resumo-imunologia

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As células T reconhecem apenas antígenos peptídeos apresentados por MHC classe 1
ou 2
.
A apresentação para linfócitos naive ocorre somente cria célula dendrítica ,
enquantopara os efetoras ocorre por macrófagos ou linfócitos B .
• células dendrítica
Possuem longos prolongamentos citoplasmático , o que aumenta a superfície decontato
com as células T Quando são ativadas
, migram até áreas ricas em linfócitos T ,
a partir da expressão de cera e certo e da produção dos ligantes em 19 e eu 21 .
Possuem baixo limiar de ativação , um baixo sinal já garante expressão rápida
de moléculas continuadores
,
de adesão
, secreção de citocinas inflamatórias e um
aumento da maquinaria de processamento e apresentação de antígenos .
•
A PCs não profissionais
É
qualquer célula infectada por vírus ou tumoral que expressam somente
MHC de classe 1 e não expressam continuadores . Realizam apenas apresentaçãosecundáriade antígenos para o TCDS efetor e em presença de IF Nr e TNF aumentam
a expressão de MHC 1 .
Fases da ativação do linfócito TCDLH
A ativação dos linfócitos
T depende de três sinais .
O primeiro é a apresentação
dos antígenos , o segundo é
dependente de continuadores
e o terceiro de citocinas .
• Reconhecimento do antígeno
Ocorre através da interação entre o TCR e o complexo peptídeo : MHC classe 2 .
• Continuadores
Envolve o receptor de superfície de célula T , CD 28 , e as moléculas coestimulatáias
B 7 mas A PCs ativadas . Em APC s em repouso , as 137 estão ausentes e podem ser ativadas
por estímulos de Thor e pela citocina IFN 8 . Sua expressão pode ser aumentado pela
via do CD 40 .
Os sinais CD 28 promovem sobrevivência , proliferação e diferenciação das células T .Isso
se dá a partir da retenção do linfócito T no linfonodo , devido à expressão de CD 69 .
A interação CD 40L nas células T com o CD 40 das APCS amplifica as respostas das
T . A ligação CDHOL - CD 40 torna as APCS mais potentes devido ao aumento da expressão
de 137 e secreção de IL - 12 . O CD 40L não funciona sozinho como continuador .
• Alterações nas moléculas de superfície
→ CD 69 : reduz a expressão de 51 PR 1 e
as células
ficam
retidas nos linfonodos por
tempo suficiente para proliferar e sediferenciar
.
→ CD 25 : responde à citocina promotora
de crescimento IL - 2 .
→ CD 40L : auxilia os macrófagos e células B , além de amplificar a resposta de
T via feedback positivo .
→ CTLA - 4 : inibidor de ativação da célula T , sendo um regulador da resposta .
• Efeitos biológicos da IL
- 2
É um fator decrescimento
,
sobrevivência e diferenciação
de linfócitos T , que desempenha
papel na indução dasrespostasdas células T e nocontroledas respostas imunes .
É produzidaprincipalmente
pelos linfócitos TCDLH após o reconhecimento do
antígeno e coestimuladovs . Os receptores funcionais
são
expressos transitoriamente na ativação de T
imaturas e efetoras e as células T reguladoras
sempre expressam alta afinidade , sendonecessária
para sobrevivência e funcionamento .
• Sinapse imuno
Região de contato físico entre a célula T e a APC ,formada
a partir de proteínas e moléculas sinalizadorasmobilizadas
para o local de contato . Dentre elas : complexo TCR ,
coneceptores , continuadores , enzimas e proteínas adaptadas .
As moléculas de sinalização encontradas nas sinapses estão
inicialmente em regiões da membrana que possuem um
teor
de lipídio diferente do resto da membrana , é a região de RAFT lipídico . O TCR e a
sinalização dos receptores têm início nos Arts , a sinalização promove o rearranjo do
citoesqueleto celular , o que permite
a aglutinação dos Mets e formação da sinapse .
A sinapse forma contato estável entre célula Te APC , assegura a oferta de gá
los secretores de citocinas
, sinalização e é local de turnover das moléculas desinalização
, ubitigui nação e entrega parça endossamos e fagolisossomos .
Ativação das células T
• As moléculas de superfície
celular são importantes na
interação do linfócito com
a APC .
• Interações de adesãotransitóriasentre células T e A PCs sãoestabilizadas
pelo reconhecimento do antígeno específico .
• CD 4 + : sua expansão clonal é mediada pela ZL - 2 .
•
C D8 +
Também
requer
reconhecimento do antígeno na primeira sinalização dapresença.de continuadores e a apresentação cruzada é essencial para a ativação do CD 8 +
nave .
pf
As TCD 4 + amplificam a habilidade das APC o em estimular a diferenciação dos
linfócitos citotóxicos . Ocorre principalmente sob ação da IL
- 12 produzida pelo TH 1 .
A ausência de continuadores torna o linfócito enérgico .
A expansão clonal é mediada por IL - 12 , Il - 15 e IL - 7 . Tem uma magnitude de
expansão maior que
a CDLH .
Diferenciação CDH +
Indução : as citocinas das Apcs atuam
sobre o linfócito ativado induzindo genes de
citocinas características de cada fenótipo .
Comprometimento : com a ativação , os genes
das citocinas do subgrupo se tornamativas
e os
que codificam
citocina de outros
,
ficam inativos . Fenótipos distintos produzem
padrões de citocinas próprios e funções
efetoras diferentes .
Amplificação : as citocinas produzidas pelo subgrupo promovem o crescimento desse
subgrupo e inibem a diferenciação em outro .
• Thelper 1
Subgrupo induzido por microrganismos ingeridos porfagócitos, é a principal população T efetoras na defesa do
hospedeiro , mediada por fagócitos , reação central daimunidadecelular .
A diferenciação em Tu n é impulsionada pelas citocinas
IL - 12 e IFN - J e ocorre em resposta a microrganismos
que
ativam células dendrítica
, macrófagos e NR .
Essas citocinas ativam os fatores de transcrição
T - bet
,
STAT n
e STAT 4 .
O T - bet promove a produção de ZFN - 8 , que promove
mais diferenciação de THN e amplifica a reação , além de
inibir a diferenciação de células TCD 4 + em TH 2 e THN 7 ,
polarizando a resposta imune .
A migração do Thi para o sítio de infecção se dá por
moléculas de superficie
: ligantes de E e P selectina , CXCR 3
e CXCRS .
• Funções das células TH 1
Ativar os macrófagos e destruir os microrganismos
→ IF N - 8
Principal citocina de ativação de macrófagos e funciona como ativador decélulas
efetoras . O IL
- 12 e o IL - 18 reforçam
sua produção pelo THN .
× o IFN - se trabalha em conjunto com o ligante de CD 40 , também expresso
pelo THN para ativar o macrófago - ativação clássica .
× atua sobre as células B para promover amudançapara subclasses de IGG , que ativam ocomplemento
e inibir a mudança para isotipo dependentes de IL - 4 .
O IFN - se induz as respostas de anticorpo que
também
participam da eliminação de microrganismos mediadapelos
fagócitos
.
× estimula a expressão de várias proteínas diferentes que
contribuem para a amplificação do antígeno associado à
apresentação do MHC e à iniciação e amplificação das
respostas imunológicas dependente de célula T .
NA
→ Ativação clássica do macrófago
As células TH n ativam macrófagos por sinais
mediados por interação CD 40L
- CD 40 e pelo IFN - 8 .
Os sinais CD 40 ativam o fator NF
- K B e a
proteína de ativação AP ? enquanto o IF NA ativa
o
fator STAT - t . Esses fatores estimulam a expressão devárias
enzimas nos fagdis somos dos macrófagos ,incluindodo a que induz a produção de ROS , NO e enzimas
lisossomas . São os principais meios de destruir osmicrorganismos.
Além disso
,
os macrófagos estimulam ainflamaçãoatravés da secreção de citocinas , como o TN E
IL - 1 e IL - 12 . A ação coletiva desses mediadores
promove recrutamento de mais leucócitos , melhorando a
ação fagocíticas
Os macrófagos ativados tornam - se Apos mais eficientes devido ao aumento na
expressão de moléculas do MHC classe 2 ecoestimuladores .
• Thelper 2
O TH 2 é um mediador da defesa independente defagócitos
,
em
que
os eosinófilos e mastócitos possuem papéiscentrais
.
A diferenciação em Tita é estimulada pela citocina IL - 4 e
ocorre em resposta a helmintos e alérgenos . O IL - 4 éproduzidoprovavelmente por mastócitos . Ocorre a ativação dofatorde transcrição STATG , que induz a expressão de ATA 3 .
O GATA 3 atua aumentando aexpressão de ZL - 4 , IL - 5 e
ZL - 13
, reforça sua própria expressão por feedback positivo
e bloqueia a diferenciação em THN ao inibir a expressão de
I L - 12 .
