Síndrome de Cushing - Endocrinologia - Super Material - SanarFlix

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SUMÁRIO
1. Definição ....................................................................... 3
2. Fisiopatologia .............................................................. 4
3. Etiologias .....................................................................10
4. Quadro clínico ............................................................16
5. Diagnóstico ................................................................22
6. Tratamento .................................................................27
Referências bibliográficas ........................................33
3SÍNDROME DE CUSHING
1. DEFINIÇÃO
A Síndrome de Cushing (SC) ou hiper-
cortisolismo foi descrita pela primeira 
vez em 1932 por Harvey Cushing, 
como uma síndrome caracterizada 
por manifestações sérias consequen-
tes aos efeitos sistêmicos da exposi-
ção crônica ao cortisol encontrado em 
uma de suas autópsias sendo asso-
ciado com um adenoma hipofisário.
Pouco depois, Walters e colaborado-
res identificaram a contribuição adre-
nal na etiologia dessa síndrome. Na 
década de 70, Lewinsky descreveu os 
tumores adrenocorticais clinicamente 
silenciosos e o conceito de síndrome 
pré-clínica (“Cushing subclínico”) foi 
introduzido no início dos anos 80 por 
Charbonnel.
A SC é tida na comunidade científica 
como uma doença neuroendocrinoló-
gica causada pela interrupção do eixo 
hipotálamo-hipófise-adrenal levando 
à exposição crônica a glicocorticoi-
des, cuja fonte tanto pode ser endó-
gena quanto exógena, resultando 
em aspectos clínicos de distribuição 
anormal de gordura (obesidade cen-
trípeta), disfunção gonadal, hiperten-
são, entre outras.
Na maioria das séries de hipercorti-
solismo endógeno, o adenoma hipo-
fisário (doença de cushing) corres-
ponde a aproximadamente 70% das 
causas de SC enquanto os adenomas 
adrenais são responsáveis por cer-
ca de 10% dos casos. A distribuição 
por idade e sexo varia de acordo com 
a causa sendo que a faixa etária de 
maior incidência ocorre entre os 25 e 
50 anos. Exceto pela secreção ectó-
pica de ACTH, a SC é mais frequente 
em mulheres do que em homens.
CONCEITO: A Síndrome de Cushing, 
também denominada hipercortisolismo, 
é um complexo de sinais e sintomas que 
resulta da excessiva exposição dos teci-
dos ao cortisol.
4SÍNDROME DE CUSHING
2. FISIOPATOLOGIA
Figura 1. Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Fonte: Carie A. Braun & Cindy M. Anderson. Fisiopatologia. Artmed, 2009.
5SÍNDROME DE CUSHING
Figura 2. Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Fonte: WIDMAIER, E. P.; RAFF, H.; STRANG, T.; VANDER, A. Fisiologia 
Humana – Os Mecanismos das Funções Corporais, 12ª ed. 2013.
6SÍNDROME DE CUSHING
A glândula pituitária (também cha-
mada de hipófise) é uma estrutura 
endócrina pequena (cerca de 0,5 g 
de peso), porém complexa, situa-
da na base do prosencéfalo. Possui 
um componente epitelial denomina-
do adeno-hipófise e uma estrutura 
neural chamada de neuro-hipófise. 
A adeno-hipófise é composta de cin-
co tipos de células que secretam seis 
hormônios. A neuro-hipófise libera 
vários neuro-hormônios. Todas as 
funções endócrinas da glândula pitui-
tária são reguladas pelo hipotálamo e 
por alças de retroalimentação positiva 
e negativa.
A adeno-hipófise secreta vários hor-
mônios tróficos que fazem parte de 
eixos endócrinos. Entram na cons-
tituição de um eixo endócrino o 
hipotálamo, a pituitária e uma glân-
dula endócrina periférica. O ponto 
de equilíbrio de um eixo é em grande 
parte controlado pelo hormônio peri-
férico que exerce uma retroalimenta-
ção negativa, ou feedback negativo, 
sobre a pituitária e o hipotálamo.
As adrenais são glândulas localiza-
das sobre os rins, por isso também 
são chamadas suprarrenais. Estas 
glândulas têm duas funções muito 
distintas, uma relacionada com o cór-
tex, que produz os glicocorticoides, 
e outra com a medula, que produz 
adrenalina e noradrenalina. A me-
dula da adrenal atua como um grande 
gânglio simpático, e seus hormônios 
adrenalina e noradrenalina são libe-
rados na circulação por estimulação 
dos nervos simpáticos que saem da 
medula espinhal.
Figura 3. Anatomia da glândula suprarrenal. Fonte: WIDMAIER, E. P.; RAFF, H.; STRANG, T.; VANDER, A. Fisiologia 
Humana – Os Mecanismos das Funções Corporais, 12ª ed. 2013.
7SÍNDROME DE CUSHING
Desde 1929 já se sabia que os extra-
tos do córtex da adrenal são essen-
ciais para a vida, visto que prolongam 
indefinidamente a sobrevida de pa-
cientes com síndrome de Addison.
CONCEITO! A doença de Addison é 
insidiosa, em geral por hipofunção pro-
gressiva do córtex adrenal. Produz vá-
rios sintomas, incluindo hipotensão e 
hiperpigmentação, e pode causar crise 
adrenal com colapso cardiovascular. O 
diagnóstico é clínico e encontrando altas 
concentrações de hormônio adrenocor-
ticotrófico (ACTH) e baixas concentra-
ções de cortisol no plasma. O tratamen-
to depende da causa, mas em geral é 
feito com hidrocortisona e, algumas ve-
zes, outros hormônios.
