Tratamento Diabetes Melitus Tipo 2

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Yuri Nunes Silva 
 
Tratamento 
Metas do tratamento 
Diminuir ao máximo as complicações 
micro e macrovasculares. 
recomendam redução da HbA1c 
para menos de 7% na maioria dos 
pacientes, com o objetivo de reduzir 
a incidência de doença 
microvascular. 
 O ideal é que a glicemia de jejum 
(GJ) e a glicemia pós-prandial 
sejam mantidas em 80 a 130 mg/dℓ e 
< 180 mg/dℓ, respectivamente. 
Metas mais rigorosas de HbA1c(≤ 
6,5%) podem ser consideradas para 
pacientes com curta duração de 
doença e longa expectativa de vida, 
sem DCV significativa, quando isso 
puder ser alcançado sem 
hipoglicemia significativa ou outros 
efeitos adversos do tratamento. 
Metas menos restritivas ou 
rigorosas (p. ex., HbA1c < 7,5 a 
8,5%) para idosos frágeis, pacientes 
com história de hipoglicemias graves 
de repetição, expectativa de vida 
limitada, complicações diabéticas 
crônicas avançadas, quadros 
demenciais. 
Bases fisiopatogênicas para 
o tratamento 
O DM2 é uma doença complexa e 
progressiva, caracterizada por 
alterações metabólicas, e as 
principais são: 
➢ diminuição da sensibilidade à 
insulina no músculo 
➢ excessiva produção hepática 
de glicose (por resistência 
insulínica no fígado) 
➢ declínio progressivo da 
função das células beta (β). 
Na sua gênese, participam fatores 
genéticos e ambientais (p. ex., 
sedentarismo e obesidade). 
Adicionalmente, outros 
componentes desempenham 
importante papel na patogênese do 
DM2: 
➢ Os adipócitos (lipólise 
acelerada), 
➢ O trato gastrintestinal 
(deficiência/resistência 
incretínica), 
➢ As células alfa (α) 
pancreáticas 
(hiperglucagonemia), 
➢ O rim (reabsorção 
aumentada de glicose pelos 
túbulos renais) 
➢ O cérebro (resistência 
insulínica e disfunção de 
neurotransmissores). 
Coletivamente, esses componentes 
compreendem o que foi denominado 
por DeFronzo “octeto ominoso ou 
nefasto”. 
No fígado, a RI manifesta-se por 
uma produção excessiva de glicose 
durante o estado basal, ao passo 
que, no músculo, ela se expressa 
pela captação deficiente de glicose. 
Lipólise exagerada e aumento dos 
ácidos graxos livres (AGL) 
circulantes resultam da RI nos 
adipócitos. 
Enquanto as células β são capazes 
de aumentar sua secreção de 
insulina o suficiente para compensar 
a RI, a tolerância à glicose 
permanece normal. 
 Yuri Nunes Silva 
 
No entanto, ocorre progressiva 
redução da quantidade de células β, 
em consequência de apoptose 
aumentada, proliferação 
diminuída e desdiferenciação em 
células α. 
Inicialmente, eleva-se apenas 
glicemia pós-prandial; depois, a GJ 
começa a aumentar, levando ao 
surgimento do DM2 manifesto. 
Em resumo, a perda progressiva da 
massa e da função da célula é 
multifatorial. Nesse processo, 
estariam envolvidos: 
➢ Glicotoxicidade 
➢ Lipotoxicidade 
➢ Deficiência/resistência 
incretínica 
➢ O estresse oxidativo 
➢ A inflamação, 
➢ Bem como a deposição de 
amiloide nas células β e 
certos fatores genéticos. 
 