O Tira é direcionado para o sítio de infecção a partir
das moléculas de superfície CCR 3 , CCR 4 e CCR 8
.
• Junção das células TH 2
Estimulam as reações que
atuam na erradicação de
helmintos
,
mediadas por zge , mastócitos e eosinófilos .
- O IL - 4
Principal citocina das células TH 2 , atuacomo
fator autócrino de crescimento .
× estimula a mudança de classe da
cadeia
pesada da IG da célula B para IGE -
× em conjunto com a IL - 13 , contribui
para a ativação alternativa dos macrófagos .
× junto com a ZL
- 13
,
estimula operistaltismo
no trato gastrointestinal e a IL - 13aumenta
a secreção de muco das células epiteliais ,
vias respiratórias e intestino .
× atua com a IL - 13 no recrutamento de
eosinófilos .
→ IL - 13
Atua com a IL - 4 na defesa contra
helmintos
e na inflamação alérgica .
- D I L - 5
Atirador de eosinófilos e principal elo entre a
ativação de células T e a inflamação eosinofílica .
Estimula o crescimento e a ativação deste tipo
celular .
• T helper 17
Envolvido no recrutamento de leucócitos e na indução da
inflamação .
É abundante em mucosas .
Estimulada pelas citocinas IL - e , IL 1 e ZL - 23 , produzidas
em resposta à fungos e bactérias capturados pelas células
dendrítica .
A IL - 6 e IL - 1 atuam na diferenciação , enquanto a Il
- 23
é importante para a proliferação e estabilidade do fenótipo .
O
TG F - B inibe TH 1 e TH 2 .
O TGF - B
,
IL - 6 e IL - 1 induzem a produção de ROR y T e o
IL - 6 do fator de transcrição STAT 3 .
As células TH 17 produzem IL
- 21
,
IL - 22 e
, principalmente ,
IL - 17 . Possuem moléculas de superfície CCRG .
• Função das células TH 17
Combatem os microrganismos através do recrutamento deneutrófilospara os locais de infecção , que ingerem e matam o
patógeno .
As células TH n e TH 17 funcionam cooperativamente na elimi
-
nação de microrganismos por fagócitos .
Esse tipo celular contribui para a patogênese .
de muitas doenças inflamatórias .
- A IL - 17
× estimula a produção de substânciasantimicrobianos
.
× induz a inflamação rica em neutrófilos pois
estimula a produção de outras citocinas querecrutam
neutrófilos para o local de ativação das
células T .
→ I L - 22
× mantém a integridade do epitélio ao estimular
as reações de reparação e pela indução de peptídeos
antimicrobianos .
- A IL - 21
× necessária para geração de células Tauxiliares
foliculares para estímulo das
células B nos
centros
germinativos .
• T reoj
Estimulada por ZL
- 10 e TG e - B liberadas pelas APCS , é inibida quando ocorreativaçãovia Twrs . O
fator de transcrição
e o xp 3 é ativado e o linfócito libera ← - lo , que
atua na antünflamaãão .
Diferenciação TCD 8 +
A ativação é iniciada a partir da apresentação de antígenos via MHC I decélulasdendrítica
.
Estas são capazes de ingerir células infectadas , tumorais ou
proteínas e processar os antígenos , é o processo de apresentação cruzada .
As células TCD 4 + podem ser DEA
necessárias para resposta à infecções
virais latentes
,
tumores e transplante
de Órgãos . As células T auxiliares
secretam citocinas
que
estimulam
Agua
a diferenciação em TC D8
+
,
como
a ZL - 2 e ZL - 12 . Além disso
,
a
célula T auxiliar ativada
apresentao CD 40L
, que
ao entrar em
contato com a célula dendrítica
,
faz o seu licenciamento , o que a torna mais eficiente e
induz a expressão de vesti -
mediadores .
A citocina IL - 15 promove sobrevivência das células CDs
+ de memória e a IL - as
induz TC D8 + de memória e previne a exaustão dos linfócitos 8 .
O
linfócito citotóxico é importante para erradicar reservatório de infecções virais e
bactérias intracelular .
• Funções efetoras
As CTL matam os alvos
que expressam
o antígeno
associado à MHCZ da mesma classe que
iniciou a
proliferaçãoe não matam as células adjacentes nãoinfectadas
.
A morte é altamente específica porque
ocorre
formaçãode uma sinapse no local de contato entre CTL
e o alvo
que expressou
o antígeno , onde são secretadas
moléculas
que
executam a morte ; assim , não hádifusão
para as
células vizinhas .
O
processo de morte mediada por cth consiste emreconhecimento
, ativação e golpe letal .
→ Reconhecimento e ativação
As células alvo devem expressar moléculas MHC
de
classe1 complexado a um peptídeo e molécula de adesão
ICAM 1
, que
se ligam ao TCR ICD 8 e LFA
- 1
,respectivamente
.
A sinapse imune formada é caracterizada por um
anel
que compõe
uma justaposição estreita entre os CT hrs e as membranas celulares
alvo
,
mediada por LFA
- n e ICAM - 1 e uma lacuna no interior do anel .
Uma vez
que
as células TC D8 + específicas para um antígeno forem diferenciadas em
CTL o completamente funcionais , elas podem matar qualquer célula nucleada queexiba
esse antígeno .
ADAM
→ Morte da célula - alvo
O principal mecanismo de morte é a
liberação de proteínas citotóxicosarmazenadasdentro de grânulos citoplasmático
na célula alvo
,
desencadeando a
apoptoseda mesma .
Os grânulos citoplasmático do CTL são
transportados e ficam concentrados naregiãode sinapse e os grânulos damembrana
fundem
- se com a membrana JAH
mática no domínio efetor .
A fusão da
membrana resulta na enocitose deconteúdo
granuloso dos CTL s para o espaço
restrito dentro do anel sináptico .
As principais proteínas citotóxicos são gran
-
Zimas e peregrinas .
O mecanismo de morte independente de grânulos é mediado por interações de moléculas da
membrana da CTL com a célula alvo . Durante sua ativação , os CTL s expressam a
proteína de membrana Fas L , que
se liga ao receptor de morte Fas .
Após o golpe letal , o CTL desacopla da sua célula alvo , antes mesmo desta morrer .
A CTL não sofre dano durante a morte do alvo , isso porque
a entrega do conteúdo
granuloso ocorre longe do CTL . Se houver contato , os grânulos de CTL contém umaenzimaproteolíticas chamada catepsina B , que degrada perforinas errantes .
• Exaustão das células T
Em algumas infecções virais crônicas , asrespostasda célula TC D8 + podem ser iniciadas mas
gradualmente extintas . As TCD 8 + exaustasmostramalteração funcional e fenotípica , como a
diminuição da produção de IFN 8 e aumento
da expressão de receptores inibitórios , como o PD -1
que bloqueia a ativação
das CTLS .
A exaustão contribui para a cronicidade
de doenças como HIV e hepatite e .
Memória imunológica da célula T
• Central
→ Duração de anos após eliminar o invasor .
→ Intensa resposta proliferativa quando vesti mulada pelo antígeno . Depende de IL
- 2
.
→ Expressão de CD 44 ; CD 62L e CCR 7 .
→ Resistente à apoptose , tem capacidade de se reproduzir e responder a IL - 2 .
→ Utiliza outras vias de continuação .
→ Manutenção de sobrevida e proliferação basal pela IL - 7 ITCD 4 + e 8 + ) e IL - 15
( TC D8 t ) .
• Efetoras
→ Duração de semanas ou poucos meses após a eliminação do invasor .
→ Quando ativadas pelo antígeno secretam rapidamente níveis elevados de citocinas
de padrão restrito .
→ Expressão diferenciada de
moléculas de superfície e receptores de quimio cimas .
→
Capacidade reduzida de produzir e responder a IL - 2 e maior suscetibilidade
à apoptose .
B - 2: foliculares Timo dependentes (proteínas)
Resposta elaborada; indução de memória imunológica 
Internalização; processamento de MHC 
2; apresentação para LTCD4+
B - ZM: zona marginal do baço
B - 1: peritônio e mucosas
Resposta rápida; pouco específica 
Timo independentes (polissacarídeos; 
glicolipídios; lipídios; DNA; e RNA)
Cross-linking do BCR
Visão geral da resposta humoral
.
A ativação das células B resulta em
sua proliferação , o que
leva à expansão
clonal
, diferenciação , geração de plasmó
-
el LTcitas secretores de anticorpos e células B
de memória .
O antígeno liga - se às imunoglobulinas
du
Ig M e a gd de membrana nos linfócitos
B virgens e os ativa . Alguns deles come -
CILT
çam a produzir outros tipos deanticorposalém de Ig Me IGD ;é a troca de
isotipo de cadeia pesada .