Estimulação de neurônios hipotalâmi-
cos induz a liberação de hormônio co-
ticotrófico (CRH) na hipófise que libe-
ra na corrente sanguinea o hormônio 
ACTH. Estes agindo em receptores 
acoplados à proteína G estimula a sín-
tese e liberação de cortisol e peque-
nas quantidades de andrógenos. O 
cortisol atuando sobre o hipotálamo e 
hipófise anterior inibe a liberação de 
ACTH. A este mecanismo de controle 
é dado o nome de retroalimentação 
negativa (feedback negativo). Pense 
que forma inteligente de controle – 
quando tem muito cortisol – é passa-
da a informação para produzir menos. 
O rompimento deste controle significa 
um estado patológico.
O córtex da adrenal é formado por três 
zonas concêntricas – reticular, fas-
ciculada e glomerulosa. Na primei-
ra, são sintetizados os andrógenos; 
na segunda, o cortisol; e na terceira, a 
mais externa, o mineralocorticoide al-
dosterona. Esta, na realidade, é a fonte 
de andrógenos das mulheres.
Adrenal
Glomerulosa
Córtex Medula
Fasciculada Reticulada Catecolaminas
Aldosterona Cortisol Andrógenos
8SÍNDROME DE CUSHING
Figura 4. Histologia da glândula suprarrenal. Fonte: SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma aborda-
gem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
O controle de síntese e liberação de 
cortisol é realizado pelo sistema ner-
voso central – quer por uma via neural 
direta, quer por uma via hormonal, ati-
vando o eixo hipotálamo-hipófise-a-
drenal. A ativação neural está ligada 
ao processo do despertar, enquanto 
a via hormonal está ligada ao controle 
do estresse. 
O pico de cortisol gerado pela ativa-
ção simpática é breve, enquanto o 
pico de cortisol gerado pelo eixo hi-
potálamo-hipófise-adrenal é mais 
longo. Neste caso, o CRF (fator de 
liberação de corticotrofina) é libera-
do pelo hipotálamo a partir do núcleo 
paraventricular. Este peptídeo, de 41 
aminoácidos, atua como liberador de 
ACTH e betaendorfina. O ACTH atua 
sobre a zona fasciculada da adrenal, 
levando à liberação de cortisol. Fi-
nalmente, o cortisol, atuando sobre 
o sistema nervoso central, diminui a 
liberação de CRF e inibe a síntese de 
ACTH quando atua diretamente na 
hipófise. Portanto, a administração de 
altas concentrações de medicamen-
tos que contêm cortisol leva a uma 
inibição da função adrenal. A este 
processo de controle dá-se o nome 
de retroalimentação negativa.
Em circunstâncias fisiológicas, ou seja, 
quando o indivíduo não está exposto 
a situações de estresse, a secreção 
do cortisol é regulada pelo ciclo cir-
cadiano. Ao longo do dia, o cortisol 
apresenta concentrações elevadas 
pela manhã, com pico trinta minutos 
após acordar, seguindo com queda 
progressiva no restante do dia e con-
centrações mais baixas no começo da 
noite. Este padrão típico de secreção 
é fundamental para o funcionamento 
dos demais sistemas do organismo.
9SÍNDROME DE CUSHING
Figura 5. Concentrações sanguíneas de cortisol ao longo do dia. Fonte: WIDMAIER, E. P.; RAFF, H.; STRANG, T.; 
VANDER, A. Fisiologia Humana – Os Mecanismos das Funções Corporais, 12ª ed. 2013.O cortisol tem efeitos no controle do 
humor, na resposta imunológica e no 
metabolismo de carboidratos, lipídios 
e proteico. Ele altera de forma impor-
tante o metabolismo ósseo e con-
centrações altas estão associadas 
à osteoporose. Os glicocorticoides 
também aumentam a função cardía-
ca e o tônus vascular periférico. Este 
é o hormônio do alerta, do estresse e 
da defesa, tendo, portanto, efeito so-
bre diferentes funções biológicas.
10SÍNDROME DE CUSHING
Figura 6. Ações do cortisol. Fonte: retirado de www.midia.atp.usp.br
Dessa forma, concentrações eleva-
das de cortisol podem causar, croni-
camente, uma constelação de anor-
malidades clínicas que constitui a 
síndrome de Cushing.
CORTISOL
Ações anti-inflamatórias 
e imunossupressivas
Aumento da lipólise 
em células adiposas
Aumento de 
gliconeogênese, 
glicogênese, estoque 
de glicogênio e atividade 
de glicose-6-fosfato
Resposta ao estresse – 
manutenção do tônus 
vascular 
Aumento da mobilização 
de aminoácidos no tecido 
esquelético e muscular
Aumento da 
mobilização de glicerol 
e ácidos graxos
3. ETIOLOGIAS
A síndrome pode ter causas exóge-
nas ou endógenas. No primeiro tipo, 
caracterizado como Síndrome de 
Cushing (SC) iatrogênica, a desordem 
é provocada pelo uso excessivo ou 
prolongado de corticosteroides, como 
a prednisona.
11SÍNDROME DE CUSHING
A SC endógena pode ser classificada 
em relação à etiologia em dois gran-
des grupos, de acordo com as con-
centrações plasmáticas de ACTH em: 
SC ACTH-dependente e ACTH-in-
dependente. As formas ACTH-de-
pendentes se relacionam a doenças 
do eixo hipotálamo-hipofisário, ou tu-
mores diversos secretores de ACTH/
CRH. Já as formas ACTH-indepen-
dentes ocorrem em consequência a 
doenças primárias da suprarrenal.
