fisiológica. O termo dependência refere-se a um conjunto complexo e mal definido de alterações da homeostasia de um organismo, que causa um distúrbio do ajuste homeostático, caso a administração do fármaco seja interrompida. Em geral, esse distúrbio fica evidente quando a administração é interrompida abruptamente, resultando na síndrome de abstinência. A adição é um padrão comportamental que se caracteriza pelo uso compulsivo de uma droga e envolvimento inevitável com sua procura e utilização. Tolerância e dependência são respostas fisiológicas observadas em todos os pacientes e não indicam que haverá adição. Nem a ocorrência de tolerância e dependência, nem o medo de que elas possam ocorrer devem interferir no uso apropriado dos opióides. Esses fármacos podem ser suspensos nos pacientes dependentes quando a necessidade dos analgésicos for revertida, sem passarem pela síndrome de abstinência. Na prática clínica, a dose pode ser reduzida em 10-20% a cada dia e, por fim, interrompida sem sinais e sintomas dessa síndrome.
	Observou-se que o bloqueio do receptor de glutamato NMDA suprime a tolerância à morfina, e que o dextrometorfano, um antitussígeno, funciona como um antagonista do NMDA. Além disso, a inibição da óxido nítrico sintase também bloqueia o desenvolvimento de tolerância, tendo sido o NO implicado no desenvolvimento desta.
Morfina e agonistas opióides relacionados
	Apesar de existirem muitos compostos com propriedades farmacológicas semelhantes à morfina, esta ainda é o padrão utilizado em comparações para os novos fármacos. Entretanto, a resposta aos diversos agonistas µ pode variar entre os pacientes, devendo-se, em caso de problemas com um fármaco, tentar outro.
	Absorção: Em geral os opióides são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sendo os mais lipofílicos também bem absorvidos pela mucosa oral e nasal. A absorção pelas vias subcutânea e intramuscular também é satisfatória, assim como a epidural e intratecal. Com a maioria dos opióides, incluindo a morfina, o efeito de determinada dose é menor depois da administração oral do que parenteral, tendo em vista o metabolismo hepático variável, embora significativo, durante a primeira circulação. A biodisponibilidade das preparações orais da morfina é de apenas cerca de 25%. Entretanto, com o ajustes em relação ao efeito de primeira passagem, é possível obter-se analgesia com a administração por VO. A administração por via intravenosa resulta em ação imediata. Contudo, em comparação com outros opióides mais lipossolúveis como codeína, heroína e metadona, a morfina atravessa a barreira hematoencefálica numa taxa significativamente menor, por ser mais hidrofílica.
	Distribuição e metabolismo: A morfina circula ligada em 33% às proteínas plasmáticas, persistindo pouco nos tecidos. Sua principal via metabólica é a conjugação com o ácido glicurônico, originando dois metabólitos principais: morfina-3-glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo. Este último tem ações farmacológicas indistinguíveis da morfina, sendo duas vezes mais potente que o composto original. Com isso, esse metabólito pode ser responsável pela manutenção da analgesia em pacientes tratados com morfina oral por períodos longos. Os níveis desse metabólito podem aumentar na insuficiência renal, devendo-se atentar para a dose em idosos, nos quais a função renal encontra-se reduzida.
	Excreção: Quantidades muito pequenas da morfina são eliminadas sem alteração. Esse fármaco é eliminado por filtração glomerular, principalmente sob a forma de morfina-3-glicuronídeo.
Codeína
 Ao contrário da morfina, a codeína é cerca de 60% mais eficaz por via oral que parenteral, tanto no que se refere aos seus efeitos analgésicos quanto depressores respiratórios. Isso ocorre devido a um menor efeito de primeira passagem. È metabolizada pelo fígado e excretada na urina. Uma pequena fração da codeína é desmetilada pela enzima CYP2D6, gerando morfina, a qual é responsável pelo efeito analgésico da codeína, que por si só tem baixa afinidade pelos receptores opióides. Contudo, a sua ação antitussígena pode envolver receptores diferentes.
Tramadol
 É um análogo sintético da codeína que atua como agonista fraco dos receptores µ. Parte dos seus efeitos analgésicos é produzida pela inibição da captação de noradrenalina e serotonina ocasionada pelos seus enantiômeros, não devendo, portanto, ser utilizado em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO. É eficaz no tratamento da dor branda a moderada, sendo ineficaz na dor grave ou crônica. Pode ser utilizado para aliviar as dores do parto, promovendo menos depressão respiratória neonatal.
Efeitos indesejáveis e precauções
A morfina e os opióides relacionados causam uma ampla gama de efeitos colaterais, incluindo depressão respiratória, náuseas, vômitos, tonteira, obnubilação, disforia, constipação, prurido, elevação da pressão do trato biliar, retenção urinária e hipotensão. Pode haver também delírio.
	Todos os analgésicos opióides são metabolizados pelo fígado e esses fármacos devem ser utilizados com cuidado nos pacientes com doença hepática, pois pode haver aumento na biodisponibilidade depois da administração oral ou efeitos cumulativos. As doenças renais também alteram a farmacocinética da morfina, codeína, drocoda, meperidina e propoxifeno.
	A utilização da morfina e dos opióides relacionados deve ser feita com cautela em pacientes com disfunção respiratória (enfisema), cifoescoliose ou obesidade grave, uma vez que alguns podem ter elevações crônicas do CO2 plasmático e serem menos sensíveis às suas ações estimuladoras no centro respiratório. A imposição adicional dos efeitos depressores dos opióides pode, então, ser problemática.
	A morfina provoca liberação de histamina, podendo ocasionar broncoconstrição e vasodilatação. Com isso deve ser evitada em pacientes com história de asma. Outros agonistas do receptor µ podem ser utilizados (derivados do fentanil).	Os analgésicos opióides podem causar outros fenômenos alérgicos, mas estes são raros.