•
O tipo e a quantidade de anticorpo produzidos variam de acordo com o tipo de
antígeno que produz a resposta ,
o envolvimento de células T
, exposição prévia aoantígenoe o local anatômico onde ocorre a ativação .
• Sub populações distintas de células B respondem preferencialmente a diferentes tipos de
antígenos .
• As respostas tumorais primárias e secundárias diferem qualitativa e quantitavamente
.
• as respostas de anticorpo à antígenos proteicas requerem que
o antígeno sejainternalizado
por células B específicas , processados e seus peptídeos apresentados aos linfócitos
T auxiliares ao 4 +
, que
ativam as células B . As proteínas são classificadas comoantígenoT - dependente . A célula T auxiliar folicular facilita a formação de centros
germinativos , os quais
são estruturas geradas em órgãos linfóides , onde ocorrem oseventosda resposta humoral .
É observada troca de isotipo , maturação de afinidade e diferenciação em
células
B de memória .
• As resposta de anticorpo para antígenos multivalente não proteicas com determinantes
repetitivos , não requerem a participação de linfócitos T auxiliares . São antígenos T
-
independentes .
Tipos de célula B virgem
- -
a
-
-
/
,
Antígenos reconhecidos por LB
•
T - independentes
→ Tipo 1
× natureza química variada ,
são componentes de microrganismos .
× ligantes de receptores tipo
TOLL .
× produção de IGM .
→ Tipo 2
× moléculas poliméricas .
× liga em Ig de membrana .
× produção de IGM .
•
T - dependente
× proteínas .
× depende da resposta de linfócitos T .
× mudança de classe de Zg , maturação de afinidade e memória imunológica .
Reconhecimento do antígeno e ativação do linfócito B
• Célula B folicular
É atirado em folículos do linfonodo ,reconhece
antígenos proteicas na forma nativa edependede linfócitos T para montar a respostaimunehumoral .
Tem Ig M e ZGD . É circulante , uma vez que
seu CXCR 5 é conduzido para se ligar ao
CXCL 13 .
→ captura do antígeno
× chegam no folículo via vasos linfáticos
eferentes
.
× de ate 70 KD vão para a zona de B por
meio de condutores .
× microrganismos , antígenos grandes e complexo antígeno - anticorpo são transportados
por macrófagos .
× alguns antígenos muito grandes são capturados por células dendrítica etransportadosaté a zona de B .
× imuno complexos podem se ligar ao CD as / CR 2 de células dendrítica foliculares .
•
Célula B da zona marginal
Presente na polpa branca do baço , possui IGM em sua membrana e não éreciraeeante
. Quando é ativada com participação de células T , migra para o folículo e ,
quando não há participação , diferencia
- se em peasmócito e deixa o laço pelapolpavermelha . Ideal para vacinas conjugadas .
→
Captura do antígeno
× vmunocompeenos podem se ligar ao CD 21 / CRL do linfócito B da zona marginal ,
transferindo - os para as células B foliculares ( centro germinativa ) . lares
.
× patógenos no sangue podem ser capturados por células dendrítica peasmocitóides
da circulação que
o apresentam para células B da zona marginal .
× macrófagos da zona marginal capturam polissacarídeos e o apresentam .
• Célula B 1
Presente na cavidade peritonial e nas mucosas , tem intensa interação com amicrobiota
.
→ Captura do antígeno
× microrganismos comensais e seus antígenos não induzem ativação patológica .
× reconhece antígenos não peptídios .
× microrganismos patogênicos e seus antígenos induzem resposta secretava deanticorposnão dependente de T . EU DA
• Complexo receptor de linfócitos B
A ativação dos linfócitos B antígeno -
específica é iniciada pela ligação do
antígeno às moléculas de Ig demembrana
, que ,
em conjunto com as proteínas
associadas Igd e Ig B , constituem o
complexo receptor de antígenos decélulasB maduras .
A ligação do antígeno ao receptor
libera sinais bioquímicos às células B ,
que
iniciam o processo de ativação .
A ativação da célula B éfacilitada
pelo concepto CD 21 / CR 2presentes
em células B
, que
reconhece
fragmentos de complemento coealentemente ligados ao
antígeno ou que fazem parte
de imuno complexos contendo o antígeno .
O complemento C3 b pode ser fixado mas não completar a via e assim chegar ao
linfócito B . O czb sofre hidrólise aleatoriamente e forma
e se e Czd
, que permanece
na
membrana do antígeno . O CD 21 / CR 2 se liga ao Czd e por meio da ITAM C 19 , ocorre
amplificação da sinalização via Ber .
Ocorre comumente em células B da zona marginal e transfere o antígenocapturado
para as B foliculares .
Os produtos microbianos se acoplam aos receptores do tipo TOLL , principalmente o 4 , nas
células B
, geralmente da zona marginal , o que
também aumenta a ativação dessa
célula .
Resposta de anticorpo à antígeno T - independente
antígenos não proteicas estimulam a produção de anticorpos na ausência de células
T auxiliares . Linfócitos B da zona marginal e B- 1 são os que respondem aos antígenos
T - independentes .
• Cross - einkimg
A maior parte dos antígenos TI são multivalente , sendo compostos por epítopos anti
-
gênios idênticos em repetição . Tais antígenos multivalente podem induzir ligação cruza -
da máxima do complexo BAR em células B específicas , levando à ativação semnecessidadede célula T auxiliar .
•
B da zona marginal
Possuem resposta rápida e baixo limiar de ativação . Expressam em altaquantidade
CD 21/922 e TLR s .
• B 1
Produz anticorpos naturais no peritônio a partir do estímulo de bactérias quecolonizam
o trato intestinal .
Células não linfóides em mucosas podem induzir a troca de isotipo para IGA por
meio de interinas como TGF - d.
Resposta de anticorpo à antígeno T - dependente
Antígenos proteicas não podem fazer cross
- link
e por isso , sua capacidade de ativar o BAR
fica limitada e não induzem sinais que levam
à
proliferação e diferenciação da célula B . Noentantosão
suficientes para influenciar a
sobrevivência
,
induzir alterações na expressão de receptores de
quimio cima e promover a endocitose do antígeno .
A ativação da célula B pelo antígeno resulta
em maior expressão de MHC e continuadores 137 ,
de forma a conseguir interagir com o linfócito
T e promover estímulo mútuo .
• Sequência de eventos
A interação entre T auxiliar e B éiniciada
pelo reconhecimento do mesmo antígeno
proteico .
As células TCD 4 + são ativadas pelo
antígenovia apresentação por céluladendrítica
e as B são ativadas pelo mesmoantígenoem sua conformação nativa .
Os
linfócitos T auxiliares e as células
B ativadas migram em direção uma a
outra e interagem nas bordas do folículo , onde a resposta inicial de anticorpo se
desenvolve . Algumas das células migram de volta para o folículo para formarcentrosgerminativos , onde a resposta de anticorpos fica mais especializada .
• Ativação inicial e migração
As células T auxiliares regulamnegativamente
o receptor CCR 7 e aumentam aexpressãode CXCR 5 e deixam a zona T em
direção ao folículo .
Já as células B respondem a essesantígenosreduzindo a expressão de CXCR 5 e
aumentando a de CCR 7 . Assim
, migram do folículo em direção a zona T .
O resultado final é a atração mútua dos linfócitos B e T ativados .
• Interação do CD 40L
Na ativação as células T auxiliares expressam o ligante
CD 40L
, que se acopla ao receptor CD
40 em células Bestimuladas
pelo antígeno e induz a proliferação e diferenciação de B ,
em focos esetrafdiculavs e em centros germinativos .
Quando as células T auxiliares ativadas interagemfisicamente
com as células B
,
o CD 40L reconhece o CD 40 sobre a
superfície de B . A ligação produz alteração conformacional ,
o
que
induz a associação de proteínas TRA Fs com o domínio
CD 40 . Os TRAFA recrutados iniciam a cascata enzimática
que
ativa os fatores de transcrição
NF K B e AP 1
, queestimulam
a proliferação de B e aumento da síntese e secreção de
imunoglobulina . Também ocorre secreção de citocinas pelascélulasT
que
contribuem para a troca de isotipo .
Após essa interação inicial , a ativação subsequente das
células B pelas células T pode ocorrer em outros locais ,sendo
um entrafolicular e o outro nos centros germinativosfoliculares
.
• Ativação de células B esetrafdiculares
Fornece uma resposta precoce de anticorpos a antígenos proteicas e ajusta - se à
formação da resposta do centro germinativa , que
é mais lenta .
Ocorre produção de IGM pouco específicos , por plasmócitos de vida curta , quelimitam
a propagação de uma infecção . Auxilia na geração de células T auxiliaresfoliculares
que migram para
o folículo e
são necessárias para a formação do centrogerminativa
.
Algumas células B ativadas no foco esíhafdicular também retornam ao folículopara
participarem do centro germinativa e sofrerem alterações que
resultam em uma
respostahumoral mais potente e durável .
