SP 1.3 - Proliferação celular III (4 período)

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Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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Proliferação celular III 
SP 1.3 – F ILHO DOENTE, DÓI NA GENTE. 
1) DEFINIR E DIFERENCIAR TUMORES SÓLIDOS E NÃO 
SÓLIDOS; 
A imagem associada ao câncer é muitas vezes aquela 
que representa fisicamente um tumor, com aspecto 
sólido, vascularizado e localizado em uma região do 
corpo. Estes, os tumores denominados sólidos, 
representam grande parte dos tipos de cânceres 
conhecidos atualmente, como por exemplo os de 
mama, próstata, pulmão, fígado, colorretal, entre 
outros. Porém, qualquer célula e/ou tecido pode se 
transformar em um câncer, inclusive as partes 
“líquidas” do corpo e que circulam livremente por todo 
o organismo, como o sangue. 
Um câncer tem início quando alguma célula do 
organismo começa a crescer de forma descontrolada. 
Uma célula saudável cresce e se divide de forma 
ordenada e coordenada, enquanto uma célula 
cancerosa passa a replicar um DNA modificado e pode, 
por muitas vezes, invadir outros tecidos, o que células 
normais não fazem1. 
Existem hoje na medicina vários tipos de cânceres 
chamados hematológicos, originários das células do 
sangue, sendo os três principais: as leucemias - tipo 
que tem início na medula óssea; os linfomas – que se 
originam no sistema linfático e se dividem entre 
Hodgkin e Não-Hodgkin; e o mieloma múltiplo, 
desenvolvido a partir dos plasmócitos. 
A principal diferença é que os cânceres hematológicos 
têm origem no tecido hematológico ou no sistema 
linfático. Eles podem circular (sendo assim chamados 
líquidos), enquanto os sólidos ficam restritos a seus 
órgãos de origem ou, em alguns casos, com metástase 
para outros órgãos, mas quase sempre com lesões 
‘sólidas’. 
Entre as diferenças estão também os sintomas. 
Enquanto as manifestações dos tumores sólidos estão 
relacionadas ao local em que ele está instalado, como 
nódulos na mama, dores ósseas nos tumores ósseos e 
escarros com sangue no caso do câncer de pulmão, os 
sintomas dos cânceres hematológicos são diversos e 
dependem muito do tipo desenvolvido. Nos linfomas, 
por exemplo, o mais comum são linfonodos (ínguas) 
indolores, febre, sudorese noturna e perda de peso. Já 
no mieloma múltiplo o indivíduo pode apresentar 
dores ósseas, anemia e insuficiência renal. 
Os sintomas dos cânceres hematológicos são 
inespecíficos, confundidos com uma série de outras 
doenças. Então é importante fomentar o 
conhecimento sobre esses sintomas, para que os 
diagnósticos sejam realizados mais precocemente. 
Quando falamos de tratamento, apesar da principal 
diferença ser em relação à cirurgia - para os tumores 
sólidos a cirurgia é uma opção importante para a 
retirada do tumor, nos hematológicos, procedimentos 
mais invasivos são utilizados apenas para coleta de 
material para diagnóstico - Os avanços da medicina 
para ambos caminham lado a lado. 
Na maioria dos cânceres, avalia-se a extensão da 
doença por meio de uma variedade de exames e 
procedimentos diagnósticos não invasivos e invasivos. 
Esse processo é denominado estadiamento. Há dois 
tipos de estadiamento: o estadiamento clínico, feito 
com base em exame físico, radiografias, cintilografias, 
tomografia computadorizada (TC) e outros exames de 
imagem; e o estadiamento patológico, que leva em 
consideração as informações obtidas durante um 
procedimento cirúrgico. O estadiamento de base 
anatômica é considerado importante fator 
prognóstico. 
O sistema de estadiamento mais amplamente utilizado 
é o TNM, (tumor, linfonodo, metástase). A classificação 
TNM é um sistema de base anatômica que classifica o 
tumor de acordo com o tamanho da lesão tumoral 
primária (T1-4, em que números maiores indicam 
tumores maiores), o comprometimento de linfonodos 
(em geral, N0 e N1, indicando, respectivamente, 
ausência e presença de linfonodos acometidos, 
embora alguns tumores tenham sistemas mais 
elaborados de gradação de linfonodos) e a presença de 
doença metastática (M0 e M1, indicando, 
respectivamente, ausência e presença de metástases). 
As várias combinações dos escores T, N e M (às vezes 
incluindo o grau [G] histológico do tumor) subdividem-
se em estágios, em geral designados por algarismos 
romanos de I a IV. A carga tumoral aumenta e a 
curabilidade diminui com o aumento do estágio. 
Certos tumores não podem ser classificados com base 
nos aspectos anatômicos. Assim, por exemplo, os 
tumores hematopoiéticos, como a leucemia, o 
mieloma e o linfoma, em geral já estão disseminados 
quando o paciente é examinado pela primeira vez e 
não se espalham como os tumores sólidos. Para esses 
tumores, foram identificados outros fatores 
prognósticos. 
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2) DESCREVER A ORIGEM E O DESENVOLVIMENTO DA 
LINHAGEM HEMATOPOIÉTICA; 
A principal função das hemácias, também conhecidas 
como eritrócitos, consiste no transporte de 
hemoglobina, que, por sua vez, leva oxigênio dos 
pulmões para os tecidos. Em alguns animais, a 
hemoglobina circula como proteína livre no plasma, 
não como integrante das células da linhagem 
vermelha. Quando livre no plasma do ser humano, 
cerca de 3% do total da hemoglobina extravasam, 
através da membrana capilar para o espaço intersticial, 
ou através da membrana glomerular do rim para o 
filtrado glomerular, a cada vez que o sangue passa 
pelos capilares. Assim, a hemoglobina deve 
permanecer dentro dos glóbulos vermelhos para 
executar eficazmente as suas funções nos seres 
humanos. 
As hemácias desempenham outras funções, além do 
transporte da hemoglobina. Por exemplo, contêm 
grande quantidade de anidrase carbônica, enzima que 
catalisa a reação reversível entre o dióxido de carbono 
(CO2) e a água para formar ácido carbônico (H2CO3), 
aumentando, por milhares de vezes, a velocidade 
dessa reação. A rapidez dessa reação possibilita que a 
água do sangue transporte quantidade enorme de CO2 
na forma de íon bicarbonato (HCO3−), dos tecidos para 
os pulmões, onde é reconvertido em CO2 e eliminado 
para a atmosfera como produto do metabolismo 
corporal. A hemoglobina nas células é excelente 
tampão ácido-base (como é o caso da maioria das 
proteínas); devido a isso, a hemácia é responsável pela 
maior parte da capacidade do tamponamento ácido-
base de todo o sangue. 
