Componentes da inflamação

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CAUSAS DA INFLAMAÇÃO 
As reações inflamatórias agudas podem ser deflagradas por uma variedade de estímulos:
• Infecções (bacteriana, virótica, fúngica, parasitária) e toxinas microbianas estão entre as causas mais comuns e clinicamente importantes da inflamação. Os diferentes patógenos infecciosos suscitam respostas anti-inflamatórias variadas, desde uma inflamação aguda leve que causa pouco ou nenhum dano duradouro e erradica com sucesso a infecção a reações sistêmicas severas que podem ser fatais, até reações crônicas prolongadas que causem lesão tecidual extensa. Os resultados são determinados principalmente pelo tipo de patógeno e, até certo ponto, pelas características do hospedeiro, as quais são pouco definidas.
• A necrose dos tecidos propicia a inflamação, independentemente da causa da morte celular, que pode incluir isquemia (fluxo sanguíneo reduzido, a causa do infarto do miocárdio), trauma e lesões físicas e químicas (p. ex., lesão térmica, como ocorre em queimaduras ou congelamento; irradiação; exposição a algumas substâncias químicas ambientais). 
• Corpos estranhos (lascas de madeira, sujeira, suturas) podem deflagrar inflamação porque causam lesão tecidual traumática ou transportam microrganismos. Até mesmo algumas substâncias endógenas podem ser consideradas potencialmente nocivas se grandes quantidades forem depositadas nos tecidos; tais substâncias incluem cristais de urato (na doença da gota), cristais de colesterol (na aterosclerose) e lipídios (na síndrome metabólica associada à obesidade).
• Reações imunes (também chamadas de reações de hipersensibilidade) são aquelas em que o sistema imune, normalmente protetor, causa danos nos próprios tecidos do indivíduo. As respostas imunes lesivas são direcionadas contra antígenos próprios, causando as doenças autoimunes, ou são reações excessivas contra substâncias, como em alergias, ou contra microrganismos do ambiente. A inflamação é induzida por citocinas produzidas pelos linfócitos T e outras células do sistema imune
COMPONENTES DA INFLAMAÇÃO 
A resposta inflamatória inclui a participação de diferentes tipos celulares, tais como neutrófilos, macrófagos, mastócitos, linfócitos, plaquetas, células dendríticas,células endoteliais e fibroblastos, entre outras. Durante a infecção, a quimiotaxia é um importante evento para o recrutamento de células para o sítio de inflamação. O primeiro leucócito a ser recrutado do sangue para os sítios de inflamação é o neutrófilo, por ser o leucócito mais abundante no sangue e aquele que responde mais rápido aos sinais quimiotáticos. 
Os monócitos sanguíneos, que se transformam em macrófagos no tecido, tornam-se cada vez mais proeminentes com o passar do tempo e podem formar a população dominante em algumas reações. Entre as proteínas plasmáticas importantes que entram nos sítios inflamatórios, estão as proteínas do complemento, os anticorpos e os reagentes de fase aguda.
ALTERAÇÕES VASCULARES 
As alterações que ocorrem nos vasos sanguíneos da microcirculação nas primeiras horas após uma injúria subletal envolvem, em graus variados, a modificação no calibre dos vasos e no fluxo sanguíneo, aumento da permeabilidade vascular e exsudação de plasma e de células para o meio extravascular. Inicialmente há uma vasoconstricção arteriolar transiente, isto é, de curta duração. O próximo e fundamental evento é a vasodilatação. Ela envolve primeiro as arteríolas e depois resulta na abertura de novos leitos microvasculares na área, resultando em aumento do fluxo sanguíneo local. 
Segue-se a diminuição da velocidade do sangue devido ao aumento da permeabilidade vascular, com a saída de fluído rico em proteína para os tecidos extravasculares. Enquanto a estase se desenvolve, pode-se ver a orientação periférica dos leucócitos, principalmente neutrófilos, ao longo do endotélio vascular, processo denominado de marginação leucocitária. 
Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas de células sentinela residentes no tecido, como mastócitos, macrófagos, DCs e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMPs e DAMPs. À medida que o processo inflamatório se desenvolve, os mediadores podem ser derivados dos leucócitos recém-chegados e ativados, bem como de proteínas do complemento.