• Reação do centro germinativa
Formado a partir de células B entra foliculares
que migraram de
volta ao folículo e começaram
a proliferar rapidamente . cada centro formado
contém células derivadas de um único clone ou de
poucos .
A zona escura é povoada com células B que
se proliferam rapidamente , os centroblastos . Aproleé constituída de células menores
,
os centrócitos
,
que sofrem diferenciação
e seleção na zona clara .
As células dendrítica
foliculares
são encontradas apenas em folículos linfóides ,expressam
receptores de complemento , Fc , não expressam MHC de classe 2 e estão envolvidas
na apresentação de antígenos para a seleção de células B nos centros germinativos .
As células B em proliferação se acumulam na zona escura , onde não há FDC decélulas
T . A prole que
não está em divisão migra para a zona clara , onde entra em
contato com FDC e células TFH .
A
formação de centro germinativa
é dependente de CD 40L nas TFH .
• Indução de células T auxiliares
Inicialmente deve ocorrer forte
interação entre o MHC - 2 e olinfócito
TCD 4 t
,
o
que
induz a expressão
de Bel - 6
,
baixos níveis do receptor
IL - 12 . Tais expressões inibem a
diferenciaçãoem TH 1 , TH 2 e Trina . A
diferenciação à se completa após a
ativação de células TFH por células B ativadas .
O coestimulador ICOS expresso em Tu é essencial para a reação do centrogerminativa
. A interação com o ligante de ecos presentes nas células B ativadas promove adiferenciaçãode T em Teu . As interações são mediadas por integremos e por continuadores
SLAM
.
A molécula de sinalização SAP se associa ao Sham e estabiliza a expressão de
reguladores transacionais , como o Bel - 6 .
A citocina
que define
a diferenciação em TFH é a IL
- 21
,
necessária para odesenvolvimentodo centro germinativa e geração de plasmócitos .
• Troca de isotipo da cadeia pesada
Em respostas T - dependentes algumas células da prole
de B ativadas que expressam IGM e Igd sofrem troca
de classe da cadeia pesada e produzem anticorpos
de diferentes tipos . A troca de isotipo proporciona
plasticidade nas respostas tumorais por meio da
geração de anticorpos que produzem respostas
distintas .
Os sinais do CD 40 em conjunto com as citocinas
promovem a troca de isotipo . A ligação do CD 40induza enzima deaminase induzida por ativação ,
sid
, que promove
troca de isotipo e maturação da afinidade .
O mecanismo molecular é chamado de recombinação de troca , no qual o DNA dacadeia
pesada de tag
é cortado e recombinado de modo
que
um énon VDJ previamenteformado
, que codifica o domínio V , fique adjacente à c e o DNA intercalado entre eles
seja descartado .
Os sinais das citocinas e do CD 40 induzem a transcrição de uma regiãopromotora
, formando um transcrito germinativa que facilita a quebra no DNA de fita dupla .
Como resultado
,
o éxon VDJ rearranjado mais próximo à porção inicial de troca na
célula B produtora de Zg M é recombinado com o gene da cadeia de Zg posterior .
O transcrito germinativa forma um híbrido de DNA e RNA deixando uma fita de DNA
rica em bases C
,
livre
,
a alça R . A enzima AID promove a desanimação desses resíduos
de citosina
, transformando
- os em macica .
A enzima UNG remove os resíduos de macica , deixando
locais afásicos
.
A endonucleases ATE 1 clima os locais sem
base
, gerando um corte em cada posição . as quebras são
unidas a partir do reparo não homólogo de DNA .
Assim
,
o DNA entre as duas regiões de troca é eliminado e
resulta na região V rearranjada adjacente à nova região
constante .
• flipermutação somática e maturação de afinidade
São
processos que
levam ao aumento da afinidade
do
anticorpo a um determinado antígeno , resultantes demutaçãosomática e sobrevivência seletiva das células B .
Em células B da zona escura do centro germinativa (centroblastos ) os genes V de zg sofrem mutações pontuais . A
enzima AID participa ativamente desse processo .
Entretanto
,
muitas mutações geram diminuição ouperdade
afinidade pelo antígeno .
As células B
que sofreram mutação
vão para a zona clara
do centro germinativa , que
é rico em células
dendrítica
foliculares
.
Esse tipo celular apresenta
receptores de porção Fe de anticorpo e paraativaçãode complemento , que se ligam e expõemantígenoscomplexados . As células B queaumentaram
sua afinidade
"
roubam
"
o antígeno dacéluladendrítica folicular e recebe sinais desobrevivência
.
Inicialmente expressa proteína antiapoptótica
Bce - 2
. Mas depois de processar o antígeno e
interagir com a célula Tem , recebe sinais de
sobrevivência da CD 40L e inativar o fator
de
morte FAS . enquanto as que
não receberam sinal
morrem por apoptose
.
Plasmócitos
Os plasmócitos são células B diferenciadas ,
comprometidas com a produção abundante de anticorpo . Os de vida curta são
gerados em respostas T - independente e no início da T - dependente . Já os de vidalongarecebem sinais da ZL - 21 e se encaminham para a medula .
Vacina conjugada
Os peptídeos apresentados pela célula B para T são os mesmos que
o ativaram
inicialmentevia MHC n . Um epétopo na superfície da proteína nativa é reconhecido com
alta especificidade por B e um epitopo de peptídeo linear interno
é exposto via MHC 2 .
O hapteno carreada é formado por um hapteno não imunôgeno e uma proteína car
-
readora . Para ocorrer resposta imune contra essa molécula , devem existir ,simultaneamente
,
células T auxiliares específicas para a proteína e células B específicas para o
hapteno . Para estimular resposta , as porções devem estar fisicamente ligadas . Além disso ,
a interação só ocorre em MHC , ou seja , células T auxiliares só interagem com células
B
que expressam MHC idêntico ao que
o ativou inicialmente .
As células B específicas para o hapteno ligam - se ao antígeno através dodeterminantedo hapteno , endoátam o conjugado e apresentam o processado para T .
O hapteno é responsável pela internalização do complexo por B , motivo pelo qualprecisahaver ligação entre hapteno - proteína .
Com a interação T - B , a resposta humoral fica mais específica e geramemória
.
Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em resposta ao antígeno , podem
estar ligados à superfície de B ou serem secretados . São diversos e específicos noreconhecimentode estruturas moleculares são próprias , se ligam à que tem maior
afinidade . Apenas linfócitos B o produzem .
INTER
Estruturou
A molécula apresenta estrutura central simétrica , a
composta por duas cadeias leves idênticas ( K ou a ) , Ei×
e duas pesadas ( isotipo ) . as cadeias são compostas
'
B
'
\
l
por aminoterminais variáveis que
reconhecem o anti -
,
geno (
Fab ) e regiões carboni terminais constantes
que
medeiam a resposta imune I Fc - apenascadeia
pesada ) .
As cadeias leves e pesadas contêm unidadeshomólogasrepetidas , que se dobram independentemente em
uma forma chamada domínio zg . Este apresenta
duas camadas de lâmina B pregueadas , unidas
por ponte dissulfeto intracadeia . As cadeias leves e pesadas são covalente menteligadas
por pontes intermedeia .
O anticorpo livre tem formato de Y mas quando se liga ao antígeno se abre por
meio das dobradiças . O sítio do complemento fica em cima , que
só é exposto ápos
atuação .
• Região variável ( Fab )
São regiões com determinantes de complementariedade , CDR 1 , 2 e3 . A ligação
do antígeno ao anticorpo ocorre nessa região .
• Região constante ( Ec )
caracteriza o isotipo a partir de diferentes sequências de
aminoácidos
.
Medeia a função efetiva do anticorpo .
→ Isotipo : Ig A , IGG , Ig M , IGE , ZGD .
→ Subclasses : Ig Ah , Ig A 2 , I g G 1 , IGG 2 , ZGG 3 , ZGG 4 .
Classificação do anticorpo
• Isotipo
Determinantes antigênico quecaracterizamclasse e subclasse .
• hlotipo
Determinantes antigênico nas cadeias
leves e pesadas que segregam
indivíduos da mesma espécie . São marcadoresgenéticos
.
• Idiotipo
Determinantes
que caracterizam
o clone de anticorpo determinado para tal
antígeno .
Cada molécula tem características e funções diferentes .
I
g M
• Molécula pentamérica , produzida na fase aguda . Cadeia µ 1 mu ) .
• Neutraliza toxinas - bloqueiam receptores de toxinas e microrganismos , impedindo
que se liguem
à célula alvo
.
Para neutralização são requeridas apenas as regiões do
anticorpo ligadas ao antígeno .
• tira complemento ; opsonização indireta .
• Receptor de antígenos na superfície do linfócito B . Não precisa de mutação hiperosmótica .
• Presente em vasos sanguíneos e tecidos inflamados .