Forma e Dimensões das Hemácias. As hemácias 
normais são discos bicôncavos com diâmetro médio de 
cerca dos 7,8 micrômetros e espessura de 2,5 
micrômetros, em sua área mais espessa, e 1 
micrômetro ou menos no centro. O volume médio das 
hemácias é de 90 a 95 micrômetros cúbicos. 
A forma das hemácias pode variar muito conforme as 
células sejam espremidas ao passarem pelos capilares. 
De fato, a hemácia é um “saco” que pode ser 
deformado, assumindo praticamente qualquer forma. 
Além disso, como a célula normal tem excesso de 
membrana celular em relação à quantidade de 
material interno, a deformação, em termos relativos, 
não distende muito a membrana e, 
consequentemente, não causa ruptura da célula, como 
aconteceria com muitas outras células. 
Concentração de Hemácias no Sangue. No homem 
saudável, o número médio de hemácias por milímetro 
cúbico é de 5.200.000 (±300.000); e, na mulher, é de 
4.700.000 (±300.000). As pessoas que vivem em 
grandes altitudes apresentam número maior de 
hemácias. 
Quantidade de Hemoglobina nas Células. As hemácias 
têm capacidade de concentrar a hemoglobina no 
líquido celular por até 34 gramas em cada 100 mililitros 
de células. A concentração não ultrapassa esse valor 
por se tratar do limite metabólico do mecanismo 
celular formador de hemoglobina. Além disso, em 
pessoas normais, a porcentagem de hemoglobina é, 
em geral, sempre próxima do nível máximo em cada 
célula. Todavia, quando a produção de hemoglobina é 
deficiente, a porcentagem de hemoglobina nas células 
pode diminuir, consideravelmente, abaixo desse valor, 
e o volumeda hemácia pode também diminuir, devido 
à falta de hemoglobina para encher a célula. 
Quando o hematócrito (a porcentagem de sangue que 
está nas células — em geral, 40% a 45%) e a quantidade 
de hemoglobina em cada célula respectiva estão 
normais, o sangue total do homem contém, em média, 
15 gramas de hemoglobina por 100 mililitros; nas 
mulheres, o sangue contém 14 gramas por 100 
mililitros. 
Em relação ao transporte de oxigênio pelo sangue, 
cada grama de hemoglobina pura é capaz de se 
combinar com 1,34 mL de oxigênio se a hemoglobina 
estiver 100% saturada. Por conseguinte, no homem 
normal, o máximo de cerca de 20 mililitros de oxigênio 
pode ser transportado em combinação com a 
hemoglobina por cada 100 mililitros de sangue, 
enquanto na mulher normal podem ser transportados 
19 mililitros de oxigênio. 
PRODUÇÃO DE HEMÁCIAS 
Áreas do Corpo que Produzem Hemácias. Nas 
primeiras semanas da vida embrionária, hemácias 
nucleadas primitivas são produzidas no saco vitelino. 
Durante o segundo trimestre da gestação, o fígado 
passa a constituir o principal órgão de produção de 
hemácias, embora número razoável também seja 
produzido pelo baço e pelos linfonodos. 
Posteriormente, durante o último mês de gestação e 
após o nascimento, as hemácias são produzidas 
exclusivamente na medula óssea. 
A medula óssea de quase todos os ossos produz 
hemácias até que a pessoa atinja a idade de 5 anos. A 
medula óssea dos ossos longos, exceto pelas porções 
proximais do úmero e da tíbia, fica muito gordurosa, 
deixando de produzir hemácias aproximadamente aos 
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20 anos de idade. Após essa idade, a maioria das 
hemácias continua a ser produzida na medula óssea 
dos ossos membranosos, como vértebras, esterno, 
costelas e íleo. Mesmo nesses ossos, a medula passa a 
ser menos produtiva com o avanço da idade. 
Células-tronco Hematopoéticas Pluripotentes, 
Indutores do Crescimento e Indutores da 
Diferenciação. As hemácias iniciam suas vidas, na 
medula óssea, por meio de tipo único de célula referido 
como célula-tronco hematopoética pluripotente, da 
qual derivam todas as células do sangue circulante. 
Divisões sucessivas das células pluripotentes formam 
as diferentes células sanguíneas periféricas. À medida 
que essas células se reproduzem, pequena parcela 
permanece exatamente como as células pluripotentes 
originais, retidas na medula óssea como reserva, 
embora seu número diminua com a idade. Todavia, a 
maioria das células-tronco que se reproduziram se 
diferencia formando outras células. As células em 
estágio intermediário são bastante parecidas com as 
células-tronco pluripotentes, apesar de já estarem 
comprometidas com uma linhagem particular de 
células, referida como células-tronco comprometidas. 
As diferentes células-tronco comprometidas, quando 
crescem em cultura, produzem colônias de tipos 
específicos de células sanguíneas. A célula-tronco 
comprometida produtora de hemácias é referida como 
unidade formadora de colônia de eritrócitos e a sigla 
CFU-E (colony-forming uniterythrocyte) é usada para 
designar esse tipo de célula-tronco. De forma análoga, 
as unidades formadoras de colônia produtoras de 
granulócitos e de monócitos têm a designação CFU-GM 
e assim por diante. 
O crescimento e a reprodução das diferentes células-
tronco são controlados por múltiplas proteínas, 
denominadas indutores de crescimento. Foram 
descritos pelo menos quatro indutores de crescimento 
principais, cada um tendo características diferentes. 
Um desses indutores, a interleucina-3, promove o 
crescimento e a reprodução de praticamente todos os 
diferentes tipos de células-tronco comprometidas, ao 
passo que os outros induzem o crescimento de apenas 
tipos específicos de células. 
Os indutores de crescimento promovem o crescimento 
das células, mas não sua diferenciação, que é a função 
de outro grupo de proteínas, denominado indutores de 
diferenciação. Cada um desses indutores da 
diferenciação determina a diferenciação do tipo de 
células-tronco comprometidas em um ou mais estágios 
de desenvolvimento, em relação à célula final adulta. 
A formação dos indutores de crescimento e de 
diferenciação é, por sua vez, controlada por fatores 
externos à medula óssea. Por exemplo, no caso de 
hemácias (células da linhagem vermelha), a exposição 
do sangue a baixas concentrações de oxigênio, por 
longo período, resulta na indução do crescimento, da 
diferenciação e da produção de número muito 
aumentado de hemácias, como discutido adiante neste 
capítulo. No caso de alguns leucócitos, as doenças 
infecciosas causam crescimento, diferenciação e 
formação final de tipos específicos de leucócitos 
necessários ao combate de cada infecção. 