Interações com outros fármacos
 Os efeitos depressores de alguns opióides podem ser exagerados e prolongados pelas fenotiazinas, inibidores da MAO e antidepressivos tricíclicos. Algumas fenotiazinas reduzem a quantidade de opióide necessáriapara a indução de determinado nível de analgesia. Contudo, pode haver acentuação do efeito depressor respiratório e da sedação. Os antidepressivos podem acentuar a analgesia induzida pela morfina.
Outros agonistas do receptor µ
Meperidina e congêneres
	É um agonista predominantemente do receptor µ, exercendo seus efeitos principalmente no SNC e nos elementos neurais do intestino. Como seus metabólitos são tóxicos, seu uso não deve ultrapassar 48h ou doses maiores que 600mg/24h.
	Produz um padrão de efeitos terapêuticos e colaterais semelhante aos descritos para a morfina, é absorvida por todas as vias de administração e 50% da dose por VO é eliminada por efeito de primeira passagem. È metabolizada no fígado, sendo hidrolisada e depois conjugada.
Não deve ser utilizada em associação com inibidores da MAO, pois também inibe a recaptação de serotonina.
	Difenoxilato: É um congênere da meperidina utilizado no tratamento da diarréia.
	Loperamida: Também é utilizada no controle da diarréia, por atuar retardando a motilidade gastrintestinal, assim como o difenoxilato. Não penetra bem no SNC, por ser eliminada via uma glicoproteína P expressa na barreira hematoencefálica.
Fentanil e congêneres
	O fentanil é um opióide sintético, agonista do receptor µ, com potência analgésica cerca de 100 vezes maior em relação à morfina. As ações do fentanil e de seus congêneres sufentanil, alfentanil, e remifentanil são semelhantes às dos outros agonistas do receptor µ. O fentanil é um fármaco muito usado na prática anestésica, em virtude do pico mais rápido de ação, do término rápido do efeito depois da administração de doses pequenas e da estabilidade cardiovascular relativa. Assim como ocorre com outros agonistas µ, o fentanil pode causar náuseas, vômitos e prurido, além de rigidez muscular quando o uso é feito em doses intermitentes. A depressão respiratória apresenta o mesmo padrão que o efeito analgésico, aparecendo e desaparecendo mais rapidamente. Esses fármacos são altamente lipossolúveis, atravessando com rapidez a barreira hematoencefálica. São metabolizados pelo fígado e excretados pelo rim.	As suas indicações terapêuticas são o uso como coadjuvantes anestésicos, e em combinação com anestésicos locais e o tratamento da dor crônica.
	Alfentanil e remifentanil: São opióides com propriedades farmacológicas semelhantes ao fentanil, mas com início de ação muito mais rápido (60-90 segundos), e término de ação em 15 minutos. Possuem o mesmo perfil de efeitos colaterais e são utilizados para procedimentos dolorosos breves.
Metadona e congêneres
	A metadona é um agonista do receptor µ de ação prolongada, cujas propriedades farmacológicas são qualitativamente semelhantes às da morfina. É bem absorvida por via oral, injeção subcutânea ou intramuscular. È metabolizada no fígado e excretada na urina e na bile. Seu uso é indicado no tratamento da dor crônica, da síndrome de abstinência dos opióides e dos viciados em heroína.
Propoxifeno
	O propoxifeno está relacionado estruturalmente com a metadona, e possui potência de 50-75% em comparação com a codeína administrada por via oral. Doses muito grandes reduzem a intensidade da síndrome de abstinência da morfina. O propoxifeno é utilizado no tratamento da dor branda a moderada, comumente associado ao paracetamol ou ao AAS. 
Toxicidade opióide aguda
	A toxicidade opióide aguda pode ser causada por dosagem excessiva clínica, acidental em dependentes de drogas ou tentativas de suicídio. Em alguns casos, pode haver toxicidade tardia devida à injeção de um opióide nas áreas cutâneas resfriadas, ou nos pacientes hipotensos ou em choque.
	O paciente que ingeriu uma dose excessiva de opióide geralmente se apresenta em estupor ou, se a intoxicação for extrema, pode entrar em coma profundo. A freqüência respiratória estará muito baixa, ou o paciente pode entrar em apnéia e desenvolver cianose. À mediada que a FR cai, a PA cai progressivamente. Se a oxigenação for restaurada, a PA aumenta. As pupilas são simétricas e puntiformes; contudo, se a hipoxia for grave, pode haver dilatação pupilar. A diurese está reduzida, a temperatura corporal diminui e ap pele fica fria e úmida. Os músculos esqueléticos ficam flácidos, a mandíbula está relaxada e a língua pode cair para trás e bloquear as vias respiratórias. Quando houver óbito, este quase sempre será por insuficiência respiratória.
	Tratamento: A primeira medida é estabelecer uma via respiratória patente e ventilar o paciente. Os antagonistas opióides podem permitir a reversão dramática da depressão respiratória grave, sendo a naloxona o fármaco de escolha para o tratamento. Contudo deve-se ter cuidado para evitar o desencadeamento da síndrome de abstinência, a qual os pacientes dependentes podem ser muito sensíveis. A solução é diluir a dose convencional de naloxona e administrá-la lentamente por via intravenosa, monitorando-se o paciente.
Agonistas/antagonistas e agonistas parciais dos opióides
	São fármacos diferentes em relação aos agonistas do receptor µ descritos anteriormente, tendo sido desenvolvidos pela necessidade de se dispor de analgésicos que causassem menos depressão respiratória e tivessem menor potencial de causar dependência. Hoje, o uso clínico desses fármacos é limitado pelos efeitos colaterais indesejáveis e efeitos analgésicos fracos, sendo utilizados apenas em casos especiais, como em pacientes com risco aumentado de dependência ou que não toleram outros opióides.
Pentazocin:. Seus efeitos analgésicos se fazem por meio do receptor κ. Exerce também um efeito antagonista fraco do receptor µ.