IGG
• Monômero de cadeia 8 / gama ) .
• Neutraliza toxina .
• Ig G1 , ZGG 2 e ZGG 3 fixam complemento
- opsonização indireta .
• IGG 1 e IGG 3 fazem opsonização
- os
leucócitos expressam receptores de Fe , que
se ligam à região constante dosanticorpose promovem a fagocitose departículascobertas por sg .
Os receptores são fcs R 1 ( CD 64 ) , sendo
este o principal , fe o R2 ( CD 32 ) e fcs R 3
( CD 16 ) . A ativação dos receptores requer que
estes estejam agrupados . O receptor fez R 2B
possui ZTI no que inibem a resposta
.
• ZGG 2 atravessa a placenta via diferença de pH e perdura até os seis meses . Presente
também no leito materno .
• Remove hemácias velhas e alteradas .
• ADCC : cito toxicidade mediada por célula dependente de anticorpo - as células NR e
outros leucócitos ligam - se a células revestidas com
anticorpo pelos receptores fez R 3A e as destroem . As
moléculas sg devem estar agregadas .
• Principal Sg sérica e de espaço extracelular .
IGD
• Monômero de cadeia A ( delta )
• Atua como receptor na superfície dos linfócitos B .
• Aumenta a sinalização
Ig A
• Formada pela cadeia d / alfa
)
. No soro está presente na forma monomérica e nassecreçõesna forma di ou trimérca .
• Neutraliza toxinas .
e. Bloqueia ligação de antígenos namucosa
- quando na sua forma di , perde
aminoácidos
,
altera a sua
conformaçãoe se liga ao receptor poli sg . O
complexo formado é internalizado pela
célula epitelial e transportado até o
lúmen do intestino via tramitar . O
domínioé liberado a partir da clivagem
de uma parte do poli sg . A outraparte
permanece acoplada ao dímero ,protegendode possível clivagem .
• Presente no leite materno .
Ig E
• Monômero de cadeia e / Epsilon) , é a classe menos abundante no soro .
• Envolvidos na reação alérgica .
• Ligam - se ia mastócitos , basófilo e eosinófilos . Degradam mastócitos e basófilo .
• Eliminação de helmintos - os sg E o que revestem helmintos podem se ligar areceptores
Fc em eosinófilos , liberando proteínas e grânulos que conseguem
matar o parasita .
Conjunto de proteínas funcionalmente ligadas , que interagem
entre si de modoaltamente
regulado , propiciando muitas das funções efetoras da imunidade humoral e da
inflamação . Complementa , de maneira inespecífica , a ação dos anticorpos em sua
interação específica com o antígeno . Circulam no plasma na forma inativa .
Consiste em proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com asoutras
e com outras moléculas do sistema imune de uma maneira altamente regulada
para gerar produtos que
têm
por função eliminar microrganismos .
Tia atiradora
O complemento pode serativado
por três vias
: clássica
,alternativa
e das latinas . Todas
resultamna geração decomplexosenzimáticos que podemclivar
a maioria das proteínas do
complemento . As vias alternativa e
da lectina são mecanismos
ejetores
da imunidade inata
, enquanto
a clássica é da humoral .
• via alternativa
Através da hidrólise espontânea
de Cs
,
é formado csh , que
se
liga à radicais livres presentes
nas membranas de microrganismos .
O
fator B se liga ao Czbaderido
na superficie . O fator B ligado
é clivado pelo fator D em Ba e Bb e este permace ligado à czb , formando a Cs
convertas
.
A cz convertas clima cz em casa e Csh . O C , b se junta ao complexo czconvertas
e
formar
a cs convertesse . Nesse estágio inicia - se a via efetiva
.
• Via das latinas
A lectina ligadona de manose / mbh ) liga - se aos resíduos de manose MASP 1 e
MASA 2 . O MASP 2 diva C4 em C4 a e C4 b
, que se integra
à membrana do
microrganismo
. A Ca se liga ao C4 b e é clivamda , tendo sua unidade menor liberada .
Essas duas proteínas formam a cz convertesse , que
clima c s em casa e Cz b . O
Czb se adere à superfície próximo à cu h e C a maior , formando a Cs convertesse , que
vai para a via efetuara
.
• via clássica
Iniciada pela ligação de Cs em anticorpos ligados àantígenos, não circulantes . O Cs é um complexo formado por cnq
que
se liga ao anticorpo e cm e Cns que
são proteases . cada
molécula de
Craig
deve se ligar à pelos menos duas cadeiaspesadasdo fc
,
sendo CH 2 para ZGG e CH 3 para zg M , queficamocultos até acontecer ligação com o patógeno . Como cada
> gq só tem uma região Fe , várias moléculas devem seraproximadas
e agrupadas .
A ligação de duas ou mais fcs na cnq leva à ativação de Cnn , que diva cns .
O Cns ativado diva eu livre em a ele , sendo que
C4 b se adere à superfície doantígeno. Cns também clica ca em uma parte maior e outra menor , sendo que a maior se
junta a C4 h e forma a Cs convertas .
A enzima cz convertas diva Cz livre em casa e csb , sendo que
C 3 h se une
à C 4h - Ca maior e forma a Cs convertam , que
iniciará a via efetiva .
Via efetora
Termina com a formação docomplexoMAC .
As Cs convertas clicam cs livre
em Csa
, que
é liberado e Cs h
,
que permanece na membrana
. Esta
se liga à co e ca . A ca éhidrofóbica
e se insere na membrana
,onderecebe o Cs .
A
formação do MAC é dadapelaligação e polimerização da ca ,
gerando poro na membrana .
Receptores para proteínas do complemento
• CR 1 ou CD 35
→ receptor presente em fagócitos que se liga
à csh e eu b e internalizam aspartículasrecobertas por esses complementos .
→ Quando expresso em
eritrócitos ajuda no transporte de imunoeomplenos para
o baço e fígado , onde são degradados .
→ Inibição das convertam cz e Cs .
• CR 2 ou CD 21
→ Produz sinais direcionados à células B , aumentando sua resposta à antígenos .
→ Promove a captura de complexos antígeno - anticorpo nos centros germinativos .
→ Liga - se especificamente aos produtos de clivagem czh .
• CR 3 ( MA C 1
,
CD 11h CD 18 )
→ Receptor do fragmento iczb .
→ Promove fagocitose de microrganismos marcado com iczh por neutrófilos e monócitos .
→ se liga à ZAM - 1 , promovendo a adesão do leucócito no epitélio .
• CR 4 ( CD Me / CDA 8)
→ Jntegrina que funciona como receptor de
ir ser
→ Expresso em células dendrítica e usado como marcador .
→ Função similar ao MAC 1 .
• Aig
→ Expresso na superfície de macrófagos do fígado - células de kupfer .
→ Liga - se a fragmentos icsh e as b.
→ Depuração de bactérias opsonizadas e outros patógenos do sangue .
Funções efetoras
do complemento
ao
• Opsonização e fagocitose
Microrganismos revestidos com csb ,
iezb e 04h são fagocitados pela
ligação dessas proteínas aosreceptores
presentes em macrófagos e neutro NA
Mg cap sozinho não induzfagocitose
,
mas se o microrganismotambémestiver revestido com IGG ocorre
ligação com Fay .
A ativação de IFNJ tambémauxiliacar . DE
•
Citólise mediada pelo complemento
Formação do MAC .
•
Estímulo de resposta inflamatória
Csa
,
eu a e Csa sãoanafilatoxina
que induzem inflamação aguda
.
Ocorre ativação do mastócito e indução de desgranulação , com a liberação de
vasos ativadores
; ativação de neutrófilos e célulasendoteliais .
A Csa reforça a motilidade de neutrófilos , sua adesão
às células epiteliais pela
expressão de Rselectina , ocorre também estímulo do busto respiratório e produção
de ROS .
• Sdubicização de complexo antígeno - anticorpo seguido de fagocitose .
• Proteína cada liga - se a CR 2 em células B e facilita sua ativação e início da
resposta humoral .
Regulação da atividade
Deve ocorrer
porque
a ativação do complemento é contínua e espontânea e pode
causar dano em células e tecidos normais . Além disso
,
os produtos docomplemento
podem se difundir para células adjacentes e causar lesão .
• Regulação de cn
A atividade de Cnn e Cns é inibida pelaproteínacn - ZNH
, que mimetiza os
substratos normais .
Se cnq se ligar a um anticorpo e iniciar aativaçãodo complemento , C 1 - ZNH passa a ser alvo da
Cnn Cns . O inibidor é clivado e fica covalente mente
ligado ao complemento , impedindo a ativação da
via e o acúmulo de Cnn e as ativos no plasma .
Ocorre por excesso de consumo de cn
.
• Regulação cs convertas
A montagem das cz e Cs convertas é inibida pela
ligação de proteínas reguladores para csb e Cubdepositadas
na superfície celular .