ETIOLOGIA DA SÍNDROME DE CUSHING
Síndrome 
de Cushing
Endógena
Exógena
ACTH
dependente
ACTH
independente
ETIOLOGIA DA SÍNDROME DE CUSHING ENDÓGENA PREVALÊNCIA
Síndrome de Cushing ACTH-dependente 80%
Doença de Cushing 70%
Secreção ectópica de ACTH 10%
Secreção de CRH < 1%
Carcinoma de hipófise produtor de ACTH Raro
Secreção ectópica de CRH/ACTH Raro
Síndrome de Cushing ACTH-independente 20%
Adenoma suprarrenal produtor de cortisol 10%
Carcinoma suprarrenal produtor de cortisol 5%
Hiperplasia macronodular suprarrenal primária (PMAH) < 2%
Doença suprarrenal nodular primária (PPNAD) < 2%
Síndrome de McCune-Albright Raro
Secreção ectópica de cortisol Raro
Síndrome de hipersensibilidade ao cortisol Raro
Tabela 1. Fonte: retirado de www.mairimed.com/artigos/sindrome-de-cushing
12SÍNDROME DE CUSHING
Doença de cushing
Quanto à Doença de Cushing (DC) re-
fere-se ao hipercortisolismo causado 
pela secreção excessiva de hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH) por le-
são hipofisária, sendo essa a causa 
mais frequente de SC endógena. 
O principal glicocorticoide produzido 
pelo córtex da glândula suprarrenal é 
o cortisol. Em excesso, pode conduzir 
a uma gama de sintomas, podendo, 
inclusive, apresentar sinais neuropsi-
quiátricos de ansiedade, depressão, 
psicose, instabilidade emocional e 
apatia. 
Em indivíduos saudáveis, a home-
ostase fisiológica dos corticotróficos 
é ajustada por fatores hipotalâmicos 
estimulatórios e inibitórios e pelo ci-
clo de feedback negativo dos glico-
corticoides das glândulas suprarre-
nais. No entanto, o tumor produtor de 
ACTH presente na DC é insensível às 
inibições que ocorreriam normalmen-
te, resultando, assim, em um sistema 
incapaz de se autorregular e, conse-
quentemente, em níveis aumenta-
dos de glicocorticoides causando o 
hipercortisolismo.
O diagnóstico da DC pode ser um de-
safio clínico. Alguns pacientes apre-
sentam alguns dos sinais e sinto-
mas característicos, como mal-estar 
generalizado, obesidade e fraqueza 
muscular, porém o diagnóstico pode 
ser lento pois parte da sua manifes-
tação ainda permanece ampla e não 
específica. Outros sintomas, incluindo 
suor excessivo, pelos no corpo, ansie-
dade, depressão, facilidade de obter 
hematomas e irritabilidade, são difí-
ceis de diagnosticar, e não são inicial-
mente alarmantes aos pacientes ou 
se apresentam de forma gradativa o 
suficiente para serem notados apenas 
em retrospecto. Além disso, o diag-
nóstico laboratorial não é totalmente 
preciso, por vezes é demorado e incô-
modo ao paciente e pode apresentar 
resultados inicialmente confusos. 
Em paralelo a isto, vê-se que a do-
ença está associada ao aumento da 
mortalidade e a complicações varia-
das devido à adiposidade visceral, re-
sistência à insulina, hipertensão e hi-
percoagulabilidade, levando a riscos 
como doença cardíaca isquêmica, do-
ença cerebrovascular, diabetes melli-
tus (secundária ao hipercortisolismo), 
osteoporose e infecções (devido ao 
estado de imunossupressão). Alguns 
destes riscos podem persistir mesmo 
após a remissão da doença.
A DC apresenta-se principalmente 
pelo ganho de peso em obesidade 
central, fadiga com miopatia proximal, 
afinamento da pele com estrias arro-
xeadas e hematomas difusos. Alguns 
pacientes apresentam menores picos 
de hipercortisolismo, com diagnóstico 
alcançado depois de muitos anos e 
consultas médicas. As manifestações 
do hipercortisolismo incluem hiper-
tensão, distribuição anormal de gor-
dura, pele fina sensível a hematomas, 
13SÍNDROME DE CUSHING
fraqueza muscular, osteoporose, 
hirsutismo e disfunção gonadal. Os 
pacientes com DC também podem 
apresentar uma ampla variedade de 
sintomas psiquiátricos, incluindo de-
pressão, instabilidade emocional, de-
ficiências cognitivas, apatia, ansieda-
de e psicose.
No caso de pseudocushing, defini-
da pela condição na qual os pacien-
tes apresentam o quadro clínico e ní-
veis de cortisol anormais, porém não 
é causado por disfunções eixo hi-
potálamo-hipófise-adrenal, a ma-
nifestação se dá de maneira parcial 
apresentando obesidade, estresse, 
diabetes mellitus descontrolado e 
síndrome do ovário policístico (SOP). 
Dessa forma, diferenciação do que é 
DC e pseudocushing nem sempre é 
muito precisa.
A DC em crianças acontece muito 
raramente apresentando sintomas 
insidiosos com características rela-
cionadas à falha do crescimento, obe-
sidade, puberdade e aparência facial. 
Os desafios para diagnosticar tal do-
ença se dão, em parte, pela ampla 
manifestação. O termo “cushingóide” 
existe para demonstrar alguns dos 
sintomas clássicos da doença, porém 
alguns deles se mostram presentes 
também em outros distúrbios, como é 
o caso da obesidade, fraqueza mus-
cular e mal-estar generalizado.
SE LIGA! A doença de Cushing é a sín-
drome de Cushing que resulta de ex-
cesso de produção do hormônio adre-
nocorticotrófico (ACTH), geralmente 
secundária a adenoma hipofisário. 
Secreção ectópica
Os pacientes portadores da síndrome 
ectópica de ACTH (SEA), particular-
mente aqueles com doenças malig-
nas como o carcinoma pulmonar de 
pequenas células, podem apresentar 
quadro clínico atípico predominan-
do o estado consumptivo (35%) e 
maior frequência de hipopotassemia 
(> 70%), hiperpigmentação, osteope-
nia/osteoporose e alterações meta-
bólicas, como a intolerância à glicose. 