REAÇÕES DOS VASOS SANGUÍNEOS NA INFLAMAÇÃO AGUDA
Na inflamação, os vasos sanguíneos passam por uma série de mudanças que são destinadas a maximizar o movimento de proteínas plasmáticas e células circulantes para fora da circulação e para dentro do local da infecção ou injúria. 
O escape de fluidos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou cavidades corporais é conhecido como exsudação. O exsudato é o fluido extravascular que tem uma alta concentração proteica, contém restos celulares e tem uma alta gravidade específica. Sua presença indica um aumento na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos em uma área de injúria e, portanto, uma reação inflamatória. 
O edema denota um excesso de fluido no tecido intersticial ou cavidades serosas; ele pode ser ou um exsudato ou um transudato. O pus, um exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), restos de células mortas e, em muitos casos, micróbios. 
ALTERAÇÕES NO FLUXO E NO CALIBRE VASCULAR
As mudanças no fluxo e no calibre vascular se iniciam logo após a lesão e consistem no seguinte: 
· A vasodilatação é induzida pela ação de vários mediadores, sobretudo a histamina, nos músculos lisos vasculares. É uma das primeiras manifestações de inflamação aguda. Inicialmente, a vasodilatação envolve as arteríolas e, então, leva à abertura de novos leitos capilares na área. O resultado é o fluxo sanguíneo aumentado, que é a causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local da inflamação. 
· Aumento de permeabilidade do micro vasculatura, com extravasamento de fluido rico em proteína nos tecidos extravasculares;
· A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso levam a fluxo sanguíneo mais lento, concentração de hemácias em pequenos vasos e aumento de viscosidade do sangue. Essas alterações resultam na obstrução dos pequenos vasos com hemácias se movimentando lentamente, uma condição denominada estase, que é vista como congestão vascular e vermelhidão localizada do tecido envolvido.
· A estase se desenvolve, os leucócitos sanguíneos, principalmente os neutrófilos, se acumulam ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos locais de infecção e dano tecidual, expressando níveis aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos, então, aderem ao endotélio e, logo depois, migram através da parede vascular para dentro do tecido intersticial. 
PERMEABILIDADE VASCULAR AUMENTADA (EXTRAVASAMENTO)
A contração das células endoteliais resultando no aumento dos espaços Inter endoteliais é o mecanismo mais comum de extravasamento. É deflagrada por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores químicos. É chamada resposta transitória imediata, pois ocorre rapidamente após a exposição ao mediador e, em geral, tem vida curta (15 a 30 minutos).
A lesão endotelial, resultando em necrose e separação das células endoteliais. O dano direto ao endotélio é encontrado em lesões graves, como, por exemplo, em queimaduras, ou é induzido pela ação de microrganismos e suas toxinas, que têm como alvo as células endoteliais. Os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem lesar as células endoteliais e, portanto, amplificar a reação. 
MIGRAÇÃO E ROLAGEM 
 O processo de várias etapas da migração de leucócitos através dos vasos sanguíneos, aqui mostrado para os neutrófilos. Os neutrófilos primeiro rolam, depois tornam-se ativados e aderem ao endotélio, para, somente então, transmigrar através do endotélio, perfurar a membrana basal e migrar em direção a quimioatraentes provenientes da fonte da lesão. Diferentes moléculas desempenham papéis predominantes em diferentesetapas desse processo: as selectinas no rolamento; as quimiocinas (em geral, aparecendo ligadas aos proteoglicanos) na ativação dos neutrófilos, de modo a aumentar a avidez das integrinas; as integrinas na adesão forte; e a CD31 (PECAM-1) na transmigração. ICAM-1, Molécula de adesão intercelular (Intercellular adhesion molecule 1); PECAM-1 (CD31), molécula de adesão celular endotelial plaquetária (platelet endothelial cell adhesion molecule-1); TNF, fator de necrose tumoral (tumor necrosis factor). 
ADESÃO DO LEUCÓCITO AO ENDOTÉLIO
No sangue que flui normalmente nas vênulas, as hemácias estão confinadas à coluna axial central, deslocando os leucócitos em direção à parede do vaso. Como o fluxo sanguíneo torna-se mais lento no princípio da inflamação (estase), as condições hemodinâmicas mudam (a tensão de cisalhamento na parede do vaso diminui) e mais leucócitos assumem posição periférica ao longo da superfície endotelial. Esse processo de redistribuição dos leucócitos é chamado de marginação. Subsequentemente, os leucócitos aderem, de forma transitória, ao endotélio, separam-se e se ligam novamente, rolando, dessa forma, na parede do vaso. As células finalmente param em certo ponto, onde aderem firmemente (lembrando seixos sobre os quais a corrente flui sem perturbá-los).