Nalbufina: Espectro de ação semelhante ao da pentazocina, porém, é um antagonista mais potente do receptor µ, e tem menos tendência a causar efeitos colaterais disfóricos que a pentazocina.
Butorfanol: Semelhante a pentazocina.
Buprenorfina: Opióide semi-sintético altamente lipofílico, sendo 25-50 vezes mais potente que a morfina.
Antagonistas opióides
	Em condições normais, os fármacos antagonistas causam poucos efeitos, a menos que opióides com ações agonistas tenham sido administrados previamente, ou o sistema opióide endógeno esteja funcionante. Esses fármacos têm utilidade terapêutica inequívoca no tratamento da dosagem excessiva de opióides, revertendo ou anulando os efeitos desses fármacos, tendo a vantagem de não provocarem nenhum tipo de dependência. Os antagonistas utilizados na prática são a naloxona e a naltrexona. 
Antitussígenos de ação central
	A supressão da tosse por fármacos opióides geralmente ocorre com doses menores do que as necessárias para se obter analgesia. 
	Dextrometorfan:. É um análogo da codeína conhecido como metorfano; atua em nível central, elevando o limiar da tosse e exerce menos efeitos colaterais em relação ao outro agonista citado. O dextrometorfano atua como um antagonista do receptor NMDA de glutamato, entretanto, o mecanismo antitussígeno não está esclarecido.
	Outros fármacos opióides supressores da tosse são o levopropoxifeno e a noscapina.
Indicações terapêuticas dos analgésicos opióides
	Os opióides ainda são fármacos fundamentais ao tratamento da dor, sendo indicados para o tratamento da dor aguda, traumatismos, câncer, dor crônica não-neoplásica e tratamento da dor em crianças. Normalmente, recomenda-se que os opióides sempre sejam combinados com outros analgésicos, como AINEs ou paracetamol. Dessa forma, é possível aproveitar os efeitos analgésicos aditivos e reduzir a dose dos opióides, diminuindo-se os efeitos colaterais indesejáveis.
	Os fatores que orientam a escolha dos compostos opióides específicos para o tratamento da dor são potência, perfil farmacocinético e vias de administração disponíveis, as quais variam desde oral e parenteral à outras como administração retal, por inalação pela mucosa oral ou por via transdérmica.
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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTERÓIDES, ANTIPIRÉTICOS E ANALGÉSICOS por Guili Pech
Para entendermos todas as utilidades dos fármacos chamados de AINES, é necessário entendermos, primeiramente, o papel dasprostaglandinas nos processos inflamatórios, já que esses fármacos são inibidores desses eucasinóides. Posteriormente, entenderemos como atuam os AINES, seus principais usos terapêuticos e, em seguida, falaremos separadamente dos fármacos mais importantes dessa classe.
Papel das prostaglandinas nos processos inflamatórios:
O processo inflamatório envolve uma série de eventos que podem ser desencadeados por numerosos estímulos (por ex: agentes infecciosos, isquemia, interações antígeno-anticorpos e lesão térmica ou outra lesão por agentes físicos). Cada tipo de estímulo provoca um padrão característico de resposta, que apresenta uma variação relativamente pequena do mesmo tema. Em nível macroscópico, a resposta é acompanhada dos sinais flogísticos eritema, edema e hipersensibilidade (hiperagalgesia) a dor.
Eritema: As prostaglandinas são potentes vasodilatadores e, por isso, aumentam, o fluxo de sangue para as áreas inflamadas, causando, assim, eritema. No caso da PGE2, esses efeitos podem persistir por um período de até 10h e incluem a capacidade de anular os efeitos vasoconstritores de substâncias como a norepinefrina e a angiotensina. Em contraste com seus efeitos prolongados sobre os vasos cutâneos e as veias superficiais, a vasodilatação induzida pelas prostaglandinas em outros leitos vasculares desaparece em poucos minutos.
 
Edema: não está esclarecida a forma exata com que as prostaglandinas contribuem para a formação do edema
Dor: As prostaglandinas liberadas nas áreas onde ocorrem os processos inflamatórios induzem a sensibilização dos receptores da dor a estímulos mecânicos ou químicos. Elas fazem isso reduzindo o limiar dos nociceptores das fibras c. Desse modo, estímulos mecânicos ou químicos normalmente indolores passam ao SNC pelas fibras que levam informações dolorosas nessa situação. Em resumo, as áreas inflamadas ficam mais sensíveis a qualquer estímulo, seja ele mecânico, térmico, químico ou doloroso, criando uma situação denominada hiperalgesia.
Os AINES e a febre
A regulação da temperatura corporal exige um delicado equilíbrio entre a produção e a perda de calor; o hipotálamo regula o ponto de ajuste em que a temperatura corporal é mantida. Na febre, esse ponto de ajuste encontra-se elevado, e os AINE propiciam a sua normalização. Esses fármacos não influenciam a temperatura corporal quando ela aumenta em decorrência como o exercício ou a elevação da temperatura ambiente
A febre pode resultar de infecção ou de uma das seqüelas de lesão tecidual, inflamação, rejeição de transplantes, processo maligno ou outro estado mórbido. Uma característica comum dessas condições consiste na maior formação de citocinas como a IL1, IL6, interferons e TNF. As citocinas aumentam a síntese de PGE2 nos órgãos paraventriculares na área hipotalâmica pré-óptica ou nas suas proximidades, e essas prostaglandinas, por meio de aumento do AMP cíclico, estimula o hipotálamo a elevar a temperatura corporal ao promover aumentos na produção de calor e redução das perdas de calor. Os AINE suprimem essa resposta ao inibir a síntese de prostaglandinas PGE2.As evidências desses eventos incluem a capacidade da PGE2 de induzir febres quando infundida nos ventrículos cerebrais ou injetada no hipotálamo. Além disso, a febre constitui um efeito colateral freqüente das prostaglandinas quando administrados a mulheres como abortivos.