Estágios da Diferenciação das Hemácias. A primeira 
célula que pode ser identificada como pertencente à 
linhagem vermelha é o proeritroblasto. Na presença de 
estimulação apropriada, grande número dessas células 
é formado por células-tronco CFU-E. 
Uma vez formado o proeritroblasto, ele se divide por 
diversas vezes, até por fim formar muitas hemácias 
maduras. As células da primeira geração são 
denominadas eritroblastos basófilos, por se corarem 
com substâncias básicas; nesse estágio, a célula só 
acumula pequena quantidade de hemoglobina. Nas 
gerações sucessivas as células ficam cheias com 
hemoglobina, na concentração de cerca de 34%; o 
núcleo se condensa até tamanho muito pequeno e seu 
resíduo final é absorvido ou excretado pela célula. Ao 
mesmo tempo, o retículo endoplasmático também é 
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reabsorvido. A célula nesse estágio é designada 
reticulócito, por ainda conter pequena quantidade de 
material basofílico, consistindo em remanescentes do 
aparelho de Golgi, das mitocôndrias e de algumas 
outras organelas citoplasmáticas. Durante esse estágio 
de reticulócito, as células saem da medula óssea, 
entrando nos capilares sanguíneos por diapedese 
(modificando sua conformação para passar pelos poros 
das membranas capilares). 
O material basófilo remanescente do reticulócito, 
normalmente, desaparece de 1 a 2 dias e, a partir daí, 
a célula passa a ser referida como hemácia madura. 
Devido ao curto período de vida dos reticulócitos, sua 
concentração, entre as outras células da linhagem 
vermelha do sangue, é, em condições normais, de 
pouco menos que 1%. 
A Eritropoetina Regula a Produção das Hemácias do 
Sangue. A massa total de células sanguíneas da 
linhagem vermelha no sistema circulatório é regulada 
dentro de limites estreitos, de modo que (1) um 
número adequado de hemácias sempre esteja 
disponível para o transporte adequado de oxigênio dos 
pulmões para os tecidos; e (2) as células não sejam tão 
numerosas a ponto de impedir o fluxo sanguíneo. 
Oxigenação Tecidual É o Regulador Mais Essencial da 
Produção de Hemácias. As condições que causem 
diminuição da quantidade de oxigênio transportado 
para os tecidos normalmente aumentam a intensidade 
da produção de hemácias. Assim, quando a pessoa fica 
extremamente anêmica, como consequência de 
hemorragia ou de outra condição, a medula óssea, de 
imediato, inicia a produção de grande quantidade de 
hemácias. Além disso, a destruição de grandes porções 
de medula óssea, em especial pela terapia por raios X, 
acarreta hiperplasia da medula óssea em uma tentativa 
de suprir a demanda por hemácias pelo organismo. 
Nas grandes altitudes, onde a quantidade de oxigênio 
no ar está bastante diminuída, o oxigênio é 
transportado para os tecidos em quantidade 
insuficiente e ocorre aumento significativo da 
produção de hemácias. Nesse caso, não é a 
concentração de hemácias no sangue que controla sua 
produção, mas, sim, a quantidade de oxigênio 
transportado para os tecidos, em relação à demanda 
tecidual por oxigênio. 
Diversas patologiascirculatórias que causam a redução 
do fluxo sanguíneo tecidual e particularmente as que 
promovem redução da absorção de oxigênio pelo 
sangue, quando passa pelos pulmões, podem também 
aumentar a intensidade de produção de hemácias. 
Esse resultado é especialmente aparente na 
insuficiência cardíaca crônica e em muitas doenças 
pulmonares, nas quais a hipoxia tecidual, resultante 
dessas condições, aumenta a produção das hemácias, 
com o consequente aumento do hematócrito e em 
geral do volume total de sangue. 
A Eritropoetina Estimula a Produção de Hemácias e 
sua Formação Aumenta em Resposta à Hipoxia. O 
principal estímulo para a produção de hemácias nos 
estados de baixa oxigenação é o hormônio circulante 
referido como eritropoetina, glicoproteína com peso 
molecular de cerca de 34.000. Na ausência de 
eritropoetina, a hipoxia tem pouco ou nenhum efeito 
sobre a estimulação da produção eritrocitária. 
Entretanto, quando o sistema da eritropoetina está 
funcional, a hipoxia promove aumento importante da 
produção de eritropoetina, e, por sua vez, a 
eritropoetina aumenta a produção eritrocitária até o 
desaparecimento da hipoxia. 
A Eritropoetina é Formada Principalmente nos Rins. 
Normalmente, cerca de 90% de toda eritropoetina é 
produzida pelos rins, sendo a restante formada, em sua 
maior parte, no fígado. Não se sabe exatamente onde, 
nos rins, a eritropoetina é produzida. Alguns estudos 
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sugerem que a eritropoetina seja secretada, 
principalmente, por células intersticiais semelhantes a 
fibroblasto, em torno dos túbulos do córtex e medula 
exterior e secrete onde ocorre grande parte do 
consumo renal de oxigênio. É provável que outras 
células, incluindo as células do epitélio renal, também 
secretem a eritropoetina em resposta à hipoxia. 
A hipoxia do tecido renal leva ao aumento dos níveis 
teciduais do fator induzível por hipoxia 1 (HIF-1), que 
serve como fator de transcrição para grande número 
de genes induzíveis por hipoxia, incluindo o gene da 
eritropoetina. O HIF-1 se liga a elemento de resposta a 
hipoxia, residente no gene da eritropoetina, induzindo 
a transcrição de RNA mensageiro e, por último, 
aumentando a síntese de eritropoetina. 
Algumas vezes, a hipoxia, em outras partes do 
organismo, mas não nos rins, também estimula a 
secreção renal de eritropoetina, o que sugere a 
existência de algum tipo de sensor não renal que envia 
sinal adicional para os rins, para a produção desse 
hormônio. Em particular, tanto a norepinefrina quanto 
a epinefrina, além de diversas prostaglandinas, 
estimulam a produção de eritropoetina. 
Quando os dois rins são removidos ou destruídos por 
doença renal, a pessoa invariavelmente fica muito 
anêmica, visto que os 10% de eritropoetina normal 
produzidos em outros tecidos (sobretudo no fígado) só 
são suficientes para estimular de 33% a 50% da 
produção eritrocitária necessária ao organismo. 
