MHC e Ligação Antígeno-Anticorpo

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Imunidade inata e adaptativa 
 
Principais funções dos linfócitos T 
Erradicar infecções por microrganismos intracelulares e ativar outras células, como macrófagos e linfócitos B. 
Apresentação de antígenos capturados a partir de seu sítio de entrada e concentrados nos órgãos linfoides 
periféricos secundários – ativação das células T 
Sítio de entrada ou produção 
 
A tarefa de exibir antígenos associados à uma célula do hospedeiro para serem reconhecidos por células T 
CD4+ e CD8+ é realizado por proteínas especializadas chamadas moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade ((MHC, do inglês, major histocompatibility complex), as quais são expressas nas 
superfícies das células do hospedeiro. 
As moléculas do MHC exercem papel decisivo na ligação e exibição de antígenos internalizados oriundos do 
meio externo versus antígenos produzidos dentro das células, e os exibe a diferentes populações de célula T. 
Propriedades gerais das células apresentadoras de antígenos 
Diferentes tipos celulares atuam como células apresentadoras de antígeno para ativar células T naive ou 
células T efetoras previamente diferenciadas. 
MHC e Ligação Antígeno-Anticorpo 
 
Os antígenos microbianos comumente entram pela pele, tratos gastrointestinais e respiratório, onde são 
capturados pelas células dendríticas e transportados para os linfonodos regionais. Os antígenos que entram na 
corrente sanguínea são capturados pelas APCs no baço. 
 
Dcs residentes nos epitélios e tecido expressam numerosos receptores de membrana como as lectinas Tipo C, 
que se ligam a microrganismos, e ocorre captura, digestão e processamento das proteínas ingeridas em 
peptídeos capazes de se ligar a moléculas do MHC. 
Simultaneamente, as DCs amadurecem em DCs potentes (ativadas por TNF – fator de necrose tumoral – e 
citocinas da imunidade inata) e transportam os antígenos capturados até os linfonodos drenantes. 
DCs potentes ou ativadas perdem sua adesividade pelo epitélio ou tecidos - expressão de receptor de 
quimiocina CCR7 específico para duas quimiocinas, CCL19 e CCL21, produzidas nos vasos linfáticos e nas 
zonas de célula T dos linfonodos. Essas quimiocinas atraem as DCs que contêm antígenos microbianos para 
dentro dos linfáticos drenantes. 
As células T naive também expressam CCR7 e é por isso que as células T naive circulam ao longo das mesmas 
regiões dos linfonodos onde as DCs contendo antígeno estão concentradas. 
 
• A ativação também converte as células dendríticas do estado de células cuja função primária é capturar 
antígeno para o estado de células capazes de apresentar antígenos para células T naive e ativar os linfócitos 
 
Moléculas do MHC (Major Histocompatibility Complex) 
Função das moléculas MHC – Apresentação dos antígenos aos linfócitos T, a expressão dessas proteínas em 
uma célula determina se antígenos estranhos presentes nessa célula serão reconhecidos pelas células T. 
 
CTLs CD8+ matam as células infectadas por microrganismos intracelulares, como vírus e tumores. Dessa 
forma, a expressão de moléculas do MHC de classe I em células nucleadas fornece um sistema de exibição 
para antígenos virais e tumorais, de modo que esses antígenos podem ser reconhecidos e as células 
produtoras de antígeno podem ser destruídas. 
CTLs CD4+ naive precisam reconhecer antígenos que são capturados e apresentados por DCs em órgãos 
linfoides. Os linfócitos T auxiliares CD4+ diferenciados atuam principalmente ativando (ou auxiliando) 
macrófagos na eliminação de microrganismos extracelulares fagocitados, e ajudando linfócitos B a produzirem 
anticorpos que também eliminam microrganismos extracelulares. 
As células epiteliais tímicas expressam moléculas do MHC de classes I e II, e a apresentação de antígenos por 
essas células é importante no processo de seleção de linfócitos T em maturação. 
 