Mecanismo de ação dos AINE
A primeira enzima envolvida na síntese das prostaglandinas é a ciclooxigenase de ácidos graxos da membrana das células. Essa enzima converte o ácido araquidônico nos intermediários instáveis (que, portanto, são convertidos em outras prostaglandinas) PGG2 e PGH2. Hoje se sabe que existem duas formas de ciclooxigenase, denominadas COX 1 e COX 2. A COX 1 é uma isoforma constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos normais, enquanto a COX 2 é induzida em condições de inflamação por citocinas e mediadores liberados nesta condição. É importante assinalar que a COX 1, mas não A COX 2, é constitutivamente expressa no estômago. Isso explica a ocorrência acentuadamente reduzida de toxicidade gástrica com o uso de inibidores seletivos da COX 2.
Obs: O ácido araquidônico também pode ser convertido, através da via da 5- lipooxigenase, numa variedade de leucotrienos. Os AINES não inibem essa via
O ácido acetilsalicílico modifica de modo covalente a COX 1 e a COX2 , resultando, assim, numa inibição irreversível da atividade da ciclooxigenase. Esse efeito constitui uma importante característica do ácido acetilsalicílico, visto que a duração de seus efeitos está relacionada com a taxa de renovação das ciclooxigenase.
Os outros AINES são, em sua maioria, ácidos orgânicos e, ao contrário do ácido acetilsalicílico, atuam como inibidores competitivos reversíveis da atividade da ciclooxigenase. Também ao contrário do ácido acetilsalicílico, cuja duração de ação é determinada pela taxa de síntese de novas ciclooxigenases, a duração de ação de todos os outros AINE, que são inibidores reversíveis da ciclooxigenase, está primariamente relacionada com a depuração farmacocinética dos fármacos pelo organismo.
Obs: os inibidores seletivos da COX2 (rofecoxib, celecoxib, nimessulida e etodolaco) tem um potencial ulcerogênico muito menor do que os inibidores da COX1, com já foi dito anteriormente.
Atividades terapêuticas dos AINE
Todos os AINE, incluindo os inibidores seletivos da COX2 são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios. Uma exceção importante é o paracetamol, que é analgésico, antipirético. Porém é desprovido de efeitos antiinflamatórios. Isso é explicado na medida em que o parecetamol inibe apenas as ciclooxigenase no cérebro, já que nos tecidos, quando inflamados, há uma grande quantidade de peróxidos produzidos pelos leucócitos, que, por sua vez, inibem a atividade do paracetamol.
Quando utilizados como analgésicos, esses fármacos são habitualmente eficazes apenas para dores de intensidade leve a moderada. Embora seus efeitos máximos sejam muito mais brandos, carecem dos efeitos indesejados dos opióides no SNC, incluindo depressão respiratória e desenvolvimento de dependência física. A dor pós-operatória crônica e aquela relacionada à inflamação são particularmente bem controladas pelos AINE, enquanto a dor que se origina das vísceras ocas não costuma ser aliviada. Como antipiréticos, os AINE reduzem a temperatura corporal nos estados febris. O fato dos inibidores seletivos da COX2 serem antipiréticos mais eficazes indica que a COX 2 predomina no controle da termoregulação.
Outros usos terapêuticos dos AINE são: fechamento do canal arterial de recém nascidos, em que o canal continua aberto após pó parto, tratamento de cólicas menstruais (já que as prostaglandinas liberadas pelo endométrio causam essas cólicas), síndrome de bartter (ligada há hipersecreção de prostaglandinas pelos rins), vasodilatação e hipotensão ligada a mastocitose.
Uma nova e importante área de aplicação dos AINE consiste na prevenção do câncer de colo. Constatou-se que os AINE, em particular o sulfito de sulindaco, suprimem significativamente a formação de pólipos em pacientes com polipose do colo familiar. Essa inibição parece estar ligada a supressão da COX2, que sofre notável supra regulação nos tumores do colo.
Além dessas, uma outra indicação importante, principalmente do ácido acetilsalicílico e da indometacina é a artrite reumatóide.
Efeitos colaterais dos AINE
O mais comum consiste numa tendência a induzir ulceração gástrica ou intestinal que, algumas vezes, pode ser acompanhada de anemia devido a conseqüente perda de sangue. Uma notável exceção é representada pelos inibidores altamente seletivos da COX2 que não tem propensão a causar ulceração gástrica. É importante lembrar que as prostaglandinas, especialmente PGI2 e PGE2, atuam como citoprotetores da mucosa gastrointestinal. Esses eucasinóides inibem a secreção ácida do estômago, intensificam o fluxo sanguíneo da mucosa e promovem secreção de muco protetor no intestino, logo a inibição das PGE podecausar lesões no sistema gastrointestinal.
Ocorre comprometimento da função plaquetária, uma vez que os AINE impedem a formação de tromboxano A2, um potente agregante plaquetário, o que explica a capacidade desses fármacos de aumentarem o tempo de sangramento. Esse “efeito colateral” foi explorado na prevenção secundária de distúrbios tromboembólicos, como o IAM e o AVE.
OBS: há evidências que os inibidores seletivos da COX2 sejam pró trombóticos quando administrados cronicamente, por isso muitos foram retirados do mercado.