A Eritropoetina Estimula a Produção de 
Proeritroblastos a partir das Células-Tronco 
Hematopoéticas. Quando animal ou pessoa é colocado 
em atmosfera com baixa concentração de oxigênio, a 
eritropoetina começa a ser formada em alguns minutos 
a horas, atingindo sua produção máxima em 24 horas. 
Contudo, quase nenhuma hemácia nova aparece no 
sangue circulante até cerca de 5 dias depois. Com base 
nesse fato, bem como em outros estudos, foi 
estabelecido que o efeito principal da eritropoetina 
consiste na estimulação da produção de 
proeritroblastos a partir das células-tronco 
hematopoéticas na medula óssea. Além disso, uma vez 
formados os proeritroblastos, a eritropoetina também 
estimula a diferenciação mais rápida dessas células 
pelos diferentes estágios eritroblásticos, em relação ao 
processo normal, acelerando ainda mais a produção de 
novas hemácias. A rápida produção de células 
continua, contanto que a pessoa permaneça no estado 
de baixo teor de oxigênio ou até que hemácias 
suficientes tenham sido produzidas para transportar 
quantidades adequadas de oxigênio para os tecidos, 
apesar da baixa concentração de oxigênio; nesse 
momento, a intensidade da produção de eritropoetina 
diminui para o nível adequado para manter a 
quantidade necessária de hemácias sem nenhum 
excesso. 
Na ausência de eritropoetina, ocorre formação de 
poucas hemácias pela medula óssea. Em contrapartida, 
quando grande quantidade de eritropoetina é 
produzida e fica disponível, caso exista quantidade 
abundante de ferro e outros nutrientes necessários 
disponíveis, a intensidade da produção eritrocitária 
talvez possa aumentar por 10 vezes ou mais em relação 
à normal. Por conseguinte, o mecanismo da 
eritropoetina para controle da produção de hemácias 
é bastante potente. 
A Maturação das Hemácias Necessita: Vitamina B12 
(Cianocobalamina) e Ácido Fólico. Devido à contínua 
necessidade de reposição das hemácias, as células 
eritropoéticas da medula óssea estão entre as células 
de mais rápidos crescimento e reprodução de todo o 
corpo. Assim, como seria de se esperar, sua maturação 
e intensidade de produção são acentuadamente 
afetadas pelo estado nutricional da pessoa. 
Duas vitaminas, a vitamina B12 e o ácido fólico, são de 
grande importância para a maturação final das células 
da linhagem vermelha. Ambas as vitaminas são 
essenciais à síntese de DNA, visto que cada uma delas, 
por modos diferentes, é necessária para a formação de 
trifosfato de timidina, uma das unidades essenciais da 
produção do DNA. Por conseguinte, a deficiência de 
vitamina B12 ou de ácido fólico resulta em diminuição 
do DNA e, consequentemente, na falha da maturação 
nuclear e da divisão celular. Além disso, as células 
eritroblásticas da medula óssea, além de não 
conseguirem se proliferar com rapidez, produzem 
hemácias maiores que as normais, referidas como 
macrócitos, que têm membrana muito frágil, irregular, 
grande e ovalada em vez do disco bicôncavo usual. 
Essas células recém-formadas, após entrarem na 
circulação sanguínea, são capazes de transportar 
normalmente oxigênio, porém sua fragilidade faz com 
que tenham sobrevida curta, de metade a um terço da 
normal. Assim, a deficiência de vitamina B12 ou de 
ácido fólico provoca falha de maturação durante o 
processo da eritropoese. 
FORMAÇÃO DA HEMOGLOBINA 
A síntese de hemoglobina começa nos proeritroblastos 
e prossegue até mesmo no estágio de reticulócitos. 
Portanto, quando os reticulócitos deixam a medula 
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óssea e penetram na corrente sanguínea, continuam 
formando quantidades diminutas de hemoglobina, até 
que após 1 dia ou mais se transformem em hemácias 
maduras. 
Etapas químicas básicas da formação de 
hemoglobina. Em primeiro lugar, a succinil-CoA, que se 
forma no ciclo de Krebs, se liga à glicina para formar a 
molécula de pirrol. Por sua vez, quatro pirróis se 
combinam para formar protoporfirina IX que, a seguir, 
se combina com o ferro, para formar a molécula do 
heme. Por fim, cada molécula de heme se combina 
com a longa cadeia polipeptídica denominada globina, 
sintetizada pelos ribossomos, formando a subunidade 
da hemoglobina referida como cadeia de hemoglobina. 
Cada uma dessas cadeias tem peso molecular de cerca 
de 16.000; por sua vez, quatro dessas cadeias se ligam 
frouxamente para formar a molécula completa de 
hemoglobina. 
Existem diversas variações sutis nas diferentes 
subunidades da cadeia de hemoglobina, dependendo 
da composição em aminoácidos da porção 
polipeptídica. Os diferentes tipos de cadeias são 
designados como cadeias alfa, beta, gama e delta. A 
forma mais comum de hemoglobina no ser humano 
adulto, a hemoglobina A, é a combinação de duas 
cadeias alfa e duas cadeias beta. A hemoglobina A tem 
peso molecular de 64.458. 
Pelo fato de cada cadeia de hemoglobina ter um grupo 
prostéticoheme contendo um átomo de ferro, e como 
existem quatro cadeias de hemoglobina em cada 
molécula completa de hemoglobina, são encontrados 
quatro átomos de ferro em cada molécula de 
hemoglobina. Cada um desses átomos pode se ligar a 
uma molécula de oxigênio, perfazendo o total de 
quatro moléculas de oxigênio (ou oito átomos de 
oxigênio), que podem ser transportadas por cada 
molécula de hemoglobina. 
A natureza das cadeias de hemoglobina determina a 
afinidade de ligação da hemoglobina com o oxigênio. A 
ocorrência de anormalidades nas cadeias também 
pode alterar as características físicas da molécula de 
hemoglobina. Por exemplo, na anemia falciforme, o 
aminoácido valina é substituído pelo ácido glutâmico 
em um ponto em cada uma das duas cadeias beta. 
Quando esse tipo de hemoglobina é exposto a baixos 
teores de oxigênio, formam-se cristais alongados no 
interior das hemácias que por vezes chegam a 15 
micrômetros de comprimento. Esses cristais 
impossibilitam as células de passar por muitos 
capilares pequenos, e as extremidades pontiagudas 
dos cristais podem, provavelmente, romper a 
membrana celular, causando anemia falciforme. 