Além do carcinoma do pulmão, a SEA 
pode ainda ser secundária a tumores 
no timo ou no pâncreas, e em casos 
mais raros carcinoma medular da ti-
reoide ou feocromocitoma.
SE LIGA! Nos doentes com doença 
maligna, particularmente no carcino-
ma de pequenas células do pulmão, os 
sintomas de hipercortisolismo clássicos 
– obesidade central, estrias, hiperten-
são, fácies em “lua-cheia” – não são os 
mais prevalentes, devido ao estado con-
sumptivo muitas vezes induzido pela 
rápido turnover tumoral; ao invés, estão 
presentes sintomas de “wasting”, como 
perda ponderal e de massa muscular, hi-
perpigmentação, miopatia, hipocalemia, 
osteoporose.
14SÍNDROME DE CUSHING
Ainda são possíveis outras manifes-
tações da SC, como as formas ec-
tópicas de fontes não hipofisárias, 
podendo ocorrer de duas maneiras 
já descritas na literatura: Síndrome 
de Cushing Ectópica (SCE) associa-
da a neoplasiasagressivas e SCE 
com tumores indolentes e ocultos. 
A SCE é considerada uma síndrome 
paraneoplásica.
CONCEITO! As síndromes paraneoplá-
sicas referem-se a distúrbios clínicos que 
não podem ser diretamente atribuídos 
aos efeitos físicos do tumor primário ou 
metastático. Podem ser causados por:
1. produção de substâncias pelas célu-
las tumorais responsáveis por efeitos 
sistémicos; 
2. diminuição de substâncias habitual-
mente presentes no organismo, que 
leva ao aparecimento de sintomas; e 
3. resposta imunitária do hospedeiro ao 
tumor.
Dessa forma, as neoplasias que se-
cretam quantidades excessivas de 
ACTH geralmente se diferenciam a 
partir de células neuroendócrinas e 
podem se apresentar em forma de 
lesões benignas e indetectáveis a 
tumores com metástases múltiplas. 
Cerca de 50% dos tumores ectópicos 
causadores da Síndrome de Cushing 
são pulmonares; se mostrando, em 
alguns casos, indistinguíveis das ca-
racterísticas da Doença de Cushing, 
sendo, portanto, muitas vezes impos-
sível estabelecer diferenciações.
A Síndrome de Cushing cíclica é ou-
tra forma de manifestação da SC 
menos frequente, caracterizada por 
momentos de hipercortisolismo in-
tercalados com outros de normocor-
tisolismo. Tais ciclos podem ser tan-
to regulares como não; podendo os 
momentos de cortisol normal dura-
rem por dias ou anos.
Tumores adrenocorticais
A síndrome de Cushing ACTH-inde-
pendente é habitualmente causada 
por uma doença suprarrenal unilateral. 
De acordo com os diferentes relatos 
da literatura, a ocorrência de adeno-
ma e carcinoma de suprarrenal pode 
ser semelhante ou com predomínio 
dos adenomas. Em crianças, as cau-
sas primárias ocorrem em 65% dos 
pacientes com síndrome de Cushing, 
sendo a frequência de carcinoma 3 a 
4 vezes maior do que a de adenomas. 
Os carcinomas adrenocorticais são 
tumores raros, com incidência de 1-2 
por milhão de pessoas por ano. Os pa-
cientes com carcinomas adrenocorti-
cais tendem a apresentar uma evo-
lução rápida e progressiva dos sinais 
clínicos de hipercortisolismo, muitas 
vezes coexistindo com sinais de viri-
lização (tumores de secreção mista). 
Além do quadro clínico secundário à 
hipersecreção hormonal, queixas de 
dor e desconforto abdominal, acom-
panhado ou não de massa palpável, 
são frequentes. A distribuição etária 
15SÍNDROME DE CUSHING
é bimodal, com um primeiro pico na 
infância e um segundo pico entre a 4a 
e 5a décadas da vida. A maioria dos 
pacientes com carcinoma da suprar-
renal apresenta-se com doença me-
tastática no momento do diagnóstico, 
o que caracteriza um prognóstico re-
servado da doença.
A tomografia computadorizada apre-
senta ótima resolução da anatomia 
da glândula suprarrenal, com cortes 
entre 5 mm e 3 mm preferencial-
mente. Podem-se identificar as asas 
das glândulas suprarrenais, sem o 
contraste intravenoso, entretanto, o 
contraste pode ser útil para avaliação 
de áreas de necrose, hemorragia e 
excluir invasão de trombo ou proces-
so tumoral da veia cava nos carcino-
mas das suprarrenais. Não é possível, 
entretanto, distinguir com segurança 
adenomas e carcinomas secretores 
de cortisol, baseando-se somente 
nos critérios morfológicos da lesão. 
Alguns autores consideram que as 
lesões maiores de 3,0 cm são suspei-
tas de malignidade.
CARACTERÍSTICA DAS IMAGENS DE TC E RNM DOS TUMORES ADRENAIS
Adenomas do córtex adrenal
• Nódulo menor que 3 cm, arredondado
• Margens regulares
• Homogêneo na tomografia computadorizada
• Isosinal em relação ao fígado em T1 e T2 na 
ressonância magnética
• 77% são nódulos unilaterais e únicos
• Não há incremento de tamanho em pelo menos 
um ano de seguimento
Carcinoma do córtex adrenal
• Nódulo maior que 6 cm, lobulado
• Margens irregulares
• Heterogêneo na tomografia computadorizada 
(áreas de necrose, calcificação e hemorragia)
• Isosinal em T1 e discreto hipersinal em T2 na 
ressonância magnética
• Invasão local ou sinais de metástases 
(fígado e pulmão)
Domenice S, Fragoso MCBV, Caserta NMG. Síndrome de Cushing Independente do Hormônio 
Adrenocorticotrófico (ACTH). Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia Colégio Brasileiro 
de Radiologia. Projeto Diretrizes, 2008.
