Palestra 05 - Antiplaquetários e trombolíticos

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Antiagregantes plaquetários e trombolíticos
Produção de plaquetas
As plaquetas são produzidas na medula óssea por fragmentação do
citoplasma dos megacariócitos, uma das maiores células do organismo.
A trombopoetina (TPO) é o principal regulador da produção de plaquetas e
95% é produzida pelo fígado, aproximadamente 50% dela constitutivamente (faz
parte do órgão), de modo que o nível plasmático depende de sua remoção por
ligação a receptores c-MPL nas plaquetas e nos magacariócitos.
Assim, os níveis são altos na trombocitopenia resultante de aplasia da
medula, mas baixos em pacientes com trombocitose
A TPO aumenta o número e o ritmo de maturação dos megacariócitos via
receptor c-MPL.
Função plaquetária
As glicoproteínas do revestimento da superfície são particularmente
importantes nas reações de adesão e agregação de plaquetas, que são os
eventos iniciais que levam à formação do tampão plaquetário durante a
hemostasia.
A adesão ao colágeno é facilitada pela glicoproteína Ia (GPIa).
As glicoproteínas Ib e IIb/IIIa – também designadas αIIb e b3 – são importantes
na ligação de plaquetas ao fator von Willebrand (VWF) e, em seguida, ao
subendotélio vascular
O sítio de ligação de IIb/IIIa também é o receptor de fibrinogênio, importante na
agregação plaqueta-plaqueta.
A principal função das plaquetas é a formação do tampão mecânico durante a
resposta hemostática normal à lesão vascular. Na ausência de plaquetas,
costuma ocorrer vazamento espontâneo de sangue de pequenos vasos.
A função plaquetária pode dividir-se em reações de adesão, agregação,
liberação e amplificação. A imobilização das plaquetas nos sítios de lesão
vascular requer interações específicas plaqueta-parede vascular (adesão) e
plaqueta-plaqueta (agregação), ambas parcialmente mediadas pelo Fator
von Willebrand (VWF)
O VWF está envolvido na adesão dependente das condições de fluxo das
plaquetas à parede vascular e na adesão a outras plaquetas (agregação). Ele é
uma glicoproteína grande, rica em cisteína que também transporta o fator VIII da
coagulação.
Agregação plaquetária
➔ Caracteriza-se por ligação cruzada das plaquetas por meio de receptores
ativos de GPIIb/IIIa com pontes de fibrinogênio.
Uma plaqueta em repouso tem receptores de GPIIb/IIIa que não ligam
fibrinogênio, VWF nem outros ligantes. A estimulação de uma plaqueta leva a
um aumento de moléculas de GPIIb/IIIa, permitindo, assim, a ligação cruzada da
plaqueta via VWF e pontes de fibrinogênio
Reação de liberação e amplificação das plaquetas
➔ A ativação primária por vários agonistas induz sinalização intracelular,
levando à liberação do conteúdo dos grânulos α.
Este desempenha um papel importante na formação e na estabilização de
agregados plaquetários e, além disso, o ADP liberado dos grânulos densos
desenvolve significativa retroalimentação (feedback) do estímulo à ativação
plaquetária.
O tromboxano A2 (TXA2) é importante na amplificação secundária da
ativação plaquetária, para formar um agregado plaquetário estável.
Além de potencializar a reação de agregação, o TXA2 tem intensa atividade
vasoconstritora.
A reação de liberação é inibida por substâncias que aumentam o nível de cAMP
nas plaquetas. Uma dessas substâncias é a prostaciclina (PGI2), sintetizada
pelas células endoteliais vasculares. Trata-se de um inibidor potente da
agregação de plaquetas e evita sua deposição no endotélio vascular
normal.
Atividade pró-coagulante das plaquetas
Depois da agregação e da liberação das plaquetas, o fosfolipídio da membrana
exposto (fator plaquetário 3) fica disponível para duas reações na cascata da
coagulação. Ambas as reações mediadas por fosfolipídio são dependentes do
íon cálcio.
Fator de crescimento
O PDGF encontrado nos grânulos α das plaquetas estimula a multiplicação
das células musculares lisas dos vasos, o que acelera a cicatrização da
lesão vascular.
O óxido nítrico (NO) é liberado constitutivamente das células endoteliais, dos
macrófagos e das plaquetas. Ele inibe a ativação plaquetária e promove
vasodilatação.
A prostaciclina, sintetizada pelas células endoteliais, também inibe a função
plaquetária e causa vasodilatação por aumentar os níveis de monofosfato de
guanosina (GMP) cíclico.
Resumão
Relembrando hemostasia e cascata de coagulação
A hemostasia primária é responsável por estancar o sangramento por meio da
formação do tampão plaquetário.