 
A Hemoglobina Combina Reversivelmente com o 
Oxigênio. A característica mais importante da molécula 
de hemoglobina consiste em sua capacidade de 
combinação, frouxa e reversível, com o oxigênio. A 
função primária da hemoglobina no organismo reside 
em sua capacidade de se combinar com o oxigênio nos 
pulmões e depois liberá-lo, imediatamente, nos 
capilares teciduais periféricos, onde a tensão gasosa do 
oxigênio é muito mais baixa que nos pulmões. 
O oxigênio não se combina com as duas valências 
positivas do ferro na molécula de hemoglobina. Na 
verdade, ele se liga frouxamente a uma das chamadas 
ligações de coordenação do átomo de ferro. São 
ligações extremamente frouxas, de modo que essa 
combinação é, com grande facilidade, reversível. Além 
disso, o oxigênio não se transforma em oxigênio iônico, 
mas é transportado na forma de oxigênio molecular 
(composto de dois átomos de oxigênio) para os tecidos, 
onde, devido à sua frouxa ligação prontamente 
reversível, é liberado nos líquidos teciduais ainda na 
forma de oxigênio molecular e não como oxigênio 
iônico. 
 
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O TEMPO DE VIDA DAS HEMÁCIAS É DE APROXIMADAMENTE 
120 DIAS 
Quando as hemácias são transportadas da medula 
óssea para o sistema circulatório, elas, em geral, 
circulam por 120 dias em média antes de serem 
destruídas. Embora as células maduras da linhagem 
vermelha não tenham núcleo, mitocôndrias ou retículo 
endoplasmático, elas contêm enzimas citoplasmáticas 
capazes de metabolizar glicose e formar pequenas 
quantidades de trifosfato de adenosina. Essas enzimas 
também mantêm (1) a flexibilidade de sua membrana 
celular; (2) o transporte de íons através da membrana; 
(3) o ferro das hemoglobinas na forma ferrosa, em vez 
de na forma férrica, além de (4) impedirem a oxidação 
das proteínas presentes nas hemácias. Mesmo assim, o 
sistema metabólico das hemácias senis fica, de forma 
progressiva, menos ativo, e as células ficam cada vez 
mais frágeis, presumivelmente devido ao desgaste de 
seus processos vitais. 
Quando a membrana das hemácias fica frágil, a célula 
se rompe durante sua passagem por algum ponto 
estreito da circulação. Muitas das hemácias se 
autodestroem no baço, onde os espaços entre as 
trabéculas estruturais da polpa vermelha, pelos quais 
deve passar a maioria das hemácias medem apenas 3 
micrômetros de largura, em comparação ao diâmetro 
de 8 micrômetros das hemácias. Quando o baço é 
removido, o número de hemácias anormais e de 
células senis circulantes no sangue aumenta 
consideravelmente. 
Destruição da Hemoglobina por Macrófagos. Quando 
as hemácias se rompem e liberam hemoglobina, ela é 
fagocitada, praticamente de imediato, pelos 
macrófagos em muitas partes do organismo, mas de 
modo especial pelas células de Kupffer, no fígado, e 
pelos macrófagos, no baço e na medula óssea. No 
decorrer das próximas horas a dias, os macrófagos 
liberam o ferro da hemoglobina de volta para o sangue, 
para ser transportado pela transferrina até a medula 
óssea, para produção de novas hemácias, ou para o 
fígado e outros tecidos, para armazenamento sob a 
forma de ferritina. A porção porfirina da molécula de 
hemoglobina é convertida pelos macrófagos por meio 
de diversas etapas no pigmento biliar bilirrubina, que 
em seguida é secretada pelo fígado na bile; esse 
processo é discutido, em relação à função hepática. 
3) DESCREVER A FISIOPATOLOGIA DAS LEUCEMIAS; 
As doenças neoplásicas hematopoéticas podem 
comprometer as linhagens linfoide ou mieloide, os 
macrófagos e seus precursores, ou os mastócitos. As 
doenças que comprometem as diversas linhagens 
diferem não apenas quanto ao seu quadro 
citomorfológico, mas também quanto aos aspectos 
clínicos, incluindo evolução e resposta ao tratamento. 
Neoplasias linfoides 
As neoplasias linfoides compreendem doenças que 
apresentam características clínicas e morfológicas 
bastante variáveis. Elas se originam de linfócitos das 
linhagens T, B ou NK, que podem estar em diferentes 
estágios de maturação. Assim, as leucemias agudas 
originam-se dos precursores linfoides primitivos, 
enquanto as leucemias linfoides crônicas e o mieloma 
múltiplo derivam de linfócitos mais diferenciados. 
Ademais, as neoplasias podem, no seu início, ser 
localizadas, como ocorre nos linfomas, que 
comprometem predominantemente os linfonodos. 
Alternativamente, a infiltração neoplásica pode ser 
generalizada desde o seu início, como acontece nas 
leucemias, onde existe a infiltração da medula óssea e 
de outros órgãos. Do ponto de vista histórico, as 
neoplasias linfoides originadas da medula óssea são 
denominadas leucemias, enquanto as originadas de 
qualquer outro órgão linfoide são identificadas como 
linfomas. 
O linfoma de Hodgkin é definido pela presença das 
células malignas de Reed-Sternberg e células de 
Hodgkin, em um substrato celular apropriado, e 
comprometem, em 80% dos casos, os linfonodos 
cervicais. Na doença de Hodgkin a extensão anatômica, 
muito mais do que os quatro tipos histológicos 
(predominância linfocitária, depleção linfocitária, 
celularidade mista e esclerose nodular), tem 
importância prognóstica e na escolha do tratamento. 
Por outro lado, os linfomas não Hodgkin são um grupo 
heterogêneo de doenças clonais das linhagens T, B ou 
NK que podem originar-se em qualquer órgão do 
sistema linfoide (linfonodos, timo, baço, pele ou tecido 
linfoide associado ao sistema digestivo) ou então ter 
uma origem extralinfoide como o pulmão, o cérebro, a 
tireoide, ou as gônadas. 
Nas leucemias linfoides agudas a proliferação e o 
acúmulo de linfoblastos na medula óssea determinam 
a supressão da hematopoese normal, que resulta em 
anemia, neutropenia e plaquetopenia. Além disso, a 
infiltração extramedular resulta em esplenomegalia, 
hepatomegalia, linfoadenopatia, e no 
comprometimento de meninges e gônadas. 