16SÍNDROME DE CUSHING
Figura 8. Etiologias da síndrome de Cushing. Fonte: retirado de medicinanet.com.br
4. QUADRO CLÍNICO
Os sinais considerados mais específi-
cos da SC são: pletora facial, fácies de 
lua cheia, fraqueza muscular proximal, 
estrias cutâneas largas e avermelha-
das/violáceas (> 1 cm), pele atrófica e 
fragilidade capilar/equimoses espon-
tâneas num paciente que apresenta 
ganho de peso ou redistribuição do 
peso.
Figura 9. Paciente com Síndrome de Cushing apresen-
tando faces em lua cheia e pletora facial, além de depó-
sito aumentado de gordura em pescoço e face. Fonte: 
SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma 
abordagem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
17SÍNDROME DE CUSHING
Figura 10. Paciente com síndrome de Cushing apre-
sentando fácies pletórica de lua cheia com eritema e 
telangiectasias das bochechas e da fronte. A face e o 
pescoço mostram deposição aumentada de gordura.
Uma pista clínica importante para a 
presença de excesso de glicocorticoi-
de é o desenvolvimento simultâneo e 
a gravidade crescente de vários des-
ses sintomas.
As manifestações clínicas da síndro-
me de Cushing podem ser categori-
zadas em reprodutivas, dermatoló-
gicas, metabólicas, cardiovasculares, 
musculoesqueléticas, neuropsiquiá-
tricas e infecciosas. Além da conside-
rável morbidade causada pelo hiper-
cortisolismo, também há um aumento 
nas taxas de mortalidade.
• Reprodutivo: 
◊ Irregularidades menstruais 
devido a correlação com o au-
mento do cortisol sérico e a 
diminuição das concentrações 
séricas de estradiol, mas não 
com as concentrações séricas 
de androgênio.
◊ Sinais de excesso de andró-
geno adrenal. Mulheres com 
alguns tipos de síndrome de 
Cushing apresentam sinais de 
excesso de andrógeno (mais 
comumente carcinoma adre-
nal). As glândulas supra-re-
nais são a principal fonte de 
andrógenos nas mulheres. Por 
outro lado, os testículos são a 
principal fonte de andrógenos 
nos homens. Assim, homens 
com síndrome de Cushing 
não apresentam sinais de ex-
cesso de androgênio, porque 
o cortisol não possui ativida-
de androgênica. O excesso 
de andrógeno nas mulheres 
afetadas pode causar os se-
guintes sintomas: hirsutismo, 
pele facial oleosa e acne no 
rosto, pescoço ou ombros e 
virilização.
• Dermatológica:
◊ Estrias ocorrem quando a 
pele frágil se estende devido 
ao aumento do tronco, seios 
e abdômen. As estrias apare-
cem como estrias largas, roxo-
-avermelhadas, porque a pele 
cada vez mais fina não escon-
de a cor do sangue venoso na 
derme subjacente.
18SÍNDROME DE CUSHING
Figura 11. Paciente do sexo feminino, portadora de 
síndrome de Cushing, apresentando estrias em ab-
dome e coxas. Fonte: https://www.uptodate.com/
contents/image?imageKey=ENDO%2F67682&topicKe-
y=ENDO%2F143&search=SINDROME%20DE%20
CUSHING&rank=3~150&source=see_link
◊ Atrofia de pele há perda de 
gordura subcutânea a um grau 
suficiente para que os vasos 
sanguíneos subcutâneos pos-
sam ser vistos. A pele eventu-
almente se torna frágil devido 
a essas alterações
◊ Infecções fúngicas, especial-
mente tinea versicolor, são 
frequentemente encontradas 
no tronco.
◊ Hiperpigmentação induzida 
pelo aumento da secreção de 
ACTH, não de cortisol. ACTH 
é o principal hormônio pig-
mentar em humanos. Ele atua 
através da ligação a recepto-
res de hormônios estimulado-
res de melanócitos.
Figura 12. Hiperpigmentação em lábios e mucosa 
oral em paciente portadora de síndrome de Cushing.
Fonte: https://www.uptodate.com/contents/ima-
ge?imageKey=ENDO%2F56401&topicKey=EN-
DO%2F143&search=SINDROME%20DE%20
CUSHING&rank=3~150&source=see_link
• Metabólicas:
◊ Intolerância à glicose. É prin-
cipalmente devido à estimu-
lação da gliconeogênese pelo 
cortisol e resistência periférica 
à insulina causada pela obesi-
dade, mas a supressão diretada liberação de insulina tam-
bém pode contribuir.
◊ Obesidade progressiva. A 
característica mais comum 
dos pacientes com síndrome 
de Cushing é a obesidade pro-
gressiva central (centrípeta), 
geralmente envolvendo a face, 
pescoço, tronco, abdômen e, 
internamente, canal medu-
lar e mediastino. As extremi-
dades são frequentemente 
poupadas.
19SÍNDROME DE CUSHING
Figura 13. Paciente com síndrome de Cushing apre-
sentando gordura abdominal e estrias. Fonte: SILVER-
THORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma aborda-
gem integrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
• Cardiovascular
◊ Pacientes com síndrome de 
Cushing endógena apresen-
tam risco aumentado de morte 
por doença cardiovascular, in-
cluindo infarto do miocárdio, 
acidente vascular cerebral 
e tromboembolismo. Outros 
problemas cardiovasculares 
comuns em pacientes com 
síndrome de Cushing incluem 
hipertensão e dislipidemia.
• Musculoesqueléticas
◊ Perda muscular e fraqueza 
proximais, sendo induzidas 
pelos efeitos catabólicos do 
excesso de glicocorticoide no 
músculo esquelético.