A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas 
citocinas produzidas durante as respostas imunes inata e 
adaptativa. 
O IFN-γ, produzido pelas células NK e outros tipos celulares 
durante as reações imunes inatas aos microrganismos, ou 
por células T durante as reações imunes adaptativas, 
estimula a expressão do MHC de classe II em APCs e, 
portanto, intensifica a ativação das células T CD4+. O IFN-γ e 
os interferons tipo I produzem efeito similar sobre a 
expressão de moléculas do MHC de classe I e na ativação de 
células T CD8+. 
Portanto, à respostas imunes inatas aos vírus aumentam a 
expressão de moléculas do MHC que exibem antígenos 
virais a células T vírus-específicas. Esse é um dos 
mecanismos pelos quais a imunidade inata estimula 
respostas imunes adaptativas. 
 
Propriedade gerais das moléculas do MHC 
CLT CD4+ e CD8+ são chamados correceptores da célula T. 
• CLT CD4+ reconhecem moléculas do MHC de classe II exibindo peptídeos 
• CLT CD8+ reconhecem moléculas do MHC de classe I com peptídeos ligados. 
MHC de classe I: adquirem os peptídeos a partir de proteínas citosólicas que são digeridas em peptídeos por 
um complexo enzimático citosólico 
MHC de classe II: adquirem os peptídeos a partir de proteínas extracelulares que são ingeridas e digeridas em 
vesículas endocíticas. 
 
LIGAÇÃO PEPTÍDEOS X MOLÉCULAS MHC - interação estável com uma taxa de dissociação bastante lenta 
para maximizar a probabilidade de que uma célula T em particular venha a encontrar o peptídeo que é capaz de 
reconhecer e, então, inicie uma resposta. 
Processamento de Antígenos Proteicos 
 
A ligação do peptídeo às moléculas do MHC ocorre antes da expressão na superfície celular e é um 
componente integral da biossíntese e montagem das moléculas do MHC. A associação ao peptídeo é requerida 
para estabilizar a montagem e a expressão das moléculas do MHC de classes I e II na superfície. 
 
Via MHC Classe I 
1) Antígenos proteicos no citosol são processados pelos proteassomos 
As proteínas microbianas presentes no citosol que sofrem degradação proteassômica derivam de 
microrganismos que se replicam e sobrevivem no citosol das células (vírus), bactérias extracelulares que 
injetam proteínas no citosol (linhagens patogênicas de Listeria monocytogenes), e vários organismos 
extracelulares que são fagocitados e têm suas proteínas transportadas a partir de vesículas para dentro do 
citosol. 
2) Os peptídeos são transportados para o interior do retículo endoplasmático (RE) pelo TAP - transporter 
associated with antigen processing) onde se ligam a moléculas do MHC de classe I 
A Via do MHC de Classe I para Processamento e Apresentação de Proteínas Citosólicas 
 
Via MHC Classe II 
1) As proteínas ingeridas a partir do meio extracelular e aprisionadas em vesículas são degradadas em 
lisossomos (ou endossomos tardios), para gerar peptídeos que são apresentados em moléculas deste MHC. 
 
A Via do MHC de Classe II para Apresentação de Proteínas degradadas em lisossomos 
 
 
Apresentação Cruzada ou Cross-priming 
Algumas células dendríticas têm a capacidade de capturar e ingerir células infectadas por vírus ou células 
tumorais, e apresentar os antígenos virais ou tumorais aos linfócitos T CD8+ naive. Nessa via, os antígenos 
ingeridos são transportados das vesículas para o citosol, de onde os peptídeos entram na via de classe I. Essa 
permissividade para o trânsito de proteínas das vesículas endossômicas para o citosol é mais eficiente em uma 
subpopulação de DCs. Ao mesmo tempo, as DCs podem apresentar peptídeos associados ao MHC de classe II 
gerados nas vesículas para as células T auxiliares CD4+, as quais são frequentemente requeridas para indução 
de respostas integrais de células T CD8+). 
 
Natureza das Respostas de Células T 
A apresentação de proteínas citosólicas versus vesiculares pelas vias de MHC de classes I e II, 
respectivamente, determina qual subpopulação de células T responderá aos antígenos encontrados nesses 
dois pools de proteínas, além de estar intimamente ligada às funções dessas células T. 
 