A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma doença 
acumulativa de linfócitos B CD5+ na medula óssea, 
sangue periférico e órgãos linfoides. Outras doenças 
linfoproliferativas crônicas devem ser consideradas no 
Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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diagnóstico diferencial da LLC, incluindo as leucemias 
prolinfocíticas, a tricocitoleucemia, as leucemias de 
Linfócitos Grandes Granulares (LGL) e a fase leucêmica 
dos linfomas da zona marginal, linfoma da zona do 
manto, linfoma centrofolicular e o linfoma 
linfoplasmocitoide. 
As neoplasias de células plasmocitárias representam 
a proliferação clonal de plasmócitos e plasmoblastos e 
são, geralmente, acompanhadas de proteinemia 
monoclonal. O mieloma múltiplo compromete 
predominantemente a medula óssea de forma 
generalizada,sendo pouco comum que se dissemine, 
invadindo o sangue periférico e outros órgãos. Ao 
contrário, a leucemia plasmocítica infiltra desde o seu 
início a medula óssea e o sangue periférico. Raramente 
os plasmocitomas podem ter apresentação inicial 
localizada, ocorrendo de forma solitária nos ossos ou 
em tecidos moles. Na gamopatia monoclonal essencial 
(benigna) existe pico monoclonal ou proteínas de 
Bence-Jones urinárias sem a evidência de neoplasia de 
linfócitosB ou plasmócitos. Entretanto, o seguimento 
desses pacientes revela que anualmente 1% dos casos 
progride para neoplasia. Existem ainda algumas 
doenças que exibem gamopatia monoclonal, mas a 
apresentação clínica varia desde uma forma 
linfomatosa até leucemia. Nesse grupo estão incluídas 
a macroglobulinemia de Waldenström e as doenças de 
cadeias pesadas. 
Neoplasias mieloides 
As doenças mieloproliferativas clonais resultam da 
mutação de uma célula progenitora pluripotencial que 
mantém a capacidade, embora de maneira imperfeita, 
de diferenciação e maturação para cada uma das 
linhagens mieloides. Por outro lado, o clone neoplásico 
suprime a multiplicação e a diferenciação das linhagens 
normais, levando habitualmente à anemia, 
neutropenia e plaquetopenia, que são reversíveis. Nas 
leucemias mieloides agudas os blastos leucêmicos 
podem ter características morfológicas e 
imunofenotípicas das células eritroides, monocíticas, 
megacariocíticas ou de mieloblastos ou promielócitos. 
Em um grupo de leucemias mieloides agudas com 
anormalidades genéticas recorrentes os estudos 
citogenético ou molecular são essenciais para o 
diagnóstico. Nesses casos o diagnóstico pode ser feito 
com a presença de <20% de blastos no sangue 
periférico ou na medula óssea. As leucemias agudas de 
linhagem ambígua compreendem um grupo que não 
mostram uma evidência clara de definição de 
linhagem, incluindo doenças que não expressam 
marcadores específicos de qualquer linhagem ou 
outras que apresentam marcadores concomitantes de 
mais de uma linhagem. 
As doenças mieloproliferativas crônicas incluem a 
leucemia mieloide crônica clássica Ph+ (BCR/ABL1+), a 
leucemia neutrofílica crônica, a leucemia eosinofílica 
crônica/ síndrome hipereosinofílica, e as mastocitoses. 
Mutações somáticas adquiridas da JAK2 mostraram ter 
papel fundamental na patogênese das doenças 
mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas. A 
mielofibrose primária constitui também uma 
proliferação neoplásica da linhagem mieloide que 
apresenta fibrose de medula óssea acompanhada de 
esplenomegalia. A proliferação de fibroblastos é 
reacional, resultante da liberação local de citocinas por 
megacariócitos anormais. Na policitemia vera e na 
trombocitemia essencial a proliferação neoplásica 
resulta na formação de células com características 
morfológicas e funcionais muito próximas das normais, 
porém em número excessivo. Uma característica das 
doenças mieloproliferativas é a possibilidade de 
evolução de uma doença para outra e a presença de 
quadros hematológicos mistos. 
As mastocitoses são doenças raras caracterizadas 
pela infiltração anormal de mastócitos na pele, medula 
óssea, sangue, linfonodos, fígado, baço e trato 
gastrointestinal. A apresentação clínica varia de uma 
doença indolente, passando pelas mastocitoses 
associadas a doenças hematológicas, e chegando a 
formas agressivas como a leucemia de mastócitos. 
As síndromes mielodisplásicas caracterizam-se por 
hematopoese ineficiente e compartilham uma 
propensão a citopenias, medula hiperplástica 
(raramente hipocelulares) e alterações displásicas em 
uma ou mais séries. O número de blastos na medula 
óssea é normal ou aumentado, mas sempre <20%. A 
organomegalia é incomum. 
Neoplasias da linhagem histiocítica e dendrítica 
Esses tumores são extremamente raros e 
comprometem linfonodos ou tecidos de partes moles. 
Fundamentalmente existem células dendríticas 
derivadas da linhagem mieloide e células dendríticas 
derivadas do mesênquima. O primeiro tipo inclui as 
células de Langerhans, as intersticiais e as 
palsmocitoides. As células derivadas do mesênquima 
são as células dendríticas foliculares e as células 
reticulares fibroblásticas. Os tumores histiocíticos são 
proximamente relacionados com os tumores 
monocíticos, e muitas vezes é difícil diferenciar entre 
um infiltrado leucêmico monocítico de um sarcoma 
histiocítico. 
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As doenças histiocíticas clonais incluem a histiocitose 
de células de Langerhans, o sarcoma histiocítico, o 
sarcoma de células dendríticas interdigitantes, o 
sarcoma de célula dendrítica, outros tumores raros e o 
xantogranuloma juvenil disseminado. A histiocitose de 
células de Langerhans pode ser localizada na pele, nos 
ossos ou em qualquer outro órgão, ou ser generalizada. 
Nesta última forma é comum a ocorrência de diabetes 
insipidus. O diagnóstico é feito com a demonstração da 
proteína S100 e do CD1a nos histiócitos e pela presença 
dos grânulos de Birbeck na microscopia eletrônica. A 
forma localizada é controlada com tratamento local e 
a generalizada com poliquioterapia. A maioria dos 
casos de sarcoma histiocítico compromete sítios 
extranodais, mais comumente a pele, o trato intestinal 
e tecidos moles. Raros pacientes têm a forma 
generalizada, comprometendo a medula óssea, 
linfonodos, fígado e baço, e pode ser confundida com 
linfomas. Os demais subtipos são ainda mais raros. 
O diagnóstico diferencial entre essas neoplasias é 
feito pelas características morfológicas, 
imunofenotípicas e genéticas do tumor. 