O prolongamento da gestação pelos AINE é outro importante efeito tóxico. Pressupõe-se que as prostaglandinas possam desempenhar um importante papel na iniciação e progressão do trabalho de parto ao estimular a contração uterina. Por isso os AINE, ao inibir essas prostaglandinas podem induzir prolongamento da gestação. Outro efeito tóxico na gravidez é o fechamento prematuro do canal arterial fetal
Constatou-se que os AINE não seletivos e seletivos exercem efeitos adversos clinicamente relevantes sobre a função renal. Na verdade, esses fármacos exercem pouco efeito sobre a função renal nos seres humanos normais. Entretanto, esses fármacos diminuem o fluxo sangüíneo e a taxa de filtração glomerular em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática com ascite, doença renal crônica ou hipovolemia. Nessas Circunstâncias, pode se esperar o desenvolvimento de insuficiência renal aguda. Nos pacientes com essas condições clínicas, mais do que nos indivíduos normais, a perfusão renal depende mais das prostaglandinas que causam vasodilatação e, portanto, que se opõe às influências vasoconstritoras aumentadas da angiotensina e da norepinefrina, que resultam da ativação dos reflexos pressores. Além de seus efeitos hemodinâmicos nos rins, os AINE promovem a retenção de sal e água, ao reduzir a inibição causada pelas prostaglandinas da reabsorção de cloreto de sódio no túbulo proximal e da ação do hormônio antidiurético, o que pode causar edema. Esses fármacos promovem hiperpotassemia por vários mecanismos incluindo o aumento da reabsorção de potássio em conseqüência da disponibilidade reduzida de sódio nos túbulos distais e supressão da secreção de renina induzida pelas prostaglandinas.
Além disso, alguns indivíduos exibem intolerância ao ácido acetilsalicílico e à maioria dos AINE. Essa intolerância manifesta-se por sintomas que incluem desde rinite vasomotora com secreções aquosas profusas, edema angioneurótico, urticária generalizada e asma brônquica, edema de laringe e broncoconstrição, rubor, hipotensão e choque. Essa síndrome pode ocorrer em 10 a 25% dos pacientes com asma, pólipos nasais ou urticária crônica.
OBS1: Dos efeitos colaterais supracitados (ulceração e intolerância gástrica, inibição da função plaquetária, inibição da indução do trabalho de parto, alterações da função renal e reações de hipersensibilidade) os inibidores seletivos da COX2 só não exibem a toxicidade gástrica e plaquetária. 
OBS2: A hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico constitui uma contra-indicação a qualquer outro AINE
Escolha do AINE em diversas situações clínicas:
 É melhor evitar a terapia combinada contínua com mais de um AINE. Há poucas evidências do que o paciente obtenha algum benefício adicional e a incidência dos efeitos colaterais geralmente é aditiva.
Em geral não se recomenda o uso de qualquer AINE em gestantes e os AINE devem ter seu uso interrompido antes da época do parto
Muitos AINE ligam-se altamente às proteínas plasmáticas e, assim, podem deslocar outros fármacos dos locais de ligação. Essas interações podem ser observadas em pacientes tratados com salicilatos ou outros AINE juntamente com Varfarina, hipoglicemiantes orais do grupo das sulfoniluréias. O problema com a varfarina é acentuado, visto que quase todos suprimem a função plaquetária normal.
Nessa parte do resumo, tentarei colocar de forma sucinta as peculiaridades de cada fármaco separadamente:
Os Salicilatos
Propriedades farmacológicas: Analgesia (para dores tegumentares como cefaléia, mialgia e artralgia), Antipirese, efeitos neurológicos diversos (quando administrados em altas doses, os salicilatos exercem efeitos tóxicos no SNC, que consistem em estimulação- incluindo convulsões- seguida de depressão. Pode ocorrer confusão, tonteira, tinido, surdez para tons agudos, delírio, psicose, torpor e coma. O tinido e a perda auditiva se devem a vasoconstrição da microvasculatura auditiva. Os salicilatos também podem causar centralmente náuseas e vômitos), efeitos gastrointestinais (ulcerações), efeitos hepáticos e renais (os salicilatos podem causar lesão hepática, por esse motivo, a restrição de salicilatos tem sido recomendada para pacientes com hepatopatia crônica. Como já foi dito, os salicilatos podem causar redução aguda da função renal em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, doença renal, ascite e hipovolemia), efeitos sobre o sangue (prolongamento do tempo de sangramento. Pacientes com lesão hepática, hipoprotrombinemia, deficiência de vitamina K (ou hemofilia devem evitar o ácido acetilsalicílico), efeitos na gravidez (prolongamento da gravidez e fechamento prematuro do canal arterial), efeitos irritantes locais.
Usos terapêuticos: Antipirese, analgesia, artrite reumatóide, espondilite alquilosante e prevenção do infarto agudo do miocárdio e de acidentes vasculares cerebrais.
Paracetamol
Propriedades farmacológicas: o paracetamol exerce efeitos analgésicos e antipiréticos que não diferem significativamente daqueles induzidos pelo ácido acetilsalicílico. Entretanto, conforme mencionado anteriormente, tem efeitos antiinflamatórios apenas fracos. Doses terapêuticas únicas ou repetidas de paracetamol não exercem efeito algum sobre os sistemas cardiovascular e respiratório. Não ocorrem alterações no equilíbrio ácido-básico e o fármaco não provoca irritação, erosão ou sangramento gástricos que podem ocorrer após a administração de salicilatos. O paracetamol não exerce qualquer efeito sobre as plaquetas, o tempo de sangramento ou a excreção do ácido úrico.
Usos terapêuticos: o paracetamol é um substituto apropriado para o ácido acetilsalicílico para o uso com analgésico e antitérmico. È particularmente valioso para pacientes nos quais os salicilatos estão contra-indicados (por ex: pacientes com úlcera péptica) ou quando o prolongamento do tempo de sangramento causado pelo ácido acetilsalicílico constitui uma desvantagem.
Efeitos tóxicos: o efeito adverso mais grave da dose excessiva aguda do paracetamol consiste em necrose hepática aguda. Além disso, podem ocorrer necrose tubular renal e coma hipoglicêmico. 
Em adultos, pode ocorrer hepatotoxixidade após ingestão de uma dose única de 10 a 15 gramos de paracetamol.É importante ressaltar que os alcoólatras podem apresentar hepatotoxicidade com doses muito menores, até mesmo na faixa terapêutica.
