NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS

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GUSTAVO MORENO T19	
AULA 22: NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS:
Células tronco hematopoética → transformação e mutação do BRC-ABL1 → proliferação e expansão → expansão clonal de células hematopoéticas: células progenitoras e células diferenciadas
Neoplasia mieloproliferativa crônica: resultado da expansão e acúmulo de células derivadas de uma célula do compartimento de células tronco hematopoéticas transformadas
São divididas em:
Leucemia mieloide crônica caracterizada pela expressão de um gene híbrido (BCR-ABL1)**
Neoplasias BER-ABL1 negativas → policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária;
Neoplasia mielóide crônica:
Resultado de uma translocação que formam um gene híbrido, o BCR-ABL1, numa célula tronco hematopoética que adquire vantagens proliferativas em relação ás células troncos normais e transmite a mutação e as vantagens a todas as linhares derivadas: granulocíticas, eritróide, megacariocítica e linfocitária
Doença rara
Idade média é em torno dos 65 anos e incomum abaixos dos 45 anos***
Iniciada pelo aparecimento do cromossomo filadélfia na célula tronco hematopoético**
O cromossomo philadélfia é o resultado da translocação balanceada entre o material genético de um dos cromossomos do par 9 com material genético de uma dos cromossomos do par 22. 
O cromossomo 9 tem um oncogene que é o ABL na porção distal de seu braço longo, o ABL codifica uma proteína que possui atividade tirosino quinase.
O cromossomo 22 tem uma região chamado BCR ou breakpoint clostridium no seu braço longo, essa região tem a oncogene BCR que não possui função biológica conhecida;
A migração do gene ABL originalmente no cromossomo 9 para o 22 forma nesse último, um oncogene híbrido conhecido como BCR-ABL1
BCR-ABL1 transcreve uma proteína com potente atividade tirosino quinase e isso leva a vantagens proliferativa a célula tronco hematopoética normal e todos os seus descendentes. A proliferação clonal e acúmulo das células são os responsáveis pela fase crônica da leucemia mieloide crônica.
As células tronco e suas descendentes adquirem ao longo do tempo alterações genéticas adicionais que levam a evolução mais agressiva da doença;
Fase acelerada: 80% dos pacientes ao longo do tempo apresenta essa fase, que termina em um curto espaço de tempo na fase blástica.
Essa fase é marcada com presença de febre, dores ósseas e articulares, retorno da anemia e o aumento do volume esplênico que pode até infartar;****
Fase de dificil controle, com sua duração cura ao redor de 6 meses
Fase acelerada evolui para crise blástica
Essa fase é caracterizada pela perda do controle clínico e laboratorial: anemia, aumento na contagem leucocitária, aumento na proporção de blastos e primielócitos
Fase crônica: pode evoluir diretamente para a fase blástica em 20% dos pacientes
A leucemia mieloide crônica normalmente é identificada na fase crônica!
A fase crônica dura em média 36 a 60 meses antes da introdução dos novos medicamentos
Hemograma na fase crônica é caracterizada com leucocitose granulocítica com células em todas as fases de diferenciação até mesmos blastos***
Aumento de eosinófilos e blastos são comuns***
1/3 dos pacientes são assintomáticos ao diagnóstico
Manifestação inicial da doença ⇒ astenia**, anemia, queixas associadas com esplenomegalia** (saciedade precoce e percepção de uma massa no quadrante superior esquerdo do abdômen); Baço aumentado em torno de 60% dos pacientes ****
Hepatomegalia 10%
Adenomegalia são raras
LMC deve ser considerada em pacientes que apresentam leucocitose granulocítica persistente e inexplicável frequentemente associada com trombocitose com ou sem esplenomegalia
Diagnóstico:
é feito pela avaliação da medula óssea e pela identificação do cromossomo filadélfia por estudo citogenético ou pela identificação do gene híbrido BCR-ABL1 pelos métodos FISH ou PCR
Medula acentuadamente hipercelular com uma grande hiperplasia ou aumento no número de precursores granulocíticos e megacariócitos
Fish positivo para gene BCR-ABL1
Tratamento:
Essencialmente pelas drogas inibidoras da tirosina quinase
Essas drogas prolongam a sobrevida e são capazes de induzir remissão molecular da doença. A fusão BCR-ABL1 se torna indetectável em muitos pacientes.
Transplante alogênico de medula óssea é o único tratamento da leucemia mieloide crônica com potencial curativo.