MARCADORES IMUNOFENOTÍPICOS 
A caracterização das doenças hematopoéticas sofreu 
grande progresso com a introdução da tecnologia para 
produção de anticorpos monoclonais. Anteriormente a 
esta, a determinação da linhagem celular das células 
neoplásicas era feita com base na técnica de formação 
de rosetas com hemácias de carneiro (linhagem T), na 
detecção da expressão da imunoglobulina (linhagem 
B), e pela citoquímica (linhagens mieloide e T). 
Atualmente, numerosos antígenos foram descritos e 
caracterizados quanto à sua distribuição na 
hematopoese normal e nas diferentes neoplasias, e sua 
pesquisa pode ser feita por técnicas de 
imunocitoquímica e por citometria de fluxo. 
A produção de anticorpos monoclonais baseia-se na 
fusão entre um linfócito B secretor de uma 
imunoglobulina específica para um único antígeno 
(porém incapaz de ser mantida em cultura por 
períodos prolongados), com um plasmócito de uma 
linhagem celular imortal mantida em cultura. Na 
maioria das vezes essas células são murinas. A 
linhagem celular híbrida resultante é chamada de 
hibridoma; é imortal em cultura e capaz de secretar 
grandes quantidades de anticorpos específicos para 
um único tipo de antígeno (o mesmo do linfócito B 
parental). Esses anticorpos são, portanto monoclonais 
(originários de uma única célula). Quando aplicados às 
células do sangue e outras células correlatas, esses 
anticorpos permitem identificar numerosos antígenos 
dessas células; diante da grande quantidade de 
anticorpos monoclonais que forma e continua sendo 
introduzida na prática diagnóstica e na investigação, e 
correspondentes antígenos, foi criado um sistema de 
nomenclatura para esses antígenos, o sistema CD (do 
inglês Cluster of Differentiation), que lista 
numericamente os antígenos que são identificados 
pelos anticorpos monoclonais. 
A caracterização imunofenotípica das doenças 
hematológicas encontra-se descrita nos capítulos 
específicos para cada doença. A seguir, serão 
discutidos, em linhas gerais, os marcadores mais 
relevantes para a caracterização das linhagens linfoides 
B e T, e da linhagem mieloide. 
→ Marcadores da linhagem B 
A presença de moléculas de imunoglobulina na 
membrana dos linfócitos é a principal característica das 
células B maduras.A demonstração de que somente 
um tipo de cadeia leve de imunoglobulina (κ = kappa 
ou λ = lambda) é expressa na membrana (sIg = surface 
Imunoglobulin) de todas as células linfoides 
neoplásicas é aceita como critério de 
monoclonalidade. Essa característica é importante na 
classificação das doenças linfoproliferativas crônicas 
de células B. Adicionalmente, a intensidade de 
expressão da imunoglobulina também é relevante. Ela 
é fraca na Leucemia Linfoide Crônica Clássica (LLC) e 
forte na Leucemia Prolinfocítica B (LPL-B) e nos 
linfomas não Hodgkin de células B. 
 
Os marcadores celulares estão em preto, e os fatores de crescimento em 
vermelho. Os marcadores intracitoplasmáticos estão indicados como 
CDnc. 
A figura mostra a ontogenia dos linfócitos. Como 
pode ser visto, as células B mais imaturas não 
expressam imunoglobulina em sua superfície e, 
portanto, não é de estranhar o fato de apenas uma 
minoria das leucemias linfoides agudas B expressar 
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esse marcador. Entretanto, a expressão da cadeia 
pesada da imunoglobulina no citoplasma dos linfócitos 
antecede, do ponto de vista ontogenético, a expressão 
da sIg. Essa característica é própria das células 
leucêmicas do subtipo comum de LLA, as quais 
frequentemente expressam o antígeno CD10. Esse 
antígeno, também chamado de antígeno comum da 
LLA (cALLa), é encontrado na vasta maioria das LLAs de 
crianças, mas também é encontrado nos linfomas não 
Hodgkin do tipo folicular. 
Os antígenos CD19, CD79b e CD22 são expressos pela 
maioria dos linfócitos B e seus precursores, e são 
aceitos como indicadores de diferenciação B. O CD22 
pode ser identificado no citoplasma dos precursores 
linfoides B em fases muito precoces da diferenciação B. 
Por outro lado, os plasmócitos não expressam esses 
antígenos de membrana bem como o CD45 e não 
possuem sIg, mas sim Ig citoplasmática, de tal sorte 
que sua identificação (por exemplo, no mieloma) é 
dependente da presença de outros marcadores (como 
CD38, CD56). 
Outros antígenos importantes na classificação das 
doenças hematológicas malignas de células B são 
CD200 e CD23, que são frequentemente expressos na 
LLC, mas não nos linfomas não Hodgkin, o FMC-7 e o 
CD103, expressos comumente na tricocitoleucemia. O 
CD5, embora seja um antígeno associado à linhagem T, 
é expresso na LLC, refletindo a expansão clonal de 
células B específicas de um estágio intermediário da 
maturação B. 
→ Marcadores mieloides 
Em comparação com a linhagem linfoide, existe 
menor número de marcadores associados à linhagem 
mieloide. 
As Figuras mostram os marcadores imunofenotípicos 
que acompanham a maturação granulocítica, 
monocítica, megacariocítica e eritroide, 
respectivamente. 
 
 
 
A identificação da Mieloperoxidase (MPO), quer por 
citoquímica quer por imunofenotipagem, é ainda hoje 
o critério mais importante para a demonstração de 
diferenciação mieloide. Entretanto, deve-se ressaltar 
que a MPO é negativa pela técnica de citoquímica nos 
casos de Leucemia Mieloide Aguda (LMA) do subtipo 
FAB M0 e, portanto, a demonstração de diferenciação 
mieloide deve ser feita pela detecção da MPO por 
métodos mais sensíveis ou detecção de antígenos 
mieloides por imunofenotipagem. Além disso, a MPO 
não é expressa nos subtipos de LMA FAB M0, M6 e M7. 
CD33, CD13 e CD117 são considerados antígenos 
pan-mieloides, ou seja, expressos pela maior parte das 
células desta linhagem. CD14, CD64 e CD11c costumam 
estar associados à linhagem monocítica, e CD15 à 
linhagem granulocítica. Existe, porém, uma grande 
variação na frequência desses antígenos nas leucemias 
mieloides agudas. Por este motivo, a 
imunofenotipagem isoladamente não deve ser usada 
para a distinção entre os subtipos monocítico e 
mielomonocítico de LMA. A expressão da glicoforina, 
ao contrário, é bastante específica na identificação de 
células da linhagem eritroide. O CD42a identifica a 
glicoproteína Ib e CD61, a glicoproteína IIIa, ambas 
expressas pelas células da linhagem megacariocítica. 