◊ Perda óssea. A osteoporose 
é muito comum na síndrome 
de Cushing e é causada pela 
diminuição da absorção intes-
tinal de cálcio, diminuição da 
formação óssea, aumento da 
reabsorção óssea e diminuição 
da reabsorção renal de cálcio.
• Neuropsiquiátricas
◊ Podem ocorrer vários sinto-
mas neuropsicológicos, in-
cluindo insônia, depressão e 
perda de memória. 
• Infecciosas
◊ Os glicocorticoides inibem a 
função imune, contribuindo 
assim para um aumento da 
frequência de infecções. A 
inibição da liberação de cito-
cinas contribui com a redução 
associada nas respostas in-
flamatórias e febris à infecção 
bacteriana, podendo dificultar 
a detecção dessas infecções.
20SÍNDROME DE CUSHING
Figura 14 Características dominantes da síndrome de Cushing. Fonte: Carie A. Braun & Cindy M. Anderson. Fisiopa-
tologia. Artmed, 2009.
21SÍNDROME DE CUSHING
QUADRO CLÍNICO
Síndrome 
de Cushing
Alopécia
Fadiga
Obesidade central
Hirsutismo
Impotência sexual
Alterações menstruais
Hipertensão
Disfunção psiquiátrica
Edema
Hipocalemia
Intolerância à glicose
Cefaleia
Dor lombar ou 
abdominal 
Evento tromboembólico
QUADRO CLÍNICO
Síndrome 
de Cushing
Trombofilia
Distúrbios Neurológicos
Catarata, Glaucoma
Manifestações de Pele
Nefrolitíase
Úlcera Péptica
Osteoporose
Infecções
Doença Cardiovascular
Dislipidemia
Dislipidemia
Obesidade
Miopatia
Afecção do 
eixo gonadal
22SÍNDROME DE CUSHING
5. DIAGNÓSTICO
Antes da avaliação para possível Sín-
drome de Cushing, é essencial que 
uma história cuidadosa tenha ex-
cluído a ingestão de glicocorticoides 
exógenos.
O diagnóstico de síndrome de Cushing 
se inicia pela determinação de um es-
tado de hipercortisolismo e da perda 
do ritmo cicardiano da secreção do 
cortisol, preferencialmente confirma-
do por dois testes, visto que quando 
apenas um teste encontra-se altera-
do, pode se tratar de pseudo-Cushing.
O teste de supressão com dexameta-
sona 1 mg e 2 mg, bem como a me-
dida do cortisol salivar à meia noite 
ou sérico noturno, e a medida do cor-
tisol urinário de 24 horas são testes 
de primeira linha para este fim, tendo 
os dois últimos maior especificidade e 
sensibilidade.
• Mensuração de cortisol uriná-
rio livre: O cortisol urinário livre é 
elevado (> 120 μg/24h e > 331 
nmol/24 h]) em quase todos os pa-
cientes com síndrome de Cushing. 
Entretanto, vários pacientes com 
elevações de cortisol urinário livre 
entre 100 e 150 μg/24 h (276 e 414 
nmol/24 h) apresentam obesidade, 
depressão ou síndrome de ovários 
policísticos, mas não síndrome de 
Cushing. Um paciente com sus-
peita de síndrome de Cushing, 
com concentração muito elevada 
de cortisol urinário livre (> 4 vezes 
o limite superior da normalidade), 
quase certamente apresenta sín-
drome de Cushing. Duas a três co-
letas normais geralmente excluem 
o diagnóstico. Níveis ligeiramente 
elevados costumam exigir inves-
tigação mais aprofundada, assim 
como os níveis normais quando a 
suspeita clínica é alta.
• Teste de supressão com dexa-
metasona: são administrados 1, 
1,5 ou 2 mg de dexametasona, VO, 
entre 23 e 0 h, e o cortisol plas-
mático é medido das 8 às 9 h da 
manhã seguinte. Na maioria dos 
pacientes normais, esse fármaco 
diminui o cortisol sérico matinal 
para < 1,8 μg/mL (< 50 nmol/L), ao 
passo que os pacientes com sín-
drome de Cushing praticamente 
sempre apresentam níveis mais 
elevados. Um teste mais especí-
fico, porém igualmente sensível, é 
a administração de 0,5 mg de de-
xametasona, VO, a cada 6 h, por 
2 dias (baixa dose). Em geral, uma 
incapacidade evidente de suprimir 
as concentrações de cortisol em 
resposta à baixa dose de dexame-
tasona estabelece o diagnóstico.
SE LIGA! o Teste de supressão com 
dexametasona é positivo de corticosol 
>1,8 µ/dl após dose de dexametasona.
23SÍNDROME DE CUSHING
• Medições de cortisol à meia noi-
te: Se os resultados das medições 
de cortisol urinário livre e do teste 
de supressão com dexametasona 
são indeterminados, o paciente é 
hospitalizado para a medição de 
cortisol sérico à meia-noite, que 
provavelmente é mais conclusi-
vo. Alternativamente, amostras de 
cortisol na saliva podem ser reco-
lhidas e armazenadas na geladeira 
em casa. O cortisol normalmente 
tem limites entre 5 e 25 μg/dL (138 
a 690 nmol/L) no início da manhã 
(6 a 8h) e diminui gradualmente 
para < 1,8 μg/dL (< 50 nmol/L) à 
meia-noite. 
Uma vez confirmado o hipercortiso-
lismo endógeno, o segundo passo na 
investigação é determinar se a sín-
drome de Cushing é dependente ou 
independente de ACTH, que se faz 
pela medida de duas amostras do 
ACTH plasmático.