Indometacina
Propriedades farmacológicas: A indometacina te propriedades analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas semelhantes ao dos salicilatos. Há indícios que o fármaco tem ação tanto central quanto periférica.
Usos terapêuticos: Com freqüência, a indometacina é mais eficaz do que o ácido acetilsalicílicono tratamento da artrite reumatóide, da espondilite alquilosante e da osteoartrose. Além disso, mostra-se muito eficaz no tratamento da gota aguda, embora não seja uricosúrica. A maioria dos estudos clínicos demonstrou que a indometacina alivia a dor, reduz o edema e a hipersensibilidade das articulações, aumenta a força de preensão e diminui a duração da rigidez matinal.
Efeitos tóxicos: São semelhantes a dos outros AINE, porem mais freqüentes (35 a 50% dos pacientes que tomam doses terapêuticas sofrem com os sintomas indesejáveis). O efeito mais comum consiste em cefaléia frontal intensa. A indometacina não deve ser utilizada em mulheres grávidas, nutrizes, profissionais que operam máquinas ou pacientes com distúrbios psiquiátricos, epilepsia e parkinsonismo. Também está contra indicada para indivíduos comdoença renal ou lesões ulcerativas no estômago ou do intestino.
Sulindaco
 	A maior parte dos seus efeitos terapêuticos depende do seu metabólito ativo o sulfeto de sulindaco (o fármaco original é o sulfato de sulindaco)
Propriedades farmacológicas: O sulindaco exibe as atividades clássicas dos AINE. Em todos os testes, a potência desse fármaco equivale a menos da metade da potência da indometacina.
Usos terapêuticos e efeitos tóxicos: O sulindaco tem as mesmas indicações da indometacina, porém com uma potência menor e com menores incidências de efeitos colaterais (que mesmo assim ainda são consideráveis e semelhantes aos dos outros AINE).
Etodolaco
É um inibidor seletivo da COX2
Usos terapêuticos e efeitos tóxicos: Uma dose oral única do etodolaco induz analgesia pós-operatória, que tipicamente persiste de 6 a 8 horas. O etodolaco também é eficaz no tratamento da osteoartrite e da artrite reumatóide. Os efeitos colaterais são semelhantes aos dos outros inibidores seletivos da COX2.
Diclofenaco
Propriedades farmacológicas: O diclofenaco exerce atividades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias. Trata-se de um inibidor não seletivo da COX cuja potência (como inibidor da ciclooxigenase e não em relação a seus efeitos clínicos) é significativamente maior do que a da indometacina do naproxeno ou de vários agentes.
Usos terapêuticos: o diclofenaco sódico é indicado para o tratamento sintomático a longo prazo da artrite reumatóide, da osteoartrose e da espondilite alquilosante. O diclofenaco também pode ser útil para o tratamento a curto prazo de lesões músculo esquelético agudas, ombro doloroso agudo (tendinite do bíceps e bursite subdeltóidea, por exemplo).
Efeitos tóxicos: Os efeitos gastrointestinais são os mais comuns, tendo-se observado a ocorrência de sangramento, ulceração ou perfuração da parede intestinal. Em cerca de 15% dos casos ocorre elevação das transaminases no plasma. Outras respostas adversas ao diclofenaco incluem efeitos sobre o SNC, exantemas cutâneos, reações alérgicas, retenção hídrica e edema e, raramente, comprometimento da função renal. O diclofenaco não é recomendado para crianças, mulheres em lactação ou gestantes.
Derivados do ácido Propiônico
As indicações aprovadas para o uso dos derivados do ácido propiônico incluem o tratamento da artrite reumatóide, da osteoartrite, da espondilite alquilosante e da artrite gotosa aguda; também são utilizados como analgésicos para tendinite e a bursite aguda, bem como para a disminorréia primária.
Os estudos clínicos realizados indicam que os derivados do ácido propiônico são comparáveis ao ácido acetilsalicílico no controle da artrite reumatóide e da osteoartrite. Nesses pacientes, observa-se uma redução do edema articular, da dor e da rigidez matinal.
O ibuprofeno, o naproxeno, o flubiprofeno, o fenoprofeno, o cetoprofenoe a oxaprozina são os fármacos dessa classe disponíveis atualmente nos EUA.
Propriedades farmacológicas e efeitos colaterais: Todos esses agentes alteram a função plaquetária e prolongam o tempo de sangramento, devendo pressupor-se que qualquer paciente intolerante ao ácido acetilsalicílico também deverá apresentar uma reação grave após a administração de um desses fármacos. Alguns derivados do ácido propiônico exercem efeitos inibitórios proeminentes sobre a função leucocitária, sendo o neproxeno particularmente potente nesse aspecto.
Em geral, a intensidade dos efeitos adversos é menor do que aquela associada à ingestão de indometacina ou de altas doses de ácido acetilsalicílico, principalmente os efeitos gástricos. Todavia, o ácido acetilsalicílico é mais barato para os paciente que podem tolerá-lo.
Ácidos enólicos (oxicans)
O piroxicam é um dos derivados do oxicam, uma classe de ácido enólicos com atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética. Nas doses recomendadas, o piroxicam parece ser equivalente ao ácido acetilsalicílico, a indometacina, e ao naproxeno para o tratamento prolongado da artrite reumatóide e da osteoartrite. A PRINCIPAL VANTAGEM DO PIROXICAM É SUA MEIA VIDA LONGA, QUE PERMITE A ADMINISTRAÇÃO DE UMA ÚNICA DOSE DIÁRIA.
Os efeitos adversos desse fármaco são semelhantes ao dos outros AINE
Derivados da Pirazolona
Esse grupo de fármacos inclui a fenilbutazona, a oxifembutazona, a antipirina, a aminopirina, e a DIPIRONA. Com exceção da antipirina, esses agentes são proibidos nos EUA devido a sua tendência de causar agranulocitose irreversível. Todavia, a dipirona continua sendo utilizada em vários países da Europa, América Latina e Ásia. Estudos epidemiológicos sugerem que o risco global de efeitos adversos graves e morte asssociados ao uso da dipirona são muitos pequenos; o risco é semelhante ao do paracetamol e menor do que o do ácido acetilsalicílico, devido, principalmente, a uma incidência muito menor de sangramento gastrointestinal.