Antígenossintetizados endogenamente, como proteínas virais e tumorais, estão localizados no citosol e são 
reconhecidos por CTLs CD8+ restritos ao MHC de classe I, os quais matam as células produtoras de antígenos 
intracelulares 
 
Os antígenos extracelulares em geral terminam em vesículas endossômicas e ativam células T CD4+ restritas 
ao MHC de classe II. As células T CD4+ atuam como auxiliares para estimular as células B a produzirem 
anticorpos e ativar macrófagos para intensificar suas funções fagocíticas. 
Anticorpos e Antígenos 
Estrutura do Anticorpo 
Anticorpos são proteínas circulantes produzidas em vertebrados em resposta à exposição a estruturas 
estranhas conhecidas como antígenos, e são os mediadores da imunidade humoral contra todas as classes de 
microrganismos. 
Os anticorpos são extremamente diversos e específicos em sua capacidade de reconhecer estruturas 
moleculares estranhas. 
Os anticorpos e os receptores antigênicos das células T são as duas classes de moléculas usadas pelo sistema 
imune adaptativo para reconhecer especificamente e combater os antígenos. 
 
Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócitos B e existem em duas formas: 
1) anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B que atuam como receptores antigênicos 
2) anticorpos secretados que atuam na proteção contra microrganismos 
O reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos ligados à membrana nas células B naive ativa esses 
linfócitos e inicia a resposta imune humoral. 
As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos com a mesma especificidade do 
receptor antigênico. 
As formas secretadas dos anticorpos estão presentes no plasma (a porção fluida do sangue), nas secreções 
mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. 
Na fase efetora da imunidade humoral, esses anticorpos secretados neutralizam toxinas microbianas, previnem 
a entrada e disseminação dos patógenos e desencadeiam vários mecanismos efetores que eliminam os 
microrganismos. 
 
As funções efetoras mediadas pelos anticorpos incluem: 
a) neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos; ativação do sistema complemento; 
b) opsonização dos patógenos para aumento da fagocitose; citotoxicidade celular dependente de anticorpo, 
pela qual os anticorpos têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato; 
c) e ativação de mastócitos mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas 
ANTICORPO = IMUNOGLOBULINA (Ig) 
• Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas características estruturais básicas, mas 
apresentam extraordinária variabilidade nas regiões que se ligam ao antígeno. 
• Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura central simétrica composta de duas cadeias leves idênticas e 
duas cadeias pesadas idênticas 
 
A molécula de IgM possui um domínio CH a mais do que a 
IgG, e a forma de membrana do anticorpo tem porções C-
terminais transmembranares e citoplasmáticas que 
ancoram a molécula à membrana plasmática 
 
CADEIA LEVE: uma região V de domínio Ig + uma região C de domínio Ig. 
SÍTIO DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO: região V de uma cadeia pesada (VH) + região V adjacente de uma cadeia 
leve (VL) 
REGIÕES VARIÁVEIS: suas sequências de aminoácidos variam entre os anticorpos produzidos por diferentes 
clones de células B. 
REGIÕES C DA CADEIA PESADA: não participam do reconhecimento antigênico. medeiam as funções “efetoras” 
Como a unidade estrutural central de cada molécula de anticorpo contém duas cadeias pesadas e duas cadeias 
leves, cada molécula de anticorpo possui pelo menos dois sítios de ligação antigênica. 
 
As cadeias pesadas existem em duas formas : uma forma de cadeia pesada ancora os anticorpos ligados à 
membrana nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra forma é encontrada somente nos anticorpos 
secretados. 
 
 
 
 
 
Estrutura da Imunoglobulina 
 
A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos está restrita a três trechos 
curtos na região V da cadeia pesada e a três trechos na região V da cadeia leve. 
Esses segmentos de maior diversidade são conhecidos como regiões hipervariáveis também são chamadas 
regiões determinantes de complementariedade (CDRs, do inglês complementarity- determining regions). 
 
