APG 15 - Inflamação

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Processo inflamatório
A inflamação é uma resposta dos tecidos vascularizados às 
infecções e aos danos teciduais que recruta células e moléculas do 
sistema de defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde 
são necessários, a fim de eliminar os agentes agressores.
 A sua função é livrar o hospedeiro tanto da causa inicial
da lesão celular (p. ex., microrganismos, toxinas) como
das consequências dessa lesão (p. ex., células e tecidos
necrosados). Os mediadores dessa defesa incluem os
leucócitos fagocíticos, anticorpos e proteínas do
complemento.
O processo inflamatório libera leucócitos e proteínas
que são direcionados contra os agentes estranhos, como
microrganismos e tecidos lesados ou necróticos, e
ativam as células e moléculas recrutadas que, em
seguida, exercem suas funções com a finalidade de
eliminar as substâncias prejudiciais ou indesejadas. Sem
a inflamação, infecções não seriam reconhecidas,
feridas nunca cicatrizariam e tecidos lesados
permaneceriam constantemente purulentos.
A inflamação é induzida por mediadores químicos
que são produzidos por células hospedeiras em
resposta aos estímulos nocivos. Quando um
microrganismo penetra um tecido ou o tecido é lesado, a
presença da infecção ou do dano é detectada pelas
células residentes, incluindo macrófagos, células
dendríticas, mastócitos e outros tipos celulares. Essas
células secretam moléculas (citocinas e outros
mediadores) que induzem e regulam a resposta
inflamatória subsequente.
O agente agressor, localizado nos tecidos
extravasculares, é reconhecido pelas células e
moléculas do hospedeiro.
Leucócitos e proteínas plasmáticas são
recrutados da circulação para o local onde o
agente agressor está localizado.
Leucócitos e proteínas são ativados e trabalham
em conjunto para destruir e eliminar o agente
lesivo.
A reação é controlada e encerrada.
O tecido danificado é reparado.
A reação inflamatória típica desenvolve-se por
meio de uma série de etapas sequenciais:
As manifestações externas da inflamação, muitas vezes
chamadas sinais cardinais, são: calor, rubor
(vermelhidão), tumor (tumefação), dor e perda de
função. 
Embora normalmente protetora, em algumas situações,
a reação inflamatória torna-se a causa da doença, e os
danos produzidos constituem a sua característica
predominante. Por exemplo, reações inflamatórias
relacionadas com infecções frequentemente são
acompanhadas por lesão tecidual local e sinais e
sintomas associados (p. ex., dor e dano funcional). 
O primeiro passo nas respostas inflamatórias é o
reconhecimento de microrganismos e células necróticas
por meio de receptores celulares e proteínas circulantes.
As células e os receptores que reconhecem agentes
invasores evoluíram como adaptações de organismos
multicelulares à presença de microrganismos no meio
ambiente, e as respostas que desencadeiam são críticas
para a sobrevivência.
Infecções;
Necrose tecidual;
Corpos estranhos;
Respostas imunes;
Causas da inflamação
 