Após lesão endotelial, ocorrem exposição do colágeno e vasoconstrição reflexa.
Plaquetas circulantes aderem ao colágeno por meio do fator de von Willebrand,
liberado pelo endotélio em razão do estresse de cisalhamento. Essa adesão
ocorre por intermédio das glicoproteínas Ib (GPIb) e Ia-IIa localizadas,
respectivamente, na superfície das plaquetas e do colágeno.
As plaquetas aderidas ao colágeno são ativadas, liberando secreções dos
conteúdos granulares (adenosina difosfato, prostaglandinas, tromboxano A2 e
serotonina), e sofrem alteração de sua estrutura, expondo outra glicoproteína de
membrana: GPIIb/IIIa. Esta é responsável pela agregação plaquetária por meio
da sua ligação ao fibrinogênio: agregação plaqueta-plaqueta.
As secreções dos grânulos plaquetários são responsáveis por maiores
vasoconstrição, adesão, ativação e agregação plaquetária. Assim,
forma-se o tampão plaquetário, responsável pelo controle do
sangramento em poucos minutos.
Por fim, o tampão plaquetário tem atividade pró-coagulante, por
meio da exposição de fosfolípides pró-coagulantes e complexos
enzimáticos na superfície da plaqueta, o que resulta na inter-relação
entre ativação plaquetária e ativação da cascata da coagulação.
Hemostasia secundária é o nome dado às reações da cascata da
coagulação, que consistem na ativação sequencial de uma série de
pró-enzimas ou precursores proteicos inativos em enzimas ativas, resultando na
formação de fibras de fibrina que fortalecem o tampão plaquetário.
A hemostasia secundária é capaz de evitar o ressangramento por meio da
formação de uma rede adesiva de fibrina que consolida o tampão plaquetário (a
partir daí, chamado de coágulo).
Todos os fatores de coagulação são produzidos pelo fígado, com exceção do
fator VIII e do fator de von Willebrand, que são secretados pelo endotélio.
Essa cascata da coagulação é dividida didaticamente em 2 vias principais: a via
intrínseca, desencadeada por fatores de contato, de carga negativa, presentes
no intravascular, e a via extrínseca, desencadeada pelo Fator Tecidual (FT), que
confluem para uma via comum.
Cálcio e fosfolípideos são cofatores importantes para a cascata da coagulação.
Os fatores de coagulação dependentes de vitamina K são: II, VII, IX, X,
proteínas C e S.
Três importantes substâncias agem como moduladoras da cascata da
coagulação: antitrombina (AT), o inibidor da via do Fator Tecidual (FT) e a
proteína C ativada/proteína S.
Além dos fatores de coagulação e de anticoagulação, o organismo conta
também com um sistema fibrinolítico. O plasminogênio é uma proteína inativada
circulante no plasma que se liga à fibrina à medida que o coágulo se forma. Ao
se ligar à fibrina, converte-se em plasmina, a qual dissolve o coágulo e inicia a
fibrinólise.
Fármacos que afetam a coagulação
➔ Anticoagulantes, antiplaquetários, anti-hemorrágicos e trombolíticos
Antiplaquetários
➔ Os inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação de um
coágulo rico em plaquetas ou diminuem a ação dos sinais químicos
promotores da aglutinação. Os inibidores da aglutinação de plaquetas
descritos a seguir inibem a cicloxigenase-1 (COX-1) ou bloqueiam os
receptores de GP IIb/IIIa ou ADP, interferindo, assim, no sinal que
promove a aglutinação plaquetária.
➔ Esses fármacos são benéficos na prevenção e no tratamento de doenças
cardiovasculares oclusivas, na manutenção de transplantes vasculares e
na patência arterial e como auxiliares dos inibidores da trombina ou
tratamento trombolítico no IAM.
Ácido acetilsalicílico
Mecanismo de ação: A estimulação das plaquetas por trombina, colágeno e
ADP resulta na ativação das fosfolipases de membrana das plaquetas que
liberam ácidoaraquidônico dos fosfolipídeos da membrana. O ácido
araquidônico é convertido inicialmente em prostaglandina H2 pela COX-1. A
prostaglandina H2 é metabolizada a tromboxano A2, que é liberado no plasma.
O tromboxano A2 promove o processo de aglutinação, que é essencial para a
rápida formação do tampão hemostático.
O ácido acetilsalicílico (AAS) inibe a síntese do tromboxano A2 por
acetilação do resíduo serina no centro ativo da COX-1, inativando
irreversivelmente a enzima. Isso desloca o equilíbrio dos mediadores químicos
em favor dos efeitos antiaglutinantes da prostaciclina,prevenindo a aglutinação
plaquetária.