Opções de tratamento 
As opções de tratamento para o DM2 
incluem modificações no estilo de 
vida (MEV) e administração de 
medicamentos com diferentes 
mecanismos hipoglicemiantes. 
As atuais diretrizes recomendam 
MEV juntamente com a metformina 
(na ausência de contraindicações) 
como tratamento inicial de escolha 
para o DM2. 
Se o controle glicêmico 
permanecer inadequado (HbA1c > 
7% ou acima da meta estipulada) 
após 3 meses de tratamento ou 
venha a se deteriorar durante o 
seguimento, adiciona-se um 
segundo fármaco com mecanismo 
de ação diferente e de acordo com 
as características ou necessidades 
dos pacientes. 
Na presença de um maior 
descontrole glicêmico, a terapia 
dupla deve ser considerada 
inicialmente em vez da monoterapia 
com MET. 
• HbA1c acima de 7,5%. 
A terapia baseada em insulina 
(insulina basal, esquema basal–
bolus ou combinação fixa 
insulina/aGLP-1) é mandatória, 
quando houver sintomas (poliúria, 
polidipsia e perda de peso) e HbA1c 
> 9%. 
• Após a resolução da 
hiperglicemia aguda, pode-se 
suspender a insulinoterapia e 
introduzir a terapia oral em 
combinação dupla, tríplice ou 
quádrupla, se necessário. 
Diretrizes indicam a insulinoterapia 
em pacientes muito sintomático (4 
Ps) e hiperglicemia (glicemia ≥ 300 
mg/dℓ e/ou HbA1c > 10%) e com 
estresse metabólico, como IAM e 
AVC. 
 
 Yuri Nunes Silva 
 
Classes terapêuticas 
BIGUANIDAS 
O único representante disponível 
deste grupo é a metformina. 
Utilizada como tratamento inicial 
para a maioria dos pacientes com 
DM2. 
Mecanismo de ação 
Não tem efeito direto sobre as 
células beta. 
Melhora a sensibilidade periférica e 
inibe a gliconeogênese hepática 
(75% de sua ação). 
Aumenta a atividade da 
tirosinoquinase do receptor de 
insulina, estimulando translocação 
de GLUT-4. 
Estimula a secreção de GLP-1. E 
aumenta receptores de GLP-1 na 
célula beta. 
Metformina (comp. 500 mg, 850 mg 
e 1 g). 
Deve ser administrado junto com 
alimentação. 
• Retarda absorção e reduz 
efeitos colaterais. 
Começa com 500 a 850 mg/dia e 
aumenta se necessário for para 
chegar ao controle glicêmico. 
Dose máxima de 2550 mg/dia (em 
duas a três tomadas). 
Metabolismo e excreção 
Não é metabolizada pelo fígado. 
Excretada intacta na urina. 
Indicações e eficácia 
Reduz a glicemia, diminui a 
insulinemia e o peso corporal, 
praticamente sem causar 
hipoglicemia. 
Reduz triglicerídeos (TG) e LDL. 
Não é teratogênico (usado na DMG 
e amamentação). 
Pode ser usada na pré-diabetes e 
síndrome do ovário policístico. 
Efeitos colaterais 
Sintomas gastrointestinais (até 
20%). 
Acidose láctica é a reação adversa 
mais temida da metformina (TFG< 
30 ml/min). 
Reduz a absorção de vitamina B12. 
E feitos adversos incomuns são 
reações cutâneas de 
hipersensibilidade, hepatite 
colestática e anemia hemolítica em 
pacientes com deficiência de glicose 
6-fosfato desidrogenase. 
Contraindicações 
✓ Disfunção renal grave 
✓ TFG< 30 ml/min. 
✓ Cirrose hepática 
✓ DPOC 
✓ IC 
✓ IAM 
✓ Sepse 
✓ Alcoolismo 
✓ Histórico de acidose lática 
Somente 1 g caso TFG<45. 
Suspensa 1 a 2 dias após realizar 
exames com contrates radiológicos 
ou procedimentos cirúrgicos. 
SULFONILUREIAS 
Mecanismo de ação 
Estimulam a secreção pancreática 
de insulina, pela ação no receptor 
SUR1, presente nas células β. 
Estimulam secreção e não síntese. 
Requerem células β funcionantes 
para que atuem. 
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Tipos 
classificadas como de primeira 
(clorpropamida) e segunda 
(glibenclamida, gliclazida, glipizida e 
glimepirida) gerações. 
GLIBENCLAMIDA 
➢ Tempo de ação de 16 a 24 
horas. 
➢ Uma a duas tomadas diárias. 
➢ Dose usual de 2,5 a 20 
mg/dia. 
➢ Pode causar hipoglicemias 
graves. 
GLICLAZIDA 
➢ Deve preferir de formulação 
de liberação modificada 
(Diamiron- 30 a 60 mg) 
confere ação prolongada (24 
horas) e menor risco de 
hipoglicemia. 
➢ Dose recomendada varia de 
30 a 120 mg/dia. 
➢ Dose única diária. 
GLIMEPIRIDA 
➢ Dose única diária. 
➢ Dose inicial de 1 a 2 mg/dia. 
➢ Dose usual de manutenção 2 
a 4 mg/dia. 
➢ Máximo de 8 mg/dia. 
Indicação e eficácia 
Decréscimo da glicemia e da HbA1c. 
Com o tempo declina o efeito, perda 
da função pancreática. 
Efeitos colaterais 
A hipoglicemia é o principal efeito 
colateral das sulfonilureias. 
Ganho de peso relacionado ao 
aumento da insulina. 
 