A Csb e C 4h podem se ligar a proteínas DAF , CR 1 e MPC .
Elas são exclusivas do sistema de mamíferos , logo inibem
seletivamente a ativação da cascata . Agem inibindo
competitivamente a ligação de outros componentes na Csh ,
como o fator B e em cu h , como ca .
• Regulação pelo fator I
O C ser associado à célula é
degradadopelo fator I na presença de
proteínas reguladoras como DAF , C4 e CR 1 ,
complementando sua ação . Gera os
fragmentos icsh , Csd , C sdg que
não ativam complemento mas sãoreconhecidos
por fagócitos e céls B .
• Regulação do MAC
A proteína CD 59 se incorpora nos MACS
em formação , antes da inserção da poli
C 9
,
inibindo - a . O CD 59 está presente
em células normais do hospeiro e não o -
corre em microrganismos .
A proteína S se liga ao complexo e ser ,
Ca e ca solúveis e impede sua inserção
na membrana .
O MAC em formação pode se inserir em
qualquer membrana celular alémdaquelaem que foram gerados . Por isso
a necessidade de inibidores
queassegurem
que
não ocorra lise de célulaspróximas
ao alvo .
Resposta excessiva
Resposta defeituosa
Câncer 
Aumento de infecções 
Alergia
Doenças auto-imunes
Tumores linfóides
a. Importância da regulação
•
Tolerância a antígenos próprios
\
/
. Manutenção da homeostase
• Impedir reações emaranhadas
• Modulação da resposta imune#
*
Fatores relacionados ao antígeno
• Natureza
→ T dependente → proteico
× ação de T auxiliar , T citotóxico , célula B e macrófagos .
× cooperação entre T e B .
→ T independente → não proteico
× não há cooperação entre te B , logo não há memória imunológica , respostaimuneduradoura e específica .
× predominância de 2g M .
• Dose e via de inoculação
→ via endovenosa e mucosa induzem tolerância .
→ Alta dose via endovenosa dispensa o uso de adjuvante .
→ via subcutânea ou intradérmico favorece a resposta imune , mas com uso
de
adjuvante .
→ Proteínas desagregados geram tolerância por qualquer via .
→ via oral facilita a indução de tolerância .
→ Antígeno particulado por via endovenosa também promove tolerância .
• Uso de adjuvantes
§ Potencializam
a resposta imune
substâncias químicas que estimulam a reação inflamatória e a fagocitose
por
células dendrítica e macrófagos .
→ Induzem a liberação de citocinas que estimulam
a expressão decontinuadores
.
• Eliminação do antígeno
→ Ausência de antígeno promove perda de estímulo e consequente morte porapoptose
.
Controle genético da resposta imune
• Não respondedores genéticos
Polimorfismo do MHC pode gerar moléculas que
não se ligam a peptídeosoriundosde patógenos .
• Associação HA x Resposta imune
Tolerância imunológica
Ausência de resposta imune induzida pela exposição prévia a um antígeno
Autotolerância é a tolerância a antígenos próprios . É uma propriedadefundamentaldo sistema imune normal
,
uma vez que sua falha resulta em respostascontraantígenos próprios . É induzida por linfócitos
automotivos em órgãos linfóides centrais ou em
linfócitos maduros em locais periféricos .
Tolerância central ocorre durante a
maturaçãodos linfócitos , quando há encontro com um
antígeno . Pode levar à morte celular ou àsubstituiçãode um receptor automotivo por outro que
não seja .
Tolerância periférica ocorre quando linfócitos
maduros reconhecem auto antígenos e morrem por
apoptose ou quando se
tornam incapazes deseremativados pela reen posição àquele antígeno .
Também é mantida pelas células Treg quesuprimemativamente linfócitos autoantígeno -específico.
Tolerância central
• Linfócito T
Durante a maturação no timo , células T imaturas
que
reconhecem antígenos com muita força sofremseleçãonegativa : morte por apoptose .
A seleção negativa é responsável por células Tmaduras
que
não respondem à autoantígenos que
estão
presentes no time . Ocorre em células duplo - positivas no
córtex do timo e em unicamente positivas na medula do time . As células quepossuemalta afinidade morrem por apoptose . Entretanto , algumas células Ted 4 +automotivasnão são deletadas
,
mas sofrem diferenciação em Treg .
No timo existe o gene AIRE que expressa antígenos
de proteínas em geral ,presentes
em outros tecidos . Permite
que
células T imaturas específicas para esses antígenos
sejam selecionadas negativamente . um ar
• Linfócitos B
células B imaturas que reconhecem auto antígenos
na medula óssea com alta afinidade mudam sua
especificidade ou
são deletadas .
A edição de receptores promove reativação das
RAG e recombinação da cadeia leve deimunoglobulina
, gerando um receptor com novaespecificidade
. Se essa edição falhar , a célula morre por
apoptose .
Se houver reconhecimento fraco dos antígenos ou
pouca ligação cruzada , as células B ficam anérgicas .
Tolerância periférica
• Linfócito T
→ anergia
células TCD 4 + maduras podem tornar - se irresponsáveis ao antígeno pela falta de
continuação ou ação da imunidade inata . A anergia resulta de alteraçõesbioquímicasque reduzem a habilidade dos linfócitos em responder sinais de seusreceptores.
Pode ocorrer bloqueio de transdução de sinal induzida por TCR ou engajamento de
receptores inibitórios que
inibem a resposta de T .
→ CT L - 4
Molécula da família CD 28 que se liga à 137 .
Essa ligação ativa a fosfatase , que remove fosfatos
das moléculas de sinalização associadas ao TCR e ao
CD 28
,
terminando as respostas . Essa ligação tambémimpedeque o 137 interaja com o CD 28 .
O CTL - 4 captura e endocita 137 , reduzindo suaexpressãomas A PCs .
maior controle de TCD 4 + .
→ PD - 1
Se acopla a PDL - 1 e PDL - 2 , levando à inativação das células T Importante
no término das respostas periféricas de TCD St .
• Células B 1
→ Anergia
Antígenos próprios são incapazes de ativar as tirosinasecinases
ou manter os níveis de cá .
→ Exclusão folicular
Linfócitos B parcialmente ativados sem o auxílio decélulasT são enchidas do folículo porque são privadas desinaisde sobrevivência ou por falha nos receptores de quimio -
cimas .
•
Células B 2
→ Ausência de estímulo de células Thdper .
Morte celular induzida
• via mitocondrial - intrínseca
Proteínas citoplasmática Bus são ativadas em resposta à privação do fator de
crescimento
,
estímulos nocivos
,
dano ao DNA ou sinalizações . as BAB se ligam aoreceptorBim e o ativam . O Bim ativado liga - se a proteínas Base e Bak , que se
oligomerizam e se inserem na membrana mitocondrial .
A permeabilidade da mitocôndria aumenta e há extravasamento do seumaterial
para o citoplasma . Ocorre ativação das caspases , principalmente a 9 , quelevamà fragmentação do DNA .
• Via extrínseca
Receptores de superfíciecelularsão ativados pelos seusligantese se oligomeúzam ,ativando
proteínas adaptadores . Tais
proteínas recrutam a pró - caspa -
se 8
, que depois
de digomeriza -
da e autodivada
, fica em sua
forma ativa . A cascata de
caspases se inicia e resulta
em apoptose .
Regulação por Tvg
Subconjunto de célulasTCD 4 + que suprime
respostas imunológicas e mantém a autotolerância
.
São produzidas através doreconhecimentode auto antígenos no fígado e orgãoslinfóidesperiféricos . Sua produção precisa de
TGF - B
, que
estimula a expressão do fator
For P3
.
Sua sobrevivência necessita de ZL - 2 .
• Mecanismos de ação
→ TGF - B inibe a proliferação e função efetoras das
células T e ativação dos macrófagos .
→
TGF - B regula a diferenciação de diferentes subtipos de células T .
→
TGF - B estimula a produção de anticorpos Iga .
→
TGF - B promove o reparo tecidual após o término da inflamação .
→
IL - 10 inibe a produção de ZL - 12 por células dendrítica ativadas e macio -
FEL
- 10 inibe a expressão de continuadores e MHC 2 em células dendrítica
e macrófagos .
Tolerância periférica - MALT
• Resposta imune a antígenos alimentares
• Resposta imune a microrganismos comensais - doença inflamatória intestinal
• Indução de células reguladoras
Bactérias comensais promovem produção constitutiva de TGF - B , prostaglandina
E 2 e TS PL . A baixa expressão de continuadores pelas células dendríticadurantea apresentação do antígeno para TCD 4 + maio promove diferenciação em Trey
e produção de IL - 10 .
Se a dose estiver em alta concentração promove anergia , e em baixa ,diferenciaçãoem T - vg .