O efeito inibitório é rápido, e a supressão da tromboxano A2 e a consequente
supressão da aglutinação das plaquetas induzida pelo AAS persistem por toda a
vida da plaqueta, que é 7 a 10 dias aproximadamente. A administração repetida
do AAS tem efeito acumulativo na função das plaquetas. O AAS é o único
fármaco antiplaquetário que inibe irreversivelmente a função das plaquetas.
Usos terapêuticos: Ocorre inativação completa das plaquetas com 75 mg
diários de AAS. A dose de AAS recomendada vai de 50 a 325 mg/dia.
Farmacocinética: Por via oral, o AAS é absorvido por difusão passiva e
rapidamente hidrolisado a ácido salicílico no fígado. O ácido salicílico é
biotransformado no fígado, e parte é excretada inalterada com a urina. A
meia-vida do AAS varia de 15 a 20 minutos, e a do ácido salicílico é de 3 a 12
horas.
Efeitos adversos: Dosagens mais altas de AAS aumentam sua toxicidade, bem
como a probabilidade de inibir também a produção de prostaciclina.
O tempo de sangramento é alongado com o tratamento com AAS, causando
complicações que incluem aumento da incidência de acidente cerebral
hemorrágico e sangramento gastrintestinal (GI), especialmente com dosagens
mais elevadas.
Anti-inflamatórios não esteroides, como o ibuprofeno, inibem a COX-1 por
competição transitória no centro catalítico. O ibuprofeno pode impedir o acesso
do AAS ao resíduo serina e, assim, antagonizar a inibição das plaquetas pelo
AAS.
Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor
➔ Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor são inibidores do receptor
P2Y12 ADP, o que também bloqueia a aglutinação das plaquetas, mas
por mecanismo distinto do AAS.
Mecanismo de ação: Esses fármacos inibem a ligação do ADP aos seus
receptores nas plaquetas e, assim, inibem a ativação dos receptores de GP
IIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e umas às
outras.
O ticagrelor se liga reversivelmente ao receptor P2Y12 ADP. Os demais ligam-se
irreversivelmente.
A inibição máxima da aglutinação das plaquetas é obtida em 1 e 3 horas com
ticagrelor, 2 e 4 horas com prasugrel, 3 e 4 dias com ticlopidina e 3 e 5 dias com
clopidogrel.
Quando o tratamento é suspenso, o sistema plaquetário necessita de tempo
para recuperação.
Farmacocinética: Após a ingestão oral, os fármacos são extensamente ligados
às proteínas plasmáticas. Eles sofrem biotransformação hepática pelo sistema
CYP450 a metabólitos ativos. A eliminação dos fármacos e seus metabólitos
ocorrem por via renal e fecal.
O clopidogrel é um pró-fármaco, e sua eficácia terapêutica depende totalmente
do metabólito ativo produzido via biotransformação pela CYP2C19.
Além disso, outros fármacos que inibem a CYP2C19, como omeprazol e
esomeprazol, não devem ser administrados junto com o clopidogrel.
Efeitos adversos: Estes fármacos podem prolongar o tempo de sangramento,
para o que não existe antídoto.
A ticlopidina é associada com graves reações hematológicas que limitam seu
uso, como granulocitose, agranulocitose, púrpura trombocitopênica trombótica
(PTT) e anemia aplástica.
O clopidogrel causa menos efeitos adversos, e a incidência de neutropenia é
menor. Contudo, foi relatada PTT como efeito adverso para clopidogrel e
prasugrel (mas não para ticagrelor).
O prasugrel é contraindicado em pacientes com histórico de AIT ou AVE.
Prasugrel e ticagrelor têm advertência na bula e na embalagem para o risco de
sangramentos.
Abciximabe, eptifibatida e tirofibana
Mecanismo de ação: O receptor GP IIb/IIIa desempenha papel fundamental na
estimulação da aglutinação das plaquetas. O anticorpo monoclonal quimérico
abciximabe inibe o complexo receptor GP IIb/IIIa. Ligando-se ao GP IIb/IIIa, o
abciximabe bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand e,
consequentemente, não acontece a aglutinação.
Eptifibatida e tirofibana atuam de modo similar ao abciximabe bloqueando o
receptor GP IIb/IIIa. O eptifibatida é um peptídeo cíclico que se liga ao GP IIb/IIIa
no local que interage com a sequência arginina-glicina-ácido aspártico do
fibrinogênio. O tirofibana não é um peptídeo, mas bloqueia o mesmo local que a
eptifibatida.
Usos terapêuticos: Esses fármacos são administrados por via IV, junto com
heparina e AAS
Farmacocinética: O abciximabe é administrado em bólus intravenoso (IV),
seguido de infusão IV, alcançando o pico de inibição das plaquetas em 30
minutos
Efeitos adversos: O principal efeito adverso destes fármacos é o sangramento,
especialmente se forem usados com anticoagulantes
Dipiridamol
O dipiridamol, um vasodilatador coronário, aumenta os níveis
intracelulares de AMPc inibindo o nucleotídeo cíclico fosfodiesterase,
resultando, assim, em diminuição da síntese de tromboxano A2.