Características Estruturais das Regiões Constantes dos Anticorpos 
As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com base em diferenças na 
estrutura de suas regiões C da cadeia pesada. As classes das moléculas de anticorpo são também chamadas 
de isotipos e são nomeadas: 
• IgA: contêm 3 domínios Ig 
• IgD: contêm 3 domínios Ig 
• IgE: contêm 4 domínios Ig 
• IgG: contêm 3 domínios Ig 
• IgM: contêm 4 domínios Ig 
Região Fab (fragmento, ligação ao antígeno): porção 
de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo 
Região Fc (fragmento, cristalizável): a extremidade C 
terminal que está envolvida nas funções efetoras é a 
região 
 
Formas multiméricas: se ligam aos antígenos mais avidamente do que as formas monoméricas 
Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam funções efetoras distintas. 
A razão para isso é que a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das regiões C da 
cadeia pesada aos receptores Fc nas diferentes células, tais como fagócitos, células NK e mastócitos, e em 
proteínas plasmáticas, como as proteínas do complemento. 
 
As moléculas de anticorpo são flexíveis, permitindo que se liguem a diferentes matrizes de antígenos. Essa 
flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos 
isotipos. 
 
Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de aminoácidos da porção 
carboxiterminal da região C da cadeia pesada. 
 
Síntese, Montagem e Expressão das Moléculas de Imunoglobulina 
As cadeias pesadas e leves da imunoglobulina, assim como a maioria das proteínas secretadas e de 
membrana, são sintetizadas em ribossomos ligados à membrana no retículo endoplasmático rugoso. 
A proteína é translocada para o retículo endoplasmático, e as cadeias pesadas da Ig são N-glicosiladas durante 
o processo de translocação. 
O dobramento apropriado das cadeias pesadas da Ig e sua montagem com as cadeias leves são reguladas por 
proteínas residentes no retículo endoplasmático chamadas de chaperonas. 
A associação covalente das cadeias pesadas e leves é estabilizada pela formação de pontes dissulfeto e ocorre 
no retículo endoplasmático durante o processo de montagem. 
Após essa montagem, as moléculas de Ig são liberadas das chaperonas, transportadas para a cisterna do 
complexo de Golgi, onde seus carboidratos são modificados e, então, direcionadas para a membrana 
plasmática em vesículas. Anticorpos em sua forma de membrana são ancorados e outros secretados. 
Meia-vida dos Anticorpos 
A meia-vida é o tempo médio antes que o número de moléculas de anticorpo seja reduzido à metade. 
Diferentes isotipos de anticorpo têm meias-vidas muito diferentes na circulação. 
✓IgE circulante: tem uma meia-vida bastante curta, de aproximadamente 2 dias na circulação 
✓IgA circulante: tem meia-vida de cerca de 3 dias 
✓IgM circulante: tem meia-vida de aproximadamente 4 dias. 
✓IgG circulante: têm meia-vida de cerca de 21 a 28 dias. 
Características dos Antígenos Biológicos 
Um antígeno é qualquer substância que pode ser especificamente ligada por uma molécula de anticorpo ou 
receptor de célula T. 
Os anticorpos podem reconhecer como antígenos praticamente todos os tipos de moléculas biológicas, 
incluindo metabólitos intermediários simples, açúcares, lipídeos, autacoides e hormônios, bem como 
macromoléculas tais como carboidratos complexos, fosfolipídeos, ácidos nucleicos e proteínas. 
Isso contrasta com as células T, as quais reconhecem principalmente peptídeos. 
Macromoléculas, tais como proteínas, polissacarídeose ácidos nucleicos, são normalmente muito maiores do 
que a região de ligação ao antígeno de uma molécula de anticorpo. 
Dessa maneira, qualquer anticorpo se liga somente a uma porção da macromolécula, a qual é chamada 
determinante ou epítopo 
 
O reconhecimento dos antígenos pelos anticorpos envolve ligação não covalente e reversível. A força de ligação 
entre um único sítio de combinação entre um anticorpo e um epítopo de um antígeno é chamada afinidade do 
anticorpo. 
Macromoléculas tipicamente contêm múltiplos determinantes, alguns dos quais podem ser repetidos e cada 
um deles, por definição, pode ser ligado por um anticorpo. A presença de múltiplos determinantes idênticos em 
um antígeno é referida como polivalência ou multivalência. 
 
Pelo fato de a região da dobradiça dos anticorpos lhes conferir flexibilidade, um único anticorpo pode se ligar a 
um único antígeno multivalente em mais de um sítio de ligação.