 
Tipos de inflamação
Inflamação aguda
Resposta inicial rápida às infecções e aos danos
teciduais;
dilatação de vasos pequenos, o que desencadeia
aumento no fluxo sanguíneo;
aumento da permeabilidade da microvasculatura,
permitindo que proteínas plasmáticas e leucócitos
deixem a circulação;
emigração dos leucócitos da microcirculação, que se
acumulam no foco da lesão e são ativados a fim de
eliminar o agente agressor 
A inflamação aguda apresenta três componentes
principais:
A vasodilatação é induzida por mediadores inflamatórios
como a histamina e é a causa do eritema e da estase do
fluxo sanguíneo.
O aumento da permeabilidade vascular é induzido por
histamina, cininas e outros mediadores que produzem
lacunas entre células endoteliais, pela lesão endotelial
direta ou induzida por leucócitos, ou pelo aumento da
passagem de fluidos através do endotélio.
O aumento da permeabilidade vascular permite que as
proteínas plasmáticas e os leucócitos, os mediadores da
defesa do hospedeiro, entrem em locais de infecção ou
danos nos tecidos. O extravasamento de líquidos dos vasos
sanguíneos (exsudação) resulta em edema.
Os vasos linfáticos e os linfonodos também estão
envolvidos na inflamação, e muitas vezes exibem
vermelhidão e tumefação;
As reações vasculares da inflamação aguda consistem em
alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos
vasos, ambos destinados a maximizar o movimento das
proteínas plasmáticas e dos leucócitos para fora da circulação
em direção ao local da infecção ou lesão. 
Reações vasculares na inflamação aguda
O extravasamento de líquidos, proteínas e células
sanguíneas do sistema vascular para tecidos intersticiais
ou cavidades corporais é conhecido como exsudação.
Exsudato é um líquido extravascular que contém alta
concentração de proteína e detritos celulares. Sua presença
indica que há aumento na permeabilidade de pequenos vasos
sanguíneos, geralmente durante a reação inflamatória.
Em contrapartida, o transudato é um líquido com baixo
teor de proteínas, pouco ou nenhum material celular e
baixa gravidade específica.
Vasodilatação induzida pela ação de vários
mediadores, principalmente histamina, no músculo
liso dos vasos. É uma das primeiras manifestações
da inflamação aguda e pode ser precedida por
vasoconstrição transitória. A vasodilatação envolve
primeiro as arteríolas e, em seguida, leva à abertura
de novos leitos capilares na área. O resultado é o
aumento do fluxo sanguíneo, que é a causa do calor
e da vermelhidão (eritema) no local da inflamação.
A vasodilatação é seguida rapidamente pelo
aumento da permeabilidade da microvasculatura,
com extravasamento de fluido rico em proteínas
(um exsudato) nos tecidos extravasculares.
A perda de líquido e o aumento do diâmetro do
vaso desencadeiam lentidão no fluxo sanguíneo,
concentração de hemácias em vasos pequenos e
aumento da viscosidade do sangue. Essas alterações
resultam em estase do fluxo sanguíneo,
engurgitamento de pequenos vasos cheios de
hemácias que se movem lentamente, características
observadas histopatologicamente como congestão
vascular e, externamente, como vermelhidão
localizada (eritema) do tecido envolvido.
À medida que a estase se desenvolve, leucócitos
sanguíneos, principalmente neutrófilos, acumulam-
se ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo
tempo, as células endoteliais são ativadas por
mediadores produzidos nos locais de infecção e de
dano tecidual, e expressam níveis aumentados de
moléculas de adesão. Os leucócitos então aderem
ao endotélio e logo em seguida migram através da
parede vascular para o tecido intersticial, em uma
sequência descrita mais adiante.
 
Inflamação crônica
A inflamação crônica é uma resposta de duração prolongada
(semanas ou meses), na qual inflamação, lesão tecidual e tentativas
de reparo coexistem em diferentes combinações. 
Infecções persistentes por microrganismos que
são difíceis de erradicar, tais como micobactérias e
certos vírus, fungos e parasitas. Esses organismos
geralmente provocam uma reação imune chamada
hipersensibilidade do tipo tardio.
Doenças de hipersensibilidade. A inflamação
crônica desempenha um papel importante em um
grupo de doenças causadas por ativação excessiva e
inadequada do sistema imune.
Exposição prolongada a agentes potencialmente
tóxicos, exógenos ou endógenos. Um exemplo de
agente exógeno é a sílica particulada, um material
inanimado não degradável que, quando inalado por
períodos prolongados, resulta em uma doença
pulmonar inflamatória chamada sílicos.
A inflamação crônica surge nos seguintes contextos:
Infiltração de células mononucleares, que
incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos;
Destruição tecidual induzida pelo agente
ofensivo persistente ou pelas células
inflamatórias.
Tentativas de cura pela troca do tecido
danificado por tecido conjuntivo, pela angiogênese
(proliferação de pequenos vasos sanguíneos) e,
em particular, pela fibrose.
Ao contrário da inflamação aguda, que se manifesta
por alterações vasculares, edema e infiltração
predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica
caracteriza-se por:As células predominantes na maioria das reações
inflamatórias crônicas são os macrófagos, que
contribuem para a reação através da secreção de
citocinas e fatores de crescimento que atuam sobre
várias células, destruindo invasores e tecidos estranhos
e ativando outras células, principalmente os linfócitos T. 
Caracterizada por inflamação coexistente, lesão
tecidual, tentativas de reparo por cicatrização e
resposta imune.
Infiltrado celular constituído por macrófagos,
linfócitos e plasmócitos e outros leucócitos.
Mediada por citocinas produzidas pelos
macrófagos e linfócitos (notavelmente linfócitos T);
as interações bidirecionais entre essas células
tendem a amplificar e prolongar a reação
inflamatória.
A inflamação granulomatosa é um padrão
morfológico específico de inflamação crônica
induzida pela ativação de células T e macrófagos
em resposta a um agente resistente à erradicação.
Efeitos sistêmicos da inflamação
• Febre: citocinas (TNF, IL-1) estimulam a produção de
prostaglandinas no hipotálamo.
• Produção de proteínas de fase aguda: proteína C
reativa, outras; síntese estimulada por citocinas (IL-6,
outras) que atuam nas células hepáticas.
• Leucocitose: citocinas (CSFs) estimulam a produção de
leucócitos a partir de precursores na medula óssea.
• Em algumas infecções graves, choque séptico; queda
da pressão sanguínea, coagulação intravascular
disseminada, anormalidades metabólicas; induzidas por
altos níveis de TNF e outras citocinas.
 