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
http://www.mairimed.com/artigos/sindrome-de-cushing/
Indivíduos com suspeita clínica de 
Síndrome de Cushing
• Teste de supressão 
com dexametasona 
em dose baixa
• Cortisol salivar 
noturno
• Cortisol livre na 
urina de 24h
Excluir uso exógeno de glicocorticoides
Solicitar métodos 
de primeira linha
Somente 1 exame alterado
(SC duvidosa)
Pelo menos 2 exames alterados
(SC confirmada)Exames normais(Exclui SC)
Considerar métodos adicionais 
de segunda linha Solicitar dosagem de ACTH
Considerar ciclicidade, 
seguimento, reavaliação 
se necessário
• Cortisol sérico noturno
• Teste CRH-dexa
• Teste desmopressina
24SÍNDROME DE CUSHING
Se o paciente tiver síndrome de 
Cushing independente de corticotro-
pina (ACTH), a tomografia compu-
tadorizada (TC) das glândulas su-
prarrenais é geralmente o próximo 
procedimento, procurando uma mas-
sa adrenal.
Caso a medida de ACTH plasmático 
se encontre maior do que 20 pg/dL, 
o diagnóstico de doença de Cushing 
pode ser feito mediante a presença de 
uma lesão > 6mm de diâmetro na res-
sonância magnética de hipófise, pelo 
teste do hormônio liberador de corti-
cotrofina (CRH) e o teste de supres-
são após alta dose de dexametasona. 
Pacientes com doença dependente 
de ACTH devem ser submetidos a 
testes não invasivos (teste de supres-
são de altas doses de dexametasona 
e teste de estimulação do hormônio 
liberador de corticotropina [CRH]). A 
supressão do cortisol durante a admi-
nistração de dexametasona, associa-
da a aumentos no ACTH plasmático 
e no cortisol sérico após a adminis-
tração de CRH, é consistente com o 
diagnóstico de adenoma hipofisário 
(doença de Cushing).
As imagens de RM de alta resolu-
ção sem sutura e com gadolínio da 
sela turca devem ser obtidas antes 
da amostragem do seio petrosal para 
excluir um tumor com mais de 6 mm 
de tamanho, o que pode evitar a ne-
cessidade de amostragem venosa. 
O procedimento também é indicado 
antes da exploração transesfenoidal 
para documentar a anatomia da sela 
turcica.
O resultado inconclusivo após a reali-
zação destes exames indica o catete-
rismo do seio petroso inferior, padrão 
ouro para o diagnóstico de doença 
de Cushing. A maneira mais direta 
de demonstrar a hipersecreção de 
ACTH na hipófise é documentar um 
gradiente de ACTH central-periféricono sangue que drena o tumor. O seio 
venoso petroso drena a hipófise atra-
vés do seio cavernoso. Para realizar 
esse procedimento, os cateteres são 
inseridos pelas veias jugular ou femo-
ral nas duas veias petrosais inferiores. 
SE LIGA! A realização desse procedi-
mento, determina se há gradiente (do-
minante) de ACTH entre os seios petro-
sos e a periferia, bem como o gradiente 
entre os dois seios petrosos (direito e 
esquerdo). Um gradiente basal (antes 
do CRH ou do DDAVP) > 2 e/ou após o 
estímulo > 3 é compatível com doença 
hipofisária. Ao contrário, gradientes < 2 
são compatíveis com produção ectópica 
de ACTH por tumores extra-hipofisários. 
Vale ressaltar a presença de resultados 
falso-negativos, ou seja, pacientes com 
comprovação cirúrgica de doença hipo-
fisária que apresentaram gradiente cen-
tro- periferia < 1,8 durante o cateterismo 
bilateral de seios petrosos.
25SÍNDROME DE CUSHING
DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE CUSHING
Solicitar TC/RM 
de adrenal Sem resposta Aumento do ACTH
Teste com CRH ou 
desmopressina OU 
teste de supressão 
com dexametasona
Realizar RNM de 
sela túrcica
SC ACTH- 
independente
Teste do CRH
(ou desmopressina)
Síndrome de Cushing endógena 
confirmada (solicitar ACTH plasmático)
Tumor de adrenal/
hiperplasia
Adequada supressão 
(dexametasona) e 
estimulação
Resposta negativa Tumor > 6mm Ausência de tumor ou < 6mm
Cateterismo do Seio 
Petroso inferiorDoença de Cushing
Presença de gradiente 
centro-periferia
Sem gradiente 
centro-periferia
ACTH ectópico
ACTH < 5 pg/mL ACTH 5-20 pg/mL
SC ACTH-dependente
ACTH > 20 pg/mL
Fonte: https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F79853&topicKey= 
ENDO%2F156&search=SINDROME%20DE%20CUSHING&source=outline_link
26SÍNDROME DE CUSHING
Figura 15. Tomografia ectópica de um adenoma adrenal ectópico. Fonte: retirado de www.uptodate.com
Figura 16. TC de um carcinoma adrenocortical. Fonte: retirado de www.uptodate.com
27SÍNDROME DE CUSHING
Figura 17. Ressonância magnética na Doença de Cushing Fonte: retirado de www.uptodate.com
6. TRATAMENTO
Uma vez diagnosticada a DC, a base 
da terapia inclui a remoção do ade-
noma hipofisário, o que pode ser feito 
usando cirurgia transesfenoidal. As 
taxas relatadas de remissão inicial 
após a intervenção cirúrgica variam 
de 69% a 98%. Semelhantemente, 
as taxas de recorrência variam entre 
7% e 66%. As complicações cirúr-
gicas que ocorrem com maior frequ-
ência são o pan-hipopituitarismo e o 
diabetes insípidus central, por lesão 
da neuro-hipófise.
Devido essas notáveis taxas de re-
cidiva grande parte dos pacientes 
precisa ser submetida a uma se-
gunda modalidade de tratamento 
que inclui irradiar tumores hipofisá-
rios, através de:
• radioterapia convencional (CRT): 
técnica que fornece radiação io-
nizante para atingir pequenos 
tumores;
• radioterapia estereotáxica (SRT): 
técnica que fornece grande radia-
ção ionizante aos tumores-alvo por 
métodos estereotáxicos, enquanto 
poupa o tecido circundante.