 
Contraindicações 
✓ Insuficiência renal ou 
hepática 
✓ Gravidez (exceto 
glibenclamida) 
✓ amamentação (exceto 
glibenclamida e glipizida). 
GLITAZONAS 
Mecanismo de ação 
Sua ação é análoga a da 
metformina. 
Aumentam o efeito periférico da 
insulina. 
agem muito mais no estímulo à 
captação de glicose pelo músculo 
esquelético. 
Aumento da expressão dos 
receptores periféricos de insulina, 
secundário ao estímulo de um fator 
de transcrição presente no núcleo da 
célula(o PPAR-gama). 
Tipos 
Atualmente, o único representante 
do grupo disponível é a 
pioglitazona. 
Rosiglitazona causa risco de IAM 
(retirado do mercado). 
Posologia 
➢ Pioglitazona: 15, 30 e 45 mg. 
➢ Iniciar com 15 a 30 mg/dia 
(única tomada). 
➢ Dose máxima é de 45 mg/dia. 
Indicação e eficácia 
Eficácia comparável às sulfonilureias 
e à metformina. 
Devido ao mecanismo de ação 
intranuclear das glitazonas, seu 
efeito anti-hiperglicêmico pleno é um 
tanto atrasado (até 12 semanas). 
Usada em pacientes com esteato-
hepatite não alcoólica. 
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Efeitos colaterais 
Observam-se reações adversas em 
menos de 5% dos pacientes. 
edema periférico, anemia dilucional 
discreta e ganho de peso. 
Pode surgir, ainda, hipoglicemia 
quando as glitazonas são 
associadas à insulina ou aos 
secretagogos de insulina. 
Contraindicações 
✓ doenças hepáticas graves 
✓ alcoolistas 
✓ indivíduos com reconhecida 
alergia a esse fármaco 
✓ pacientes com DM tipo 1 
✓ gestantes 
✓ IC 
✓ DCV grave 
✓ Dispneia e edema de MMII 
✓ Obesidade grave (IMC> 40) 
✓ Uso de insulina 
INIBIDORES DA DIPEPTIDIL 
PEPTIDASE-4 
Tipos 
Também chamados gliptinas. 
Atuam como inibidores competitivos 
reversíveis da DPP-4 (enzima que 
rapidamente degrada o GLP-1 e o 
GIP). 
vildagliptina, sitagliptina, 
saxagliptina, linagliptina e 
alogliptina. 
Mecanismo de ação 
As gliptinas atuam estimulando o 
sistema das incretinas (GLP-1 e GIP) 
ao inibir seu metabolismo pela DPP-
4. 
Estímulo da secreção de insulina 
pelas células β e inibição da 
secreção de glucagon. 
 
Eficácia 
Maior eficácia na redução da HbA1c 
é observada quando as gliptinas são 
associadas à metformina ou a 
iSGLT-2. 
Posologia 
O esquema recomendado para 
vildagliptina é de 50 mg 2 
vezes/dia. 
As doses preconizadas para os 
demais compostos são: 
➢ 100 mg/dia para sitagliptina 
➢ 25 mg/dia para alogliptina 
➢ 5 mg/dia para saxagliptina e 
linagliptina. 
Tolerabilidade 
Em geral, as gliptinas são bem 
toleradas, não se associando a 
hipoglicemia significativa nem a 
reações adversas gastrintestinais. 
As gliptinas são particularmente 
atrativas para pacientes idosos, uma 
vez que são bem toleradas e 
raramente causam hipoglicemia. 
Por não atuar na perda de peso e 
não melhorar desfechos CV tem 
havido diminuição na prescrição. 
Contraindicações 
➢ DM1 
➢ Gestantes 
➢ Lactantes 
➢ Casos graves de IC 
GLINIDAS 
Neste grupo, incluem-se 
repaglinida e nateglinida. 
Aumentam a secreção de insulina 
pelas células β. 
Há vários anos, elas não são mais 
recomendadas no tratamento do 
DM2, por serem menos eficazes que 
os demais secretagogos de insulina. 
 Yuri Nunes Silva 
 