Ele pode potencializar o efeito da prostaciclina no antagonismo da adesividade
das plaquetas e, assim, diminuir sua aderência às superfícies trombogênicas.
Pacientes com angina instável não usam dipiridamol devido à sua propriedade
vasodilatadora, o que pode agravar a isquemia (fenômeno do roubo coronário).
O dipiridamol comumente causa cefaleia e pode causar hipotensão ortostática
(especialmente na administração IV).
Cilostazol
O cilostazol é um antiplaquetário de uso oral que tem também atividade
vasodilatadora. O cilostazol e seus metabólitos ativos inibem a
fosfodiesterase tipo III que previne a degradação do AMPc, aumentando,
assim, os seus níveis nas plaquetas e nos tecidos vasculares. O aumento
nos níveis de AMPc nas plaquetas e nos vasos previne a aglutinação das
plaquetas e promove a vasodilatação, respectivamente.
O cilostazol altera de modo favorável o perfil lipídico, causando diminuição nos
triglicerídeos plasmáticos e aumentando a lipoproteína de alta densidade
colesterol (HDL). Está aprovado para a diminuição dos sintomas da claudicação
intermitente.
Os efeitos adversos mais comuns com cilostazol são cefaleia e sintomas GI
(diarreia, fezes anormais, dispepsia e dor abdominal).
Trombolíticos ou fibrinolíticos
➔ A doença tromboembólica aguda em determinados pacientes pode ser
tratada com a administração de fármacos que ativam a conversão de
plasminogênio em plasmina, uma serino protease que hidrolisa fibrina e,
assim, dissolve coágulos
Mecanismo de ação: Os trombolíticos apresentam algumas características
comuns. Todos atuam direta ou indiretamente convertendo plasminogênio
em plasmina, que, então, hidrolisa a fibrina, hidrolisando, assim, os
trombos.
A dissolução do coágulo e a reperfusão ocorrem com maior frequência quando o
tratamento é iniciado logo após a formação do trombo, pois ele se torna mais
resistente à lise à medida que envelhece.
Infelizmente, um número maior de trombos pode ocorrer enquanto o trombo se
dissolve, levando a uma maior agregação das plaquetas e trombose. Estratégias
para evitar essa situação incluem a administração de antiplaquetários, como
AAS, ou antitrombóticos, como heparina.
Usos terapêuticos: Assim, os trombolíticos são administrados em geral por via
IV. Os trombolíticos são úteis em restabelecer a função de cateteres e
anastomoses (shunts), hidrolisando os coágulos que causam a oclusão. Eles
também são usados para dissolver coágulos que resultam em AVE.
Efeitos adversos: Os trombolíticos não diferenciam entre a fibrina de um
trombo indesejado e a fibrina de um tampão hemostático benéfico. Assim, a
hemorragia é o principal efeito adverso. Por exemplo, uma lesão prévia
insuspeita, como a úlcera péptica,pode sangrar após a injeção de um
trombolítico. Esses fármacos são contraindicados em gestantes e pacientes com
ferimentos em cicatrização, histórico de AVE, tumor cerebral, traumatismo na
cabeça, sangramento intracranial e câncer metastático.
Alteplase
A alteplase tem baixa afinidade pelo plasminogênio livre no plasma, mas ativa
rapidamente o plasminogênio que está ligado à fibrina em um trombo ou um
tampão hemostático. Assim, a alteplase em doses baixas é considerada seletiva
para fibrina. Ela é aprovada para o tratamento de IAM, EP massiva e AVE
isquêmico agudo
A alteplase pode causar angiedema orolingual, e o risco desse efeito aumenta
quando há associação com inibidores da enzima conversora de angiotensina
(IECAs).
Estreptoquinase
A estreptoquinase é uma proteína extracelular purificada de caldos de cultura de
estreptococos β-hemolíticos do grupo C. Ela forma um complexo ativo um-a-um
com plasminogênio. Esse complexo é enzimaticamente ativo e converte o
plasminogênio não complexado na enzima ativa plasmina. Além da hidrólise dos
tampões de fibrina, o complexo também catalisa a degradação do fibrinogênio,
bem como dos fatores V e VII de coagulação
Uroquinase
A uroquinase é produzida naturalmente no organismo, pelos rins. A uroquinase
terapêutica é isolada de culturas de células renais humanas e tem baixa
antigenicidade. A uroquinase hidrolisa diretamente a ligação arginina-valina do
plasminogênio, formando plasmina. A uroquinase só está aprovada para a lise
de êmbolos pulmonares.