MIGRACAO DOS LEUCOCITOS ATRAVES DO ENDOTELIO 
A próxima etapa no processo de recrutamento dos leucócitos é a migração dos leucócitos através do endotélio, chamada de TRANSMIGRAÇÃO OU DIAPEDESE. A transmigração dos leucócitos ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares. As quimiocinas agem nos leucócitos que se aderem e estimulam as células a migrar através dos espaços interendoteliais em direção ao gradiente de concentração química; ou seja, rumo ao local da lesão ou da infecção onde as quimiocinas estão sendo produzidas. 
Após atravessar o endotélio, os leucócitos penetram na membrana basal, provavelmente por secretarem colagenases, e entram no tecido extravascular. As células, então, migram em direção ao gradiente quimiotático criado pelas quimiocinas e por outros quimioatraentes, acumulando-se no sítio extravascular.
QUIMIOTAXIA DOS LEUCÓCITOS
Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão por meio de um processo chamado quimiotaxia, que é definido como a locomoção seguindo um gradiente químico. Ambas as substâncias, exógenas e endógenas, podem agir como quimioatraentes. Os quimioatraentes endógenos incluem vários mediadores químicos: (1) citocinas, particularmente aquelas da família de quimiocinas (p. ex., IL-8); (2) componentes do sistema complemento, particularmente o C5a, e (3) metabólitos, principalmente o leucotrieno B4 (LTB4). Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos, incluindo os peptídeos que possuem um aminoácido terminal N-formilmetionina e alguns Lipídios. 
O resultado, os leucócitos migram seguindo os estímulos inflamatórios na direção dos quimioatraentes localmente produzidos. A natureza do infiltrado de leucócitos varia de acordo com o tempo da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo.
FUNÇÕES DOS LEUCÓCITOS
• Ingestão de agentes ofensivos
• Destruição de bactérias
• Degradação do tecido necrótico
• Degradação de corpos estranhos
• Podem prolongar a inflamação
• Podem induzir lesão tecidual por liberação de enzimas, mediadores químicos e radicais tóxicos de oxigênio
NEUTRÓFILOS:
• surgem no estado inicial de quase todas as reações inflamatórias agudas, especialmente nas infecções bacterianas purulentas; • desaparecem rapidamente; • realizam fagocitose.
MONÓCITOS:
• são mais resistentes e podem sobreviver várias semanas; • podem multiplicar-se nos tecidos e transformar-se em macrófagos mononucleares, bem como em células epitelióides e fibroblastos; • realizam fagocitose.
LINFÓCITOS:
• surgem tardiamente e podem persistir por meses; • produzem anticorpos.
PLASMÓCITOS:
• produzem anticorpos; • são mais comuns na periferia do foco inflamatório
EOSINÓFILOS:
• mais comuns nas infecções parasitárias e hiperérgicas; • colaboram na reação Ag/Ac; • significam o início da regressão da inflamação
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CARACTERÍSTICAS DO EXSUDATO INFLAMATÓRIO:
· Inflamações serosas – predomínio de líquidos 􀀀exsudato com aspecto semelhante ao soro (cavidades pleura, pericárdio, peritônio) 􀀀 (superfícies serosas) 􀀀 queimaduras leves 􀀀 bolhas
A inflamação serosa é marcada pela exsudação de fluidos com poucas células nos espaços criados pela lesão celular ou em cavidades corporais revestidas pelo peritônio, pleura e pericárdio. Tipicamente, o fluido na inflamação serosa não é infectado pelos organismos destrutivos, e não contém muitos leucócitos. 
· Inflamações fibrinosas – deposito de fibrina sobre superfície externa dos órgãos proteínas plasmáticas (pericardite fibrinosa; pleurite fibrinosa).