Reparo tecidual
O reparo ocorre por meio de dois tipos de reações: regeneração por proliferação
das células residuais (não lesadas) e maturação de células-tronco teciduais e
deposição de tecido conjuntivo para formar uma cicatriz;
Diferentes tecidos caracterizam-se por possuir células em divisão constante
(epitélio, tecido hematopoético), células normalmente quiescentes que são
capazes de proliferação (maioria dos órgãos parenquimais) e células que não
se dividem (neurônios, músculo cardíaco e esquelético). A capacidade
regenerativa do tecido depende do potencial proliferativo das células que o
constitui.
A proliferação celular é controlada pelo ciclo celular, e é estimulada pelos
fatores de crescimento e interações entre células e matriz extracelular.
A regeneração hepática é um clássico exemplo de reparo por regeneração. Ela
é desencadeada por citocinas e fatores de crescimento em resposta à perda
de massa hepática e inflamação. Em diferentes situações, a regeneração pode
ocorrer pela proliferação e sobrevivência dos hepatócitos ou repovoamento a
partir de células progenitoras.
A regeneração das células e tecidos lesados envolve proliferação celular, que é
dirigida pelos fatores de crescimento e é criticamente dependente da integridade
da matriz extracelular e do desenvolvimento de células maduras a partir de
células-tronco.
 As principais etapas do reparo por cicatrização são a formação de
coágulos, inflamação, angiogênese e formação de tecido de granulação,
migração e proliferação de fibroblastos, síntese de colágeno e
remodelação do tecido conjuntivo.
Os macrófagos são essenciais na coordenação do processo de reparo, na
eliminação dos agentes agressores e na produção de citocinas e fatores
de crescimento que estimulam a proliferação dos vários tipos celulares
envolvidos na reparação.
TGF-β é um potente agente fibrogênico; a deposição da MEC depende do
equilíbrio entre os agentes fibrogênicos, metaloproteinases da matriz
(MMPs), que digerem a MEC, e os inibidores teciduais de MMPs (TIMPs).
Reparo por Cicatrizes
Se o reparo não puder ser realizado somente por regeneração, ele ocorre
pela substituição das células lesadas por tecido conjuntivo, levando à
formação de uma cicatriz, ou por uma combinação de regeneração de
algumas células residuais e formação de cicatriz.
Infecção;
Diabetes;
Estado nutricional;
Glicocorticoides (esteroides);
Corpos estranhos;
O tipo e a extensão da lesão tecidual;
Localização da lesão;
Fatores que Impedem o Reparo do
Tecido
Os fatores que interferem na
cicatrização podem ser extrínsecos (p.
ex., infecção) ou intrínsecos ao tecido
lesado, sistêmicos ou locais:
As principais fases da cicatrização de
feridas cutâneas são inflamação,
formação de tecido de granulação e
remodelação da MEC.
Feridas cutâneas podem cicatrizar pela
união primária (primeira intenção) ou
por união secundária (segunda
intenção); a cicatrização secundária
envolve cicatriz mais extensa e
contração da ferida.
A cicatrização das feridas pode ser
influenciada por diversas condições,
particularmente infecção e diabetes; o
tipo, o volume e a localização da injúria
são fatores importantes que
influenciam o processo de cicatrização.
A produção excessiva de MEC pode
causar queloides na pele.
A estimulação da síntese persistente
de colágeno nas doenças inflamatórias
crônicas leva à fibrose do tecido,
muitas vezes com extensa perda
tecidual e deficiência funcional.
 
Processo inflamatório
 
A inflamação é uma resposta benéfica do hospedeiro aos agentes estranhos e tecido necrótico, mas também
pode causar lesão tecidual.
Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas ativadas por
mediadores derivados de proteínas plasmáticas e várias células.
As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas na forma de cinco Rs: (1) reconhecimento do agente
prejudicial; (2) recrutamento de leucócitos; (3) remoção do agente; (4) regulação (controle) da resposta; e (5)
resolução (reparo).
As causas da inflamação incluem infecções, necrose tecidual, corpos estranhos, trauma e respostas imunes.
As células epiteliais, macrófagos de tecidos e células dendríticas, leucócitos e outros tipos de células expressam
receptores que detectam a presença de microrganismos e células necróticas. As proteínas circulantes
reconhecem os microrganismos que penetram no sangue.
O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguido do declínio da reação e reparo do
tecido danificado, ou lesão persistente levando à inflamação crônica.
Características gerais e causas da inflamação