Regulação da resposta imune
• Eliminação do antígeno
• Expressão de CTL - 4
• Co - expressão de FAS e FAS - L
• Regulação por anticorpos
→ Feedback negativo
→ Anticorpo que
se liga ao antígeno na superfície da APC
→ Anticorpos administrados passivamente .
A
defesa contra microrganismos é mediada pela defesa inata inicial e depois
pela resposta adaptativa , mais forte e específica .
Os eventos principais de infecção são :
• Entrada do microrganismo
• Invasão e colonização dos tecidos do hospedeiro
.
Evasão dos mecanismos imunes
•
Lesão ou perturbação funcional
Os patógenos agem por diferentes meios de invasão e colonização . Aqueles queresistemà imunidade inata devem ser eliminados pela adaptativa .
mecanismos patogênicos diretos mecanismos patogênicos indiretos
• Eseotonina . complexos imunes
• Endotonina . Anticorpo com reação cruzada
• Efeito citopático . Imunidade mediada por célula
Imunidade protetora é aquela que erradica o patógeno , age de acordo com o
sítio de infecção .
• Extracelular intersticial . Extracelular de superfície
→ anticorpo
→ Anticorpo IGA
× neutralização → Peptídeo antimicrobiano
× fixação de complemento
• Intracelular citoplasmático . Intracelular vesicular
→ células Ted 8 + e natural killers → células TCD 4 + e macrófagos
A sobrevivência e patogenicidade de um microrganismo em um hospedeiro são
influenciados pela sua capacidade de se evadir de resistir à imunidade protetora .
A lesão tecidual e a doença consequentes às infecções podem ser causadas pela
resposta do hospeiro ao microrganismo e seus produtos , e não ao própriopatógeno
.
Bactérias extracelulares
São capazes de se replicar fora das células hospedeiras . Essas bactérias induzem
inflamação resultante da invasão do tecido e produzem toxinas que danificam
ou
alteram o metabolismo celular do hospedeiro .
• Endotoxinas
São componentes da parede celular bacteriana , sendo a principal o LPS ,presenteem bactérias geram -0 . A proteína A presente no hps é reconhecida pelo TLR 4 epromove
inflamação por TNF - d , ZL - 1 , IL - 6 e IL - 12 .
• Exotoxinas
são proteínas secretadas pelas bactérias , tóxicas para maridos . São solúveis ,sendodisseminadas no hospedeiro e estimulam a produção de anticorpo neutralizantes .
Podem ser divididas em três grupos .
ME
→ Grupo 1 : super antígeno
Ocorre principalmente com 5 . pyogenes e
5. aureus .
Há estimulação de diversas células T , →
vez que essas
moléculas se assemelham aos
antígenose se ligam ao TCR e MHC demaneiranão específica . Ocorre produção deinúmerascitocinas
,
o
que pode levar
ao choqueséptico
.
→
Grupo 2 : Toxinas que
lesam membrana citoplasmática e levam à morte celular
→ Grupo 3 : Toxinas que interferem na função celular .
• Resposta inata
→ Ativação do complemento
LPS em grama e peptídeo glioma em gram ① ativam a via alternativa .
Bactérias com manose na sua parede promovem a via das latinas .
Como resultado há opsonização e fagocitose .
→ Ativação dos fagócitos e inflamação
Receptores de manose e xavenger reconhecem as bactérias extracelulares . Os produtos
microbianos são reconhecidos por TWR s .
Promove fagocitose , atividade microbicida de fagócitos e secreção de TNF ,
Il - s e ZL - o
• Imunidade adaptativa - humoral
É dirigida para antígenos da parede pega
celular
,
toxinas
, cápsulas ou proteínas . Os
anticorpos promovem neutralização ( sg A
e zg G) , opsonização seguida defagocitose
e ativação da via clássica do
complemento.
A resposta TH A recruta neutrófilos emonócitos
, promovendo inflamação local . ArespostaTH n libera ZFN se , que ativa na - pqp
crófagos .
Antígenos T - independentes são eliminados
por células Br ou B da zona marginal e
pelo anticorpo sg M .
• Efeitos
adversos
As principais consequências lesivas são a inflamação e o choque séptico . Ainflamaçãoé causada por lesão tecidual , enquanto o choque é um colapso circulatório e
coagulação intravascular promovida pela grande quantidade de citocinaspresentes
no organismo , geralmente pela ação do super antígeno .
→ Febre reumática - após faringite há reação cruzada do antígeno com tecidos
cardíacos
,
articulares e cerebrais .
→ qeomerulite - complexos imunes anticorpo x Streptococcus se depositam namembranabasal do glomérulo .
• Mecanismo de escape
→ cápsula rica em LPS , que impede o
contato do fagócito
→ Liberação de toxinas que
matam o fagócito - Streep ou
Staph .
→ mecanismos antiqssonizantes , como a proteína A do LPS
e o ácido siálico .
→ variação antigênico , em que antígenos sofrem variações
que permite que a
bactéria escape dos anticorpos específicos . O -
corre principalmente no pili .
→ Impedimento da opsonização através da ligação deproteínamicrobiana no sítio Fe .
→ Remoção de Ros .
Helmintos
• Resposta inata
Os fagócitos podem atacar os helmintos e secretar substâncias microbicidas paramatar
os organismos , que
são muito grandes para serem fagocitados . Alguns possuem o
tegumento muito espesso , ficando resistentes aos microbicidas . Certos helmintos podem
ativar a via alternativa do complemento .
• Resposta adaptativa
Os antígenos de helmintos são glicdipídeos capturados pelas células M , chegando
até as células dendrítica . Na ausência de IL - 12 é priorizado o perfil
TH 2
.
O TH a
secreta ZL 4
, que induz a produção
de sg E , ativação de eosinófilos e hiperplasia
de mastócitos
.
Também há secreção de ZL - 5 , que induz eosinofilia
.
As quimiocimas eotaxina ,
PAF e RANTES produzidas por células locais atraemeosinófilospara o local da infecção . A ação combinada de mastócitos e eosinófiloscontribuem
para a expulsão do parasita do intestino .
• Efeitos
adversos
Os ovos de S . mamani depositados no fígado estimulam as células Ted
4 +
, que por
sua vez
ativam macrófagos e induzem a formação de granulomas I geralmente
associado ao fenótipo TH n e não TH a ) ao redor dos ovos .
• Mecanismos de escape
→ Tamanho
Inibição da resposta primária e inflamação . Há dificuldade em eliminar o para -
sita .
§
mimetismo molecular : Reatividade cruzada com constituintes do hospedeiro .
Cobertura com moléculas do hospedeiro .
→ Reclusão anatômica
→ Imunossupressão : parasitas podem secretar citocinas antiinflamatórias quesuprimemo recrutamento e ativação de leucócitos .
→ mecanismos anti - imunes : produção de enzimas que clicam anticorpos .
→ Formação de cistos .
Protozoários
• Resposta inata
Para protozoários extracelulares a resposta é fagocitose e ativação do complemento ,
mas alguns deles podem se replicar mesmo dentro de macrófagos , precisando darespostaadaptativa . Os protozoários são reconhecidos por seus PA MPs pelos TWR : glicocon -
jugadas se ligam em THR 2 , ácidos nucleicos em TWR 9 e flagele
-
mas em THR M .Os TWR s induzem a transcrição dos genes para citocinas , afúmioánas e moléculas
coestimuladoras necessárias para a resposta imune adaptativa .
• Resposta adaptativa
Age contra protozoários intercelulares , que sobrevivem dentro de macrófagos .
→ células TCDS +
,
citotóxicos
→ Tu n : produção de IFN 8 , que ativa macrófagos , indução de anticorposopsonizantes
e atiradores de complemento .
•
Mecanismos de escape
→ Reclusão anatômica
× Plasmodium dentro de eritrócitos não são reconhecidos por células NR .
× Leishmaniose e T
. cruzei dentro de macrófagos escapam para o citoplasmaparaevitar digestão .
→ variação antigênico estágio específica : diferentes estágios de vida do parasito
expressam diferentes antígenos .
→ variação antigênico no protozoário adulto : ocorre no T . bruni , há produção dediferentesvariantes da mesma proteína .
→ Imunossupressão : modulação negativa da resposta do hospedeiro , L . donovaniinibeZ L - 2 e expressão de MHC - 2 .
→ Mecanismo anti - imune : inibição do processo fagoático e liberação de Ros .
→ Mascaramento de antígeno
→ Emissão de antígenos de superfície e componentes que
limitam o complemento .
• Plasmodium falei param
- Malária
⇒ Fase hepática : esporo zátos infectam o hepatócito . Resposta imune protetora é
mediada pelas células NR , Ted 8 + e THN . Ocorre apresentação cruzada .
→ Fase sanguínea : melhor resposta é produção em massa de anticorpos . Ocorre nas
hemácias .
→ Resposta humoral : produção de anticorpo para neutralização e fixação docomplemento.