Com maior aumento na permeabilidade vascular, grandes moléculas, tais como fibrinogênio, passam para fora do vaso, e a fibrina é formada e depositada no espaço extracelular. Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando ocorrem grandes extravasamentos ou na presença de um estímulo pró-coagulante local (p. ex., células neoplásicas). O exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento das cavidades do corpo, tais como meninges, pericárdio e pleura. podem ser dissolvidos pela fibrinólise e removidos pelos macrófagos. Quando a fibrina não é removida, ao longo do tempo ela pode estimular o crescimento dos fibroblastos e vasos sanguíneos e, então, levar à cicatriz.
· Inflamações hemorrágicas – presença de hemácias no exsudato 􀀀 aspecto sanguinolento 􀀀 lesão vascular grave 􀀀 agente infeccioso ou tumor
· Inflamações necrosantes ou ulcerativas 􀀀 cavitações 􀀀 corrosão
Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por perda (desprendimento) de tecido necrótico inflamado. A úlcera pode ocorrer somente quando a necrose do tecido e a inflamação resultante existem na superfície ou em suas proximidades. É mais comumente encontrada (1) na mucosa da boca, estômago, intestinos ou trato geniturinário e (2) na pele e no tecido subcutâneo das extremidades inferiores em pessoas mais velhas com distúrbios circulatórios que predispõem a uma extensa necrose isquêmico.
· Inflamações purulentas 􀀀 bactérias e substâncias químicas (abscessos; supuração) 􀀀 exsudato purulento
A inflamação purulenta é caracterizada pela produção de pus, um exsudato constituído por neutrófilos, resíduos liquefeitos de células necróticas e fluido de edema. A causa mais frequente da inflamação purulenta (também chamada supurativa) é a infecção por bactérias que causam a necrose por liquefação de tecidos, como os estafilococos; esses patógenos são chamados de bactérias piogênicas (produtoras de pus). 
· Inflamações catarrais 􀀀 mucosas 􀀀 muco 􀀀 traqueobronquites agudas
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que a inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Ela sucede a inflamação aguda, conforme descrito anteriormente, ou pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação prévia de uma reação aguda.
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
Ao contrário da inflamação aguda, que é marcada por alterações vasculares, edema e infiltração predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica é caracterizada por:
· Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos
· Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias.
· Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose.
Figura - Maturação de fagócitos mononucleares. A, no estado inativo, alguns macrófagos teciduais, incluindo micróglias e macrófagos alveolares, podem derivar de precursores embrionários e povoar os tecidos. O desenvolvimento de macrófagos a partirde precursores hematopoiéticos e monócitos pode ser mais proeminente quando os macrófagos teciduais precisam ser aumentados ou repostos, como, por exemplo, após a lesão e durante a inflamação. B, Morfologia de um monócito e de um macrófago ativado.
FUNÇÃO DOS MACRÓFAGOS
As células dominantes na maioria das reações inflamatórias crônicas são os macrófagos, que contribuem com a reação ao secretar citocinas e fatores de crescimento que agem em várias células, destruindo invasores estranhos e tecidos, bem como ativando outras células, em especial os linfócitos T. Os macrófagos são fagócitos profissionais que agem como filtros para partículas, microrganismos e células senescentes. Eles também funcionam como células efetoras que eliminam microrganismos nas respostas imunológicas e humorais celulares.
Há duas vias principais de ativação dos macrófagos, chamadas de clássica e alternativa. 
· A ativação clássica dos macrófagos pode ser induzida por produtos microbianos como a endotoxina, que se liga aos TLRs e outros sensores; pelos sinais derivados de células T, com destaque para a importância da citocina IFN-γ, nas respostas imunológicas; ou por substâncias estranhas incluindo cristais e partículas. Os macrófagos classicamente ativados (também chamados de M1) produzem NO e ERO, além de suprarregular as enzimas lisossômicas, resultando no aumento da habilidade de eliminar organismos ingeridos e secretar citocinas que estimulam a inflamação. 
· A ativação alternativa dos macrófagos é induzida por outras citocinas além do IFN-γ, tais como a IL-4 e a
IL-13, produzidas pelos linfócitos T e por outras células. Esses macrófagos não são ativamente microbicidas, e as citocinas podem inibir a via clássica de ativação; em vez disso, a principal função dos macrófagos (M2) ativados de maneira alternativa consiste em atuar no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam os fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno.