Neoplasias Mieloproliferativas BCR-ABL1 negativas clássicas:
são essas: policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose primária
As 3 doenças compartilham algumas caracteristicas clínicas, laboratoriais e complicações;
São patologias raras, com idade média de 65 - 70 anos
Precursores hematopoéticos mutações somáticas em 3 oncogenes que são responsáveis pela expressão fenotípica na maioria das neoplasias mieloproliferativas clássicas; Sendo esses: JAK-2; MPL e CALR
As mutações são exclusivas mutuamente, com isso, se o paciente tem mutação na JAK-2, não vai apresentar mutações em outros dois oncogenes
JAK-2 proteína que atua em conjunto com receptores de membrana da eritropoetina, da trombopoetina e do fator de estimulação de colônias de granulócitos;
A mutação na proteína JAK2  fosforila proteínas de sinalização das vias STAT e P13K, essas proteínas migram para o núcleo celular onde atuam como fatores de transcrição, assim, promovem transcrição de uma grande quantidade de genes alvo;
A mutação do JAK2 conhecida como V617F ou JAK2 V617F, é encontrado 94% em policitemia vera, 60% trombocitopenias essenciais e mielofibrose primárias.
Outra mutação envolvendo o exon 12 da JAK2 é encontrado em praticamente todos os outros casos de policitemia vera
Essas mutações do JAK2 torna a célula capaz de proliferar mesmo na ausência de sinalização por citoquinas externas
Gene MPL codifica o receptor da trombopoetina e mutações envolvendo o MPL são encontrados em alguns pacientes com trombocitemia essencial e mielofibrose primária
Mutações no CALR são encontradas mais da metade das trombocitopenia essenciais e 75% das mielofibroses, e essa mutação não é mutante da policitemia vera.
Policitemia vera:
Não existe policitemia vera sem JAK2
Exon 12 da JAK2 são encontrados em alguns casos
Marca o excesso de glóbulos vermelhos
Expansão do compartimento eritroide, hiperplasia das linhagens granulocíticas e megacariocítica
Manifestação: expansão da massa eritrocitária e hipervolemia, pletora facial em extremidades, eritromelalgia, tromboses. A trombose arteriais e venosas e pode ser uma manifestação da doença 30% dos casos e o prurido aquagênico é comum e pode ser manifestação comum;****
Prurido, o paciente não tolera tomar banho com água morna, hematócrito e hemoglobina  muito alto!! (limites normais - homens 16,5 e mulheres 16)
Leucocitose não muito pronunciada e trombocitose são comuns***
Doença VW pode ser identificado em alguns pacientes
Tratamento: medidas para reduzir a viscosidade sanguínea e risco de trombose
Sangrias programadas com objetivo de manter o VG ao redor de 45%
Reduzir a viscosidade é o ideal (45%) e não compromete o fluxo sanguíneo
Sangrias a cada 2-3 meses
Lembrar que tem risco de trombose
Aspirina deve ser prescrita se não tiver contraindicações
Drogas citotóxicas e interferon podem ser empregados
Fase final da policitemia vera → Pós policitemia Vera  secundária → que não precisa mais fazer sangria como tratamento, o baço aumenta tamanho e a medula óssea começa a fazer mielofibrose, mas não é essa doença;
Trombocitopenia Essencial:
pode ter mutações no JAK2, MPL E CALR
Expansão do compartimento megacariocítico, que acarreta tromboses e sangramentos
sangramento está associada com a doença de von willebrand que pode ser identificado em até 20% desses pacientes
Essa patologia ocorre principalmente na microcirculação das extremidades
Quadro de trombocitose isolada, anemia e a leucocitose são comuns
Objetivo no tratamento é reduzir a trombose
Aspirina deve ser empregada se não tiver contra indicação
Drogas citotóxicas como interferon ou anagrelide - colocados em situações específicas
Mielofibrose primária:
pode ter mutaçõesno JAK2, MPL E CALR
Fibrose medular e hematopoiese extramedular, pode incluir astenia, emagrecimento, queixas relacionadas a esplenomegalia, hipertensão portal é uma complicação grave
É a doença mais heterogênea - achados podem incluir diferentes combinações de citopenias e citoses, leucocitoses, leucopenias, neutrofilias, neutropenia, trombocitose e trombocitopenia.
Anemia (forma mais grave) é identificada na maioria dos pacientes
Eritroblastos e Células em gotas com esplenomegalia sao muito sugestivos de mielofibrose***** (prova)
Tratamento visa essencialmente o controle sintomáticos.
As 3 neoplasias são incuráveis, mas podem evoluir por anos e eventualmente ser diagnosticada no paciente assintomático;
Complicação comum das 3: sangramento, trombose EA possibilidade de evolução para leucemia agudas
Avaliação da medula óssea é importante para o diagnóstico principalmente para o prognóstico
Estratificação de risco nas doenças podem ser feita em vários esquemas de prognóstico;
Estimativa de vida:
Policitemia vera - >10 anos depois do diagnóstico
Trombocitemia essencial - 15 anos
Mielofibrose - varia de acordo com a estratificação de risco ao diagnóstico
Pacientes de alto risco não passa de 2 anos
Tratamento:
Transplante da medula óssea deve ser considerados em alguns casos
Inibidores de JAK2 foram introduzidos nos últimos anos e são altamente efetivos na redução da esplenomegalia