INIBIDORES DA Α-
GLICOSIDASE 
O único representante deste grupo 
no Brasil é a acarbose. 
Atua no intestino delgado, em que 
retarda a digestão e a absorção dos 
carboidratos. 
Não é mais usado. Modesto efeito 
redutor na glicemia e efeitos 
colaterais gastrintestinais. 
INIBIDORES DO 
COTRANSPORTADOR 2 DE 
SÓDIO E GLICOSE 
Tipos 
Os iSGLT-2 são também 
denominados gliflozinas. 
há três fármacos comercializados no 
Brasil: dapagliflozina, 
canagliflozina e empagliflozina. 
Todos administrados em dose oral 
única diária. 
Mecanismo de ação 
Aproximadamente 90% da glicose 
filtrada pelos glomérulos é 
reabsorvida no túbulo contornado 
proximal pelo cotransportador de 
sódio e glicose-2 (SGLT-2) e os 10% 
restantes pelo SGLT-1. 
As gliflozinas promovem redução 
glicêmica por meio da inibição do 
SGLT-2, o que resulta em bloqueio 
da reabsorção renal de glicose no 
túbulo proximal e aumento de sua 
excreção urinária. 
Pelo aumento da excreção renal de 
glicose, tais agentes promovem 
ainda modesta redução de peso e, 
pelo efeito diurético, redução da 
volemia e da pressão arterial. 
 
Tolerabilidade 
As gliflozinas são bem toleradas. 
Sua reação adversa mais frequente 
é a infecção fúngica dos sistemas 
genital e urinário. 
Tais eventos parecem estar 
relacionados ao aumento na 
glicosúria, favorecendo o 
crescimento dos microrganismos. 
AGONISTAS DO RECEPTOR 
DO GLP-1 
O GLP-1 é um hormônio liberado 
pelas células L enteroendócrinas 
localizadas no íleo e no cólon. 
Apresenta múltiplas ações: 
➢ estimula a secreção de 
insulina de maneira glicose-
dependente 
➢ inibe a secreção de glucagon 
e o débito hepático de glicose 
➢ retarda o esvaziamento 
gástrico 
➢ provoca saciedade 
➢ reduz o apetite 
➢ propicia perda ponderal 
➢ melhora a sensibilidade 
periférica à insulina. Aumento 
captação pelo músculo 
esquelético e adipócitos. 
 Yuri Nunes Silva 
 
➢ cardioproteção e 
neuroproteção. 
Fisiologicamente, o GLP-1 é 
rapidamente degradado pela enzima 
DPP-4. Por isso, vêm sendo 
desenvolvidos análogos do GLP-1 
resistentes à degradação pela DPP-
4. 
Particularmente indicados para 
pacientes com excesso ponderal ou 
aqueles com DCV estabelecida ou 
com risco muito alto para DCV 
Entre os representantes dessa 
categoria, encontramos agentes: 
➢ de curta ação, com 1 a 2 
aplicações diárias (exenatida, 
liraglutida e lixisenatida) 
➢ de longa ação, com 
administração semanal 
(semaglutida, dulaglutida, 
exenatida de liberação 
sustentada e albiglutida) 
Os compostos de comprovados 
benefícios cardiovasculares são 
liraglutida, dulaglutida e 
semaglutida. 
LIRAGLUTIDA 
Análogo acilado do GLP-1 com 
meia-vida de 10 a 14 horas, o que 
possibilita sua aplicação, SC, 1 
vez/dia. 
Resistente à degradação pela DPP-
4. 
A dose da liraglutida no tratamento 
do DM2 varia de 1,2 a 1,8 mg/dia, em 
aplicação única diária por SC. 
Inicia-se com 0,6 mg/dia e aumenta-
se para 1,2 mg/dia após 1 semana. 
Se necessário, a dose é 
subsequentemente reajustada para 
1,8 mg/dia. 
DULAGLUTIDA 
consiste em uma ligação entre duas 
cadeias do análogo do GLP-1 e um 
fragmento de imunoglobulina G 
(IgG). 
Essa estrutura lhe confere uma 
absorção mais lenta e menor 
depuração renal. 
Por isso, ela é aplicada 
semanalmente, na dose de 1,5 mg. 
SEMAGLUTIDA 
Maior redução de HbA1c e de peso 
corporal. 
A dose inicial é de 0,25 mg nas 
primeiras 4 semanas, passando a 
seguir para 0,5 mg 1 vez/semana 
(SC). 
Caso seja necessário melhor 
controle glicêmico, a dose pode ser 
elevada a 1 mg. 
A semaglutida oral está disponível 
em comprimidos de 7 e 14 mg para 
tomada única diária, 30 minutos 
antes da primeira refeição. 
 