Os produtos dos macrófagos ativados eliminam os agentes lesivos da mesma forma que fazem os microrganismos e o início do processo de reparo, mas também são responsáveis por grande parte da lesão tecidual na inflamação crônica.
OUTRAS CÉLULAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Linfócitos; Eosinófilos; Mastócitos; Fibroblastos. 
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA
A inflamação granulomatosa é uma forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à necrose central.
Tipos:
IMUNOGRANULOMAS: 
são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imunológica mediada por célula T. Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas quando é difícil eliminar o agente iniciador, como é o caso de um microrganismo persistente ou autoantígeno. Em tais respostas, os macrófagos ativam as células T para produzir citocinas, como a IL-2, a qual ativa outras células T, perpetuando a resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos. Ainda não se estabeleceu quais citocinas ativadoras de macrófagos (IL-4 ou IFN-γ) transformam as células em células epitelioides e células multinucleares gigantes.
GRANULOMAS DE CORPO ESTRANHO: 
são formados por corpos estranhos relativamente inertes, na ausência de respostas imunológicas mediadas por células T. Tipicamente, os granulomas de corpos estranhos se formam em torno de materiais como talco (associado ao abuso de droga intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não estimular nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. As células epitelioides e as células gigantes são depositadas na superfície do corpo estranho. Usualmente, o material estranho pode ser identificado no centro do granuloma, em especial quando visto com luz polarizada, onde ele aparece refratário.
Célula epitelióide: macrófago aumentado de volume, com núcleo alongado, de cromatina frouxa.
Célula gigante: macrófago volumoso com dezenas de núcleos.
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
Febre: as citocinas (TNF, IL-1) estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo.
Produção de proteínas da fase aguda: proteína C-reativa e outras; síntese estimulada por citocinas (IL-6 e outras) agindo nas células hepáticas.
Leucocitose: as citocinas (fatores estimuladores colônicos) estimulam a produção de leucócitos a partir dos precursores na medula óssea.
Em algumas infecções graves, choque séptico: hipotensão, coagulação intravascular disseminada, alterações metabólicas; induzida por altos níveis de TNF ou outras citocinas.
MEDIADORES QUÍMICOS
São moléculas secretadas por células ativadas ou de origem plasmática que são responsáveis pelo desencadeamento, manutenção e amplificação dos diversos processos envolvidos na resposta inflamatória.
MEDIADORES VASOATIVOS
Histamina
Origem: Mastócitos; Basófilos; Plaquetas.
Funções: Aumento da permeabilidade vascular – arteríolas e vênulas; Constrição das artérias de maior calibre. 
A histamina causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas. Ela é considerada como sendo o principal mediador da fase transitória imediata do aumento na permeabilidade vascular, produzindo comunicações interendoteliais nas vênulas, como nós vimos. Seus efeitos vasoativos são mediados principalmente pela ligação a receptores H1 nas células endoteliais microvasculares.
Serotonina
serotonina (5-hidroxitriptamina) é um mediador vasoativo pré-formado com ações similares àquelas da histamina. Ela está presente nas plaquetas e em certas células neuroendócrinas, p. ex., no trato gastrointestinal e nos mastócitos de roedores, mas não em humanos. A liberação da serotonina (e histamina) das plaquetas é estimulada quando as plaquetas se agregam após o contato com colágeno, trombina, difosfato de adenosina e complexos antígeno-anticorpo. Então, a reação de liberação das plaquetas, que é o componente-chave da coagulação, também resulta em permeabilidade vascular aumentada. Esta é uma das várias ligações entre a coagulação e a inflamação.
Origem: Plaquetas e mastócitos; Células enterocromafim; (células enteroendócrinas que ocorrem no epitélio que reveste o lúmen gástrico e o trato respiratório).
Funções: Aumento da permeabilidade vascular – reações imunológicas
MEDIADORES DE ACIDO ARAQUIDONICO 
Quando as células são ativadas por diversos estímulos, tais como produtos microbianos e vários mediadores da inflamação, o AA da membrana é rapidamente convertido pelas ações de enzimas para produzir as prostaglandinas e os leucotrienos. Esses mediadores lipídicos biologicamente ativos servem como sinais intra ou extracelulares para afetar uma variedade de processos biológicos, incluindo inflamação e hemostasia. 