→ Resposta celular : ativação oée macrófagos que ajudam na destruição dehemácias
infectadas e merozátos revestido por anticorpos .
•
hieishmania major
• Trypanossoma cruzi - Doença de Chagas
Resposta principalmente celular para destruir a
célula em que ele se replica .
Se estiver fora da célula , ocorre ação do anticorpo .
Fungos
• Oportunista
causa doenças em imunocomprometido , com alta taxa de mortalidade . sãofatores
predisponentes
→ Transplantados - uso de imunossupressores
→ Terapia anti - neoplásica - uso de drogas cito práticas
→ Aids - redução de Ted 4 +
→ Doenças autoimunes - uso de corticoides
→ anticióticoterapia
São exemplos : candidíase , aspergilose e criptococo .
•
Sistêmicas
causadas por fungos presentes no ambiente . Geralmente
são fungos termo -dismórfico
.
• Resposta imune inata
Os principais mediadores são neutrófilos e macrófagos . Os fungos são reconhecidosatravésde TNR s e receptores do tipo lectina , as dectinas , sendo o principal epítopo a
gaeaetomanana .
→ Participação da via alternativa e das latinas do complemento - opsonização
→ Neutrófilos liberam ROS e enzimas lisossômicas
→ células dendrítica promove maturação e diferenciação de células T .
→ célula NR destrói o fungo diretamente por ADCC ( ZGG
1 e Lg G 3)
• Resposta adaptativa
A principal é a mediada por célula T .
→ célula T
Produção de citocinas que ativam mecanismos fagocitários e citotóxicos dosmacrófagose auxiliam as células B .
× Tu n → IFN r → IGG 1 e Igq 3 / opsoninas ) . Resposta protetora , previne a
disseminação do fungo e eliminação da infecção .
× TH a na mão protetora , ocorre disseminação do fungo e indução de alergiasrespiratórias.
X TH 17 → ZL - 17
,
IL 21 e ZL 22 .
× T citotóxico → IFNJ
, granuloma
• Resposta inata e adaptativa
→ células dendrítica e macrófagos reconhecem genomas e liberam citocinas que
estimulam ZL C3 ( célula linfoide inata ) residentes nos tecidos .
→ ILC 3 liberam citocinas IL 17 que recrutam neutrófilos e induzem peptídeos
microbianos .
→ células dendrítica liberam citocinas
que
estimulam a diferenciação em Tina .
• Fungos de importância médica
→ C . albicans : infecção aguda , ligação a proteínas do complemento
→ a
. fumigatos : invasão e trombose dos vasos , causa necrose isquêmica e danos
celulares .
→ H
. capsueatum : infecção pulmonar causada por infecção granulomatosa .
- o C . neoformam
:
forma mais comum e principal causa de morte é a meningite ,
ocorre disseminação a partir dos pulmões .
• Mecanismos de evasão
→ Produção de cápsula pelo c. neoformam
→ H . capsulatum sobrevive no interior de fagócitos através da neutralização
de ROS .
→ a
. fumigados
libera produtos e antígenos fúngicos no sangue .
→ Desvio de resposta imune de TH n para TH 2 dependendo do reconhecimentopelosPRR .
Bactérias intracelular
São
aquelas que
sobrevivem e multiplicam dentro de fagócitos . Se multiplicam
lentamente e são inacessíveis aos anticorpos .
Os macrófagos são os hospedeiros preferenciais , uma vez que
são de vida longa , uma
vantagem para microrganismos de replicação lenta . São as primeiras células que
as
bactérias encontram após o contágio e entram por fagocitose . Além disso , os macrófagos
têm pouca capacidade anti - microbiana .
• Resposta inata
controla o crescimento bacteriano mas não consegue eliminar a infecção .
As células NK são ativadas por IL
12 e ZL 15 produzidos pelos macrófagos e
células dendrítica . Ocorre produção de IFN r e TNF , que atira macrófagos epromoveo aumento de NO
,
com consequente destruição das bactérias .
A ativação persistente do macrófago causa lesão tecidual . Ocorre reação de hiper
sensibilidade tardia ( DTH ) que
leva à formação do granuloma , estruturacompostapor macrófagos infectados e circundados por Te D8 + e TCDLH ativados . Está
associado com fibrose tecidual .
• Resposta adaptativa
A principal defesa é amediada
por células .
As células TCD 4 + são diferenciadas
em Tu n . Ocorre secreção de IFN 8
que
ativa os macrófagos e induz aproduçãode substâncias microbicidas .
Se os antígenos bacterianos forem
transportados a partir de fagosso
-
mos ou se as bactérias escaparem
dos fagossomos para o citoplasma ,
a resposta Tass + é estimulada .
Promove destruição das células infectadas
que escaparam
dos fagócitos .
• Mecanismo de evasão
→ Permanência e multiplicação nofagossoma
,
inibe a fusão
dos lisossomas com os fagos -
somas . Ocorre na IY . tuberculosis .
→ Sobrevivência no fagolisossomo
- resistência
aos microbicidas . Ocorre na rp leprae .
→ Escape para o citoplasma - ruptura da
membrana do
fagossomo por
toxinas de
parasitas
.
→ Parede celular de micobactéria promove
proteção contra ação de lisozima , ROS edeposiçãode complemento
A resistência microbiana à morte promove infecções crônicas .
• rpycobacteriwm tuberculosis
Se multiplica nos pulmões e causam uma inflamação moderada contida por
macrófagos aloedares . Mesmo assim , as bactérias ainda vivem nos pulmões , em foco
latente
.
Após a infecção , os macrófagos atingem os linfonodos e as células Tash sãoativadas
e começam a produzir remo , que
ativa os macrófagos e aumenta suacapacidadeem destruir bactérias fagocitadas . Como a M . tuberculosis é capaz desobreviver
no interior de macrófagos pois sua parede celular inibe a fusão dos fagossomas
com lisossomas .
A ativação persistente leva à formação de granulomas .
• Nfycdacterium leprae
A diferença entre indivíduos em relação ao padrão de resposta de célula T aosmicrorganismoscelulares determinam a progressão da doença .
→ Forma eepromatosa
Resposta de TH 2 , com secreção de IL 4 e IL 10 .
× alto título de anticorpo específico .
× fraca resposta celular à antígenos .
× crescimento e ativação persistente .
× lesão destrutiva na pele e tecido adjacente .
→ Forma tubexulóide
Resposta de Thn , com secreção de Il - lo e IFN 8 .
× forte imunidade celular .
× baixo nível de anticorpo .
× granulomas ao redor dos nervos sensitivos periféricos e lesões cutâneas .
Vírus
São microrganismos intercelulares obrigatórios que penetram na
célula e utilizam
sua maquinaria para se replicar e disseminar .
MMM
• Imunidade inata
Ocorre reconhecimento de RNA e DNA
virais
pelos TLRS endossomais e ativação
dos fatores de transcrição
IRE
, queestimulamsecreção de IFN a IB ( tipo 1) .
O IFN tipo 1 promove o estado antiviral
ao induzir enzimas que degradam
o material genético viral e atraduçãodo RNA m em proteína .
As células NR destroem as células
infectadas e
têm sua citotoxicidadeaumentada na presença de ZL
- 12
,
ZL - 15 e
IL - 2
,
assim como a produção de IFNO .
O mecanismo da NR consiste no uso de perfainas e granzimas que promovemapoptosede células que têm a expressão de MHC 2 inibida pelo vírus .
AH
• Resposta adaptativa
→ Anticorpo
são
eficazes apenas durante a fase extracelular
do vírus
, ligando - se ao envelope viral e antígenos
do capsídeo . Agem bloqueando a ligação do
vírus
e sua entrada na célula hospedeira .
Promovem neutralização , opsonização departículasvirais e depuração de vírus por fagócitos .
→ células citotóxicos
Destrói as células infectadas e promoveerradicaçãoda inflamação .
Se a célula infectada for tecidual , a céldendrítica
a fagãita , processa por apresentação cruzada e apresenta os antígenos
para as TC D8
+
virgens .
• Mecanismos de evasão
→ Eliminação de célula imunocompetentes - HIV
→ variação antigênico - glicoproteínas de superfície que
são reconhecidas pelos antígenos sofrem mutações pontuais e
rearranjo de RNA .
→ Inibição do processamento e apresentação do antígeno
× inibição dos genes para
MHC 1 - adenovírus e HIV .
× ligação de proteínas à TAP - herpes simples .
× retenção do MHC 1 no RER - adenovírus .
× desvio do MHC 1 do RER para o citoplasma - OMV .
× internalização do MHC 1 - HHV 8
→ Moléculas inibitórias de resposta imune
× proteínas de membranas análogas a MH cn - CMV .
× proteínas análogas a citocinas inibitórias , como IL - 10 - EBN .
× proteínas solúveis análogas a receptores das citocinas IFN r , TNF , ZL - 1 e ZL - 18 -
poxvírus .