Tolerabilidade dos GLP-1RA 
SGI (sobretudo, náuseas, vômitos e 
diarreia) e reações no local das 
aplicações são os principais efeitos 
colaterais dos GLP-1RA. 
Essas reações adversas tendem a 
desaparecer com o tempo, porém 
podem persistir por várias semanas, 
sobretudo as náuseas. Relacionada 
ao retardo do esvaziamento gástrico. 
 
 Yuri Nunes Silva 
 
INSULINOTERAPIA 
A insulina é o agente mais potente 
para reduzir a glicemia. 
Em comparação aos fármacos orais, 
tem como inconveniente maior o fato 
de ser injetável, causar mais 
hipoglicemia e ocasionar maior 
ganho de peso. 
O uso de insulina está 
prioritariamente indicado quando a 
meta desejada de HbA1c não foi 
alcançada com a combinação de 2 
ou 3 antidiabéticos. 
Indica-se também a insulinoterapia 
temporariamente, durante a gravidez 
e em doenças agudas, como sepse, 
IAM, AVC ou complicações agudas 
hiperglicêmicas (estado 
hiperosmolar hiperglicêmico e CAD). 
Insulinoterapia deve ser considerada 
ao diagnóstico para pacientes 
intensamente sintomáticos e com 
considerável descontrole glicêmico 
(p. ex., glicemia ≥ 300 mg/dℓ ou 
HbA1c > 9%. 
Esquema de insulinização 
Os principais esquemas de 
insulinoterapia para o DM2 estão 
resumidos a seguir. 
Esquema basal. Adição de insulina 
basal (NPH ao deitar ou análogos) 
em dose única diária, com 
manutenção dos antidiabéticos 
orais. Indicação: controle glicêmico 
inadequado com a combinação de 
medicamentos orais eagonistas do 
GLP-1RA injetáveis. Pode também 
ser usado como terapia inicial de 
diabéticos tipo 2 muito sintomáticos, 
sobretudo na presença de 
hiperglicemia intensa (GJ ≥ 300 
mg/dℓ e/ou A1C ≥ 10). 
Esquema basal “plus”. Manutenção 
do esquema anterior e adição da 
insulina Regular (INS-R) ou, de 
preferência, um análogo de ação 
ultrarrápida (Asparte, Lispro ou 
Glulisina) antes da principal refeição 
do dia. Indicação: hiperglicemia pós-
prandial, a despeito do esquema 
basal. 
Esquema basal-bolus. 
Insulinoterapia intensiva. 
Administração da insulina basal 
(NPH ou Detemir 2 vezes/dia ou 
análogos de longa ação 1 vez/dia), 
associada a injeções pré-prandiais 
de INS-R ou, de preferência, de 
análogos de ação ultrarrápida. Essa 
abordagem possibilita um controle 
glicêmico melhor, mas tem como 
principais inconvenientes a 
necessidade de múltiplas injeções 
diárias e um risco maior para 
hipoglicemias. Outro esquema de 
insulinoterapia intensiva é a bomba 
de infusão contínua SC, cuja maior 
limitação é o custo muito elevado. 
Ambas as opções são igualmente 
eficazes.