Estímulos mecânicos, químicos e físicos ou outros mediadores (p. ex., C5a) liberam AA da membrana fosfolipídica através da ação de fosfolipases celulares, principalmente a fosfolipase A2. Os sinais bioquímicos envolvidos na ativação da fosfolipase A 2 incluem um aumento no Ca2+ citoplasmático e ativação de várias cinases em resposta a estímulos externos. Os eicosanoides se ligam aos receptores acoplados à proteína G em vários tipos celulares e podem mediar virtualmente cada passo da inflamação.
FATOR ATIVADOR DE PLAQUETAS (PAF) 
Origem: Fosfolipídios da membrana por ativação das fosfolipases. 
Modo de ação: Vasoconstricção; aumento da permeabilidade vascular; aumento da adesão leucocitária ao endotélio; quimiotaxia; 
Em adição à agregação plaquetária, o PAF causa vasoconstrição e broncoconstrição e, em concentrações extremamente baixas, ele induz vasodilatação e aumento na permeabilidade venular com uma potência 100 a 10.000 vezes maior do que a da histamina. O PAF também causa aumento na adesão dos leucócitos ao endotélio (pelo aumento na ligação do leucócito mediado pela integrina), quimiotaxia, degranulação e a explosão oxidativa. Então, o PAF pode provocar a maioria das reações vasculares e celulares da inflamação. O PAF também auxilia na síntese de outros mediadores, particularmente os eicosanoides,pelos leucócitos e outras células.
CITOCINAS
Propriedades gerais: 
· As citocinas são produzidas durante as fases de ativação e efetora da imunidade inata e adaptativa.
· A secreção de citocinas é um evento rápido.
· As citocinas atuam sobre muitos tipos celulares diferentes.
· Medeiam seus efeitos por ligação a receptores de alta afinidade nas células alvo.
QUIMIOCINAS
Origem: Macrófago; células endoteliais
Função: recrutamento leucocitário e controle da migração normal de células pelos tecidos 
ÓXIDO NÍTRICO
Origem: Células endoteliais, macrófagos e neurônios centrais específicos.
Função: Vasodilatação; Relaxamento do músculo liso vascular; Reduz agregação e adesão plaquetária; Microbicida.
RADICAIS LIVRES 
Origem: Leucócitos
Tipos: Ânion superóxido; Peróxido de hidrogênio; Radical hidroxila; Intermediários reativos de nitrogênio
Funções: Lesão à célula endotelial; Inativação de antiproteases.
RESUMO DAS FUNCOES DAS PROTEINAS DO COMPLEMENTO 
Benéficas: 
· Opsonização para potenciar a fagocitose 
· Quimiotaxia e ativação de fagócitos 
· Lise de bactéria e células infectadas ou transformadas 
· Regulação da resposta de anticorpos 
· Limpeza de imune-complexos 
· Fagocitose de células apoptóticas 
Maléficas: 
· Inflamação, anafilaxia 
CONSEQUÊNCIAS BIOLÓGICAS DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Opsonização: 
- C3b é uma importante opsonina. 
- Reveste o microrganismo e se liga aos receptores (CR1-4) nos macrófagos e neutrófilos. 
Recrutamento celular e ativação: 
- C4a, C3a, CC5a ( anafilotoxinas – desgrunalização) 
- C3a, C5a (quimiotáticos) 
Lise celular (bactérias, vírus envelopados) 
Remoção dos complexos imunológicos:
- C3b – Ac -Ag liga-se aos receptores CR1 nos eritrócitos, passsam pelo fígado, baço onde são capturados pelos macrófagos. 
REGENRACAO E REPARO
Definição:
A cura de um processo inflamatório implica em desaparecimento do exsudato, dos sinais locais e sistêmicos da inflamação e no reparo de células e tecidos necróticos.
O reparo envolve 2 processos distintos:
· Regeneração
· Substituição por tecido fibroso (cicatrização)
RESPOSTA DO TECIDO A LESÃO 
REGENERAÇÃO
Necrose tecidual -------- > a cura com reparo completo dependerá da capacidade de regeneração das células lesadas. 
Substituição do tecido lesado por células parenquimatosas do mesmo tipo. 