Furanonas diaril substituídas
O único membro dessa classe atualmente disponível é o rofecoxib, um inibidor seletivo da COX2. O rofecoxib exibe atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética, sem alterar a função plaquetária e com menor incidência de efeitos gastrointestinais.
Efeitos tóxicos: Ainda não foi estabelecido se a maior segurança do rofecoxib com relação à ocorrência de lesão gástrica é mantida durante o tratamento prolongado com esse fármaco. Os efeitos atribuídos à inibição da produção de prostaglandinas no rim, a hipertensão e o edema são observados com inibidores não seletivos da COX e também com o rofecoxib. Por isso, esse fármaco deve ser utilizado com muita cautela em pacientes com hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva.Ainda não foi investigado se os pacientes com reações de hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico também apresentam reações de hipersensibilidade após a administração de inibidores seletivos da COX2.Enquanto não for estabelecida a segurança dos inibidores seletivos da COX2 nessa população de pacientes, o uso de rofecoxib está contra-indicado para esse grupo de pacientes.
Usos terapêuticos: O rofecoxib é aprovado para o tratamento de osteoartrite, dor aguda em adultos e disminorréia.
Pirazóis diaril substituídos
O único membro dessa classe atualmente disponível é o celecoxib. Trata-se de um dos inibidores seletivos da COX2
Propriedades farmacológicas: efeitos tóxicos e usos terapêuticos: As propriedades farmacológicas e os efeitos tóxicos do celecoxib são essencialmente iguais aos do rofecoxib. O celecoxib está aprovado nos EUA para o tratamento da osteoartrite e da artrite reumatóide. 
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ANTIPSICÓTICOS (AP) por Lorena Barros
Os antipsicóticos clinicamente eficazes são as fenotiazinas triciclicas, os tioxantenos e as dibenzepinas, assim como as butirofenonas e seus congêneres, outros heterocíclicos e as benzaminas experimentais. Praticamente todos esses fármacos bloqueiam os receptores D2 da dopamina e reduzem a transmissão dopaminérgica no prosencéfalo; alguns também interagem com os receptores D1 e D4, com os serotoninérgicos e com alfa adrenérgicos.
Existe a distinção entre AP típicos, que são mais antigos com efeitos neurológicos extrapiramidais, e os mais novos que apresentam menor risco de paraefeitos extrapiramidais, mas alguns desses últimos causam hipotensão, convulsões, ganho ponderal, diabetes, hiperprolactinemia e outros efeitos adversos.
 Exemplos: Típicos: clorpromazina, haloperidol
 Atípicos: Clozapina, Risperidona
Esses fármacos são tipicamente utilizados no tratamento da esquizofrenia.
A esquizofrenia é caracterizada clinicamente pelos seguinte sintomas:
Sintomas positivos: delírios, alucinações, distúrbio do pensamento, comportamentos anormais, geralmente estereotipados ou agressivos
Sintomas negativos: retirada de contatos sociais, abrandamento das respostas emocionais
Déficit da função cognitiva, ansiedade, depressão.
Efeitos farmacológicos
Muitos dos AP, em especial a clopromazina e outros agente de baixa potencia tem um importante efeito sedativo, que é evidente no inicio do tratamento. Apesar desseefeito os neurolépticos não costumam ser utilizados no tratamento da ansiedade, em grande parte por causa dos seus paraefeitos autônomos e neurológicos. 
São chamados de neurolépticos por serem supressores do SNC, levando a supressão dos movimentos espontâneos e comportamentos complexos, enquanto os reflexos medulares e comportamentos não condicionados nociceptores aversivos permanecem preservados. Eles reduzem a iniciativa e o interesse pelo ambiente, assim como as manifestações de amor e afeto. Não levam a perda marcante da função intelectual. Não ocorre ataxia, incoordenação ou disartria com as doses habituais.
Os pacientes logo se tornam menos agitados, o comportamento agressivo diminui. Aos poucos as alucinações, ilusões e pensamentos desorganizados tendem a desaparecer. Possuem também efeitos tipicamente neurológicos como discinesia, discreta rigidez, algum tremor e inquietação. 
	Promovem aumento do tônus muscular, a ptose é típica, possuem efeitos antieméticos. 
Reduzem a atividade motora espontânea. Em altas doses podem levar a catalepsia (estado no qual o animal permanece imóvel, mesmo quando colocado em uma posição diferente). 
Sono: tendem a normalizar os transtornos do sono típicos de muitas psicoses e da mania. Podem causar sonolência, mas os indivíduos são facilmente acordados.
Mecanismo de ação
O principal mecanismo de ação dos antipsicóticos é o antagonismo da neurotransmissão mediada por dopamina. Os receptores dopaminergicos estão presentes em diversas áreas do Sistema nervoso. Entretanto as áreas de maior importância e que estão relacionadas com os efeitos dos antipsicoticos são: 
Nigro-estda: relacionada com a coordenação de movimentos voluntários. Efeitos neurolepticos
Tubero-infundibular: efeitos hormonais
Mesolimbica frontal: efeitos antipsicoticos.
Há cinco subtipos de receptores dopaminérgicos que caem em duas classes funcionais: o tipo D1(estimulam a formação de AMP cíclico e a hidrolise do fosfatidil inositol), compreendendo D1 e D5 e o tipo D2 (diminuem a formação de AMP cíclico e modulam as correntes de K+ e Ca ++), compreendendo D2, D3 e D4.