A adrenalectomia total bilateral com 
terapia diária de reposição de glico-
corticóides e mineralocorticoides por 
toda a vida é a cura definitiva final e 
pode ser preferida por alguns pacien-
tes em vez da radioterapia. 
28SÍNDROME DE CUSHING
CURIOSIDADE: Apesar da possibilida-
de da adrenalectomia bilateral, contudo, 
além da necessidade diária de reposição 
de glicocorticoides e mineralocorticoides 
nos pacientes submetidos a esse proce-
dimento, estima-se uma incidência de 
21% de síndrome de Nelson, caracte-
rizada pela tríade de hiperpigmentação 
cutânea, elevação dos níveis de ACTH e 
expansão do tumor hipofisário. Por isso 
ela acaba sendo reservada para os pa-
cientes não curados com a radioterapia.
Para os pacientes com tumores não 
ressecáveis, o hipercortisolismo pode 
ser controlado com inibidores da en-
zima adrenal, como cetoconazol, me-
tirrapona e etomidato.
Alguns pacientes têm tumores indo-
lentes e uma expectativa de vida lon-
ga, mas não podem ser curados cirur-
gicamente. Esses pacientes podem 
ser tratados com mitotano para obter 
uma adrenalectomia médica.
SE LIGA! Mortalidade e Morbidade. O 
aumento de adiposidade visceral, resis-
tência à insulina, hipertensão e hiperco-
agulabilidade levam a DC a represen-
tar um grande risco de mortalidade e 
complicações cardiovasculares. Tal risco 
vascular persiste, inclusive, mesmo após 
a remissão da doença. Alguns estudos 
indicam que a DC não tratada leva a 
uma taxa de mortalidade de 5 anos em 
50%.
As concentrações mais elevadas cito-
cinas e adipocinas pró-inflamatórias e 
também menores concentrações de adi-
ponectina anti-inflamatória podem com-
por um fator de risco aditivo de doenças 
metabólicas e cardiovasculares em pa-
cientes com a SC. Tais fatores podem le-
var a comorbidades severas, como ate-
rosclerose, acidente vascular cerebral 
isquêmico, diabetes tipo 2, insuficiência 
circulatória crônica, remodelação ós-
sea, crescimento de células neoplásicas, 
dentre outros. 
29SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA SÍNDROME ECTÓPICA DE ACTH
Síndrome ectópica de ACTH
Cura (<10%) benigno
Ressecção cirúrgica do tumor
Sem cura (>90%) maligno
Inibidores de enzima adrenal
Síndrome de Cushing controlada Tumor indolente
Adrenalectomia médica 
com mitotano
Síndrome de Cushing 
controlada
Orth, D. N. (1995). Cushing’s Syndrome. New 
England Journal of Medicine, 332(12), 791–803.
30SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DA DOENÇA DE CUSHING
Doença de Cushing
Cura em 80%
Cirurgia transesfenoidal
Sem cura em 20%
Radiação pituitária
Cura em 45% a 85% Sem cura em 15% a 55%
Adrenalectomia bilateral
Cura em 100%
Orth, D. N. (1995). Cushing’s Syndrome. New 
England Journal of Medicine, 332(12), 791–803.
31SÍNDROME DE CUSHING
TRATAMENTO DO TUMOR ADRENAL
Tumor Adrenal
Cura do adenoma
Ressecção cirúrgica do tumor
Sem cura do carcinoma
Quimioterapia
Carcinoma recorrente
Ressecção cirúrgica 
do tumor recorrente
Síndrome de 
Cushing controlada
Orth, D. N. (1995). Cushing’s Syndrome. New 
England Journal of Medicine, 332(12), 791–803.
Remissão de alguns Progressão da maioria
Inibidores de enzima adrenal
32SÍNDROME DE CUSHING
Etiologias/Fisiopatologia
Tumor da adrenal
Hiperprodução de 
adrenal autônoma
Diagnóstico
TratamentoQuadro clínico
Tumor hipofisário 
produtor de ACTH
Secreção ectópica 
de ACTH
Uso crônico de 
glicocorticoides (iatrogenia)
Doença de Cushing Hipersecreção de cortisol Ex: carcinoma de pequenas células de pulmão
Exposição crônica a excesso de glicocorticoides
Fácies de 
lua cheia
Estrias
Pletora facial
Diminuição 
da libido
Insônia, depres-
são, ansiedade
Ganho ponderal
HAS
Hiperglicemia/ 
DM
Amenorreia
Osteopenia/
osteoporose
Doença de Cushing
Tumores adrenais
Secreção ectópica
Ressecção 
transesfenoidal + 
radioterapia
Adrenalectomia + 
quimioterapia 
Ressecção de 
tumor/inibidores 
da esteroidogênese 
(cetoconazol)/
adrenalectomia bilateral
Constatar 
hipercortisolismo
Supressão com dexametasona em 
dose baixa OU cortisol salivar noturno 
OU cortisol livre na urina 24h
Hipercortisolismo 
confirmado: dosar ACTH
ACTH elevado
ACTH baixo
ACTH elevado
TC abdome (Investigar 
tumor de adrenal)
RNM de sela túrcica
Investigar secreção ectópica 
(TC tórax/abdome)
SÍNDROME 
DE CUSHING
33SÍNDROME DE CUSHING
REFERÊNCIAS 
BIBLIOGRÁFICAS 
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England Journal of Medicine, 376(15), 1451–1459.
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Chao LW et al. Clínica Médica – Medicina USP/ HC-FMUSP. Editora Manole. Volume 
(5), 2009.
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34SÍNDROME DE CUSHING