CICATRIZAÇÃO
Substituição por tecido fibroso (cicatrização)
• A substituição por tecido fibroso se faz graças ao tecido de granulação ---------- > precede a cicatrização ou cura
Constituído de: vasos capilares neoformados, fibroblastos, fibras colágenas e células inflamatórias ( neutrófilos, linfócitos, plasmócitos e macrófagos).
MECANISMOS REGULADORES DE POPULAÇÕES CELULARES
CICLO CELULAR 
CLASSIFICAÇÃO QUANTO A CAPACIDADE DE REGENERAÇÃO
Lábeis: continuamente proliferam durante a vida (regeneram com maior facilidade) - Ex: epitélio pavimentoso estratificado da pele, cavidade oral, vagina, colo uterino e epitélio gastro-intestinal.
• Estáveis - proliferam somente em condições especiais, mostram baixa capacidade de regeneração – Ex: fígado, rim pâncreas, etc.
• Permanentes - restrita capacidade de proliferação, não se regeneram – Ex: neurônios e fibras miocárdicas.
CÉLULAS PLURIPOTENTES E TERAPIA CELULAR
VIAS DE DIFERENCIAÇÃO PARA CÉLULAS PLURIPOTENTES
PADRÕES DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
• Autócrina
• Parácrina
• Endócrina
MECANISMOS DE REGENERAÇÃO DO TECIDO
Progressão do ciclo celular na replicação do hepatócito durante regeneração celular
PROCESSOS ENVOLVIDOS NA CICATRIZAÇÃO
• Processo inflamatório em resposta ao dano inicial, com remoção do dano e morte tissular
• Proliferação e migração de células do tecido parenquimal i conectivo
• Angiogêse e tecido de granulação
• Síntese de proteínas de matriz e deposição de colágeno
• Remodelação tissular
• Contração da ferida
FATORES QUE INFLUENCIAM NO REPARO
• Extensão do dano
• Intensidade e duração do estímulo
• Condições que inibem o reparo (corpos estranhos,
suprimento sanguíneo inadequado)
• Doenças que inibem o reparo (diabetes)
• Tratamento por esteroides
O reparo é controlado por:
• fatores de crescimento angiogênese e a proliferação de fibroblastos.
Ex. IL-1 (interleucina 1) e o fator necrose tumoral (TNF)
• fatores de inibição limitariam o crescimento celular ( prostaglandinas).
ANGIOGENESE (células precursoras) 
ANGIOGENESE (vasos pre-existentes) 
• Vasodilatação (NO) e permeabilidade do vaso pré-existente (VEGF)
• Degradação proteolítica da membrana basal (metaloproteinases)
• Migração de células endoteliais (estímulo)
• Proliferação de células endoteliais
• Maturação de células endoteliais (inibição do crescimento)
• Recrutamento de células periendoteliais (formação de vasos maduros)
O processo de reparo é um fenômeno dinâmico, interativo e bastante complexo que visa promover a restauração do tecido lesado. Nele participam diferentes tipos celulares, a interação de diferentes proteínas, a migração, a proliferação e a diferenciação de várias células, exigindo uma maior interação entre elas e a matriz extracelular.
“A resposta do organismo a agressão tecidual é proporcional a intensidade da lesão, ou seja, quanto maior a agressão cirúrgica, mais tecido cicatricial será formado para reconstituir o que foi lesado.”
REPARO POR TECIDO CONJUNTIVO: CICATRIZAÇÃO DAS FERIDAS
• União Primária (primeira intenção) – bordas opostas
• União Secundária (segunda intenção) – bordas separadas
Cicatrização por primeira intenção
• incisão cirúrgica não contaminada
• necrose em número limitado de células
• espaço incisional (que é preenchido por coágulo sangüíneo) estreito
• tecido de granulação é mínimo cicatriz pouco perceptível (quelóide)
Patogênese do reparo
Etapas da formação da cicatriz por primeira intenção:
1. Neutrófilos que migram em direção ao coágulo em 24 horas
2. Substituição de neutrófilos por macrófagos no 3o dia
3. No 5o dia há completa substituição por tecido de granulação
Cicatrização por segunda intenção 
• extensas áreas necrose tecidual (abscesso)
• tecido de granulação granuloso, de fácil sangramento pela riqueza em vasos neoformados
• cicatriz esbranquiçada e dura
• Perda maior ou extensa de células e tecidos
• A regeneração das células parenquimatosas não pode reconstituir a arquitetura original completamente