 Neurônio dopaminérgico Neurônio dopaminérgico 
 pré sináptico pós sináptico
Os autoreceptores D2 suprimem a síntese de dopamina por diminuir a fosforilação da tiroxina em DOPA. Quase todos os agentes neurolépticos atuam bloqueando principalmente os receptores D1 e D2 pré e pós sinápticos. Inicialmente há aumento da produção de metabólicos da dopamina, aumento da taxa de conversão de tirosina em DOPA e a despolarização e ativação neuronal, resultando em maior liberação de Dopamina (DA). Após a repetição do tratamento os neurônios entram em um estado de inativação por despolarização fisiológica, com redução da produção e liberação de DA, alem de bloqueio continuo do receptor.
Efeitos sobre áreas especificas do Sistema Nervoso
Córtex: interagem com as projeções dopaminérgicas para as regiões pré-frontal e temporal profunda (límbico)
Gânglios da Base: a ação dos AP nesses núcleos (principalmente caudado, putâmen globo pálido e núcleos acessórios) é responsável pelos efeitos extra piramidais resultantes do uso desses fármacos.
Como dito anteriormente, quase todos os antipsicóticos clinicamente eficazes (com exceção da clozapina e quetiapina) possuem alta afinidade pelos receptores D2. Alguns AP, embora se liguem com uma afinidade relativamente alta aos receptores D1, também bloqueiam os receptores D2 e outros receptores dessa classe como D3 e D4. Os AP atípicos, com baixo risco de efeitos extrapiramidais, como a clozapina, tem baixa afinidade com os receptores D2. 
A clozapina é ainda antagonista α-1 adrenérgicos ativo (efeitos sedativos e hipotensores), alem de antagonizar os receptores triptominérgicos (serotonina).
Sistema Límbico: Com a revisão da teoria dopaminérgica atenção especial foi dada aos sistemas mesolímbico e mesocortical como possíveis locais de mediação de alguns dos efeitos antipsicóticos desses agentes. A descoberta de que os receptores D3 e D4 são preferencialmente expressos na região límbica do SNC levou ao aumento dos esforços para se identificarem agentes seletivos para esses receptores passiveis de ter eficácia antipsicótica sem causarem efeitos extrapiramidais.
Hipotálamo e sistema endócrino: a dopamina inibe a secreção de prolactina pela hipófise. A ação antidopaminérgica dos fármacos AP faz com que a secreção de prolactina seja aumentada, efeito que pode ser reversível com a suspensão do uso do fármaco. A clozapina e quietipina possuem efeitos desprezíveis sobre a secreção de prolactina. Pode ocorrer ginecomastia e galactorreia, as vezes ate em homens que estão recebendo alatas doses de neurolepticos.
Também inibem a liberação do hormônio do crescimento e podem reduzeir a secreção de hormônio liberador de corticotrofina. Podem comprometer a capacidade do corpo de regular atemperatura corporal.
Zona deflagradora dos quimioreceptores: efeito antiemético
Sistema nervoso autônomo: como vários antipsicóticos apresentam interações antagonistas nos receptores periféricos, serotoninérgicos e histamínicos seus efeitos no SNA são imprevisíveis. São dependentes da maior afinidade de cada fármaco pelos receptores adrenergicos ou colinergicos. Alguns desses efeitos serão apresentados na discussão sobre os efeitos colaterais.
Farmacocinética
Tendem a apresentar padrões de distribuição erráticos, principalmente após administração oral. A biodisponibilidade aumenta de 4-10 vezes quando administrado por via parenteral.
Altamente lipofílicos, se ligam a membranas, proteínas, e se acumulam no cérebro, pulmões, e em outros tecidos de grande aporte sanguíneo. Penetram na circulação fetal e no leite materno.
Meia vida de eliminação: 20-40 horas.
Metabolismo: hepático (citocromo P450)
Excreção: os metabólitos são excretados na urina e até certo ponto na bile. A maioria dos metabólitos oxidados dos antipsicóticos são metabolicamente inativos.
O feto, o lactente e o idoso têm menos capacidade de eliminar os antipsicóticos, mas as crianças tendem a metabolizar mais rapidamente esses fármacos.
Tolerância e dependência física	
	Os antipsicóticos não promovem dependência. No entanto pode ocorrer certo grau de dependência física, com mal estar e dificuldade de conciliar o sono por vários dias após a suspensão súbita.
	Geralmente há desenvolvimento de tolerância aos efeitos sedativos dos neurolépticos em um período de dias ou semanas.
Reações tóxicas e efeitos colaterais
Os AP tem alto índice terapêutico e geralmente são agentes seguros. Os efeitos colaterais muitas vezes são extensões de muitas ações farmacológicas desses fármacos. Os mais importantes são os do sistema cardiovascular, do sistema nervoso central e autônomo e das funções endócrinas.
	Doses terapêuticas dos fenotiazinicos (ex.: clorpromazina) podem causar fraqueza, palpitações e efeitos anticolinérgicos como obstrução nasal, xerostomia, borramento visual, prisão de ventre, e nos homens com prostatismo, retenção urinaria. O feito cardiovascular mais problemático é a hipotensão postural, que pode levar a síncopes e quedas. Os agentes neurolépticos potentes geralmente provocam menos hipotensão. 
Efeitos colaterais neurológicos: ocorrem várias síndromes neurológicas que acometem principalmente o sistema extrapiramidal após a utilização de quase todos os antipsicóticos. 
Seis variedades de síndromes neurológicas são típicas dos antipsicóticos. Quatro dessas costumam ocorrer logo após a administração do fármaco: distonia aguda, acatisia, parkinsonismo, e a rara síndrome neuroléptica tardia. As outras duas: discinesias ou distonias tardias e o raro tremor perioral são sindromes de aparecimento tardio e que se desenvolvem durante o tratamento prolongado.
	REAÇÃO
	MANIFESTAÇÕES
	TEMPO DE RISCO MÁXIMO
	Distonia aguda
	Espasmo dos mm da língua, da face, do pescoço e do dorso; pode mimetizar convulsões; não é histeria