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Embora o HLA-Dr seja um antígeno ubíquo, sua 
pesquisa é importante na identificação da leucemia 
promielocítica aguda (FAB-M3), porque na maioria dos 
casos não se detecta a expressão do HLA-Dr, 
contrastando com os demais subtipos de LMA. Do 
ponto de vista diagnóstico, a imunofenotipagem é 
fundamental para o diagnóstico da LMA minimamente 
diferenciada (LMA-M0), Leucemia Megacarioblástica 
(LMA-M7), e nas leucemias agudas de linhagem 
ambígua. 
IMUNOFENOTIPAGEM 
A identificação de antígenos na membrana, no 
citoplasma ou no núcleo célula, pode ser realizada por 
imunocitoquímica ou por imunofluorescência. Na 
primeira técnica os anticorpos são conjugados a 
enzimas, das quais as mais frequentemente 
empregadas são a peroxidase e a fosfatase alcalina, e a 
reação antígeno anticorpo é identificada pela produção 
de compostos coloridos derivados da ação dessas 
enzimas sobre substratos específicos. A reação pode 
ser amplificada pelo uso em excesso do 2o anticorpo 
(geralmente um anticorpo anti-imunoglobulina de 
camundongo) associada a um complexo de anticorpo 
antienzima. A vantagem desta técnica está em permitir 
a avaliação imunofenotípica e morfológica 
concomitante, e pode ser aplicada a tecidos. 
Na técnica de imunofluorescência os anticorpos 
estão conjugados a fluorocromos, que, ao serem 
excitados por um feixe luminoso, produzem ondas de 
comprimento diverso, ou seja, luminescência de cores 
diversas. As células a serem estudadas podem estar 
fixadas a uma lâmina (imunofluorescência in situ) ou 
em suspensão (citometria de fluxo). 
 
Reação de imunocitoquímica. O esquema mostra a sequência de 
reações antígeno-anticorpo, numa reação de imunocitoquímica 
amplificada através do uso de complexos anticorpo antienzima. Esta 
técnica possibilita a associação de maior número de unidades de 
enzima por epítopo antigênico, gerando assim um sinal mais intenso. 
4) EXPLICAR OS SINAIS E SINTOMAS, RELACIONANDO -
OS COM A PATOGÊNESE E EVOLUÇÃO DAS LEUCEMIAS 
(DESTACANDO SUA EVENTUAL SEMELHANÇA COM 
OUTRAS DOENÇAS MENOS GRAVES); 
NEOPLASIAS LINFOIDES 
As neoplasias linfoides são numerosas, apresentam 
uma gama variada de apresentações clínicas e 
comportamentais, e desse modo, são sempre 
desafiadoras, tanto para estudantes quanto para 
profissionais. Algumas se manifestam 
caracteristicamente como leucemias, com 
envolvimento da medula óssea e do sangue periférico. 
Outras apresentam tendência a se manifestar como 
linfomas, tumores que produzem massas nos 
linfonodos ou em outros tecidos. Tumores 
plasmocitários geralmente surgem nos ossos e se 
manifestam como massas distintas, causando sintomas 
sistêmicos relacionados com a produção completa ou 
parcial de imunoglobulina monoclonal. Enquanto essas 
tendências refletem os nomes atribuídos a 
determinadas entidades, na realidade todas as 
neoplasias linfoides apresentam potencial de se 
disseminar para os linfonodos e vários outros tecidos 
do corpo, especialmente o fígado, o baço, a medula 
óssea e o sangue periférico. Devido à sobreposição dos 
comportamentos clínicos, as diversas neoplasias 
linfoides podem ser diferenciadas por meio das 
características morfológicas e moleculares das células 
tumorais. Dito de outro modo, para fins diagnósticos e 
prognósticos, é mais importante focar no tipo de célula 
do qual o tumor é composto, e não onde o tumor 
localiza-se no paciente. 
Dois grupos de linfomas são reconhecidos: linfomas de 
Hodgkin e linfomas não Hodgkin. Apesar de ambos se 
originarem, na maioria dos casos, de tecidos linfoides, 
o linfoma de Hodgkin se diferencia pela presença de 
características células gigantes neoplásicas de 
ReedSternberg que normalmente são superadas, em 
número, pelas células inflamatóriasnão neoplásicas. O 
comportamento biológico e o tratamento clínico dos 
linfomas de Hodgkin diferem daqueles dos LNHs, 
tornando sua distinção de grande importância prática. 
Um grupo internacional de patologistas, clínicos e 
biólogos moleculares da Organização Mundial de 
Saúde (OMS) formulou um esquema de classificação 
amplamente aceito, baseado em uma combinação de 
aspectos morfológicos, fenotípicos, genotípicos e 
clínicos. Como base para a discussão subsequente 
dessa classificação, alguns princípios relevantes devem 
ser considerados: 
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Os tumores de células B e T normalmente são 
compostos por células que permanecem em um 
estágio específico da sua diferenciação normal ou 
derivam dele. O diagnóstico e a classificação desses 
tumores baseiam-se principalmente em testes (imuno-
histoquímica ou citometria de fluxo) que detectam 
antígenos específicos de determinadas linhagens (p. 
ex., marcadores de célula B, célula T e célula NK) e 
marcadores de maturidade. Por convenção, muitos 
desses marcadores são identificados de acordo com o 
seu número no grupo de diferenciação (Cluster of Dif 
erentiation – CD). 
A troca de classe e a hipermutação somática são 
formas propensas a erros de instabilidade genômica. 
Esses fatores colocam as células B do centro 
germinativo em risco relativamente alto de 
desenvolver mutações potencialmente 
transformadoras. Os linfomas mais comuns são 
derivados de células B que migraram para os centros 
germinativos seguindo a estimulação antigênica. Essa 
conclusão foi obtida a partir de análises moleculares 
que demonstraram que a maioria dos linfomas de 
células B havia sofrido hipermutação somática, uma 
atividade exclusiva das células B confinadas no centro 
germinativo. As células B normais do centro 
germinativo também são submetidas à troca de classe 
de imunoglobulina, o que permite que as células B 
expressem imunoglobulinas diferentes da IgM. Muitas 
das translocações cromossômicas recorrentes 
encontradas em neoplasias malignas de células B 
maduras envolvem loci de imunoglobulinas e parecem 
resultar de “acidentes” durante a tentativa de 
diversificação dos genes da imunoglobulina. Em 
contraste, as células T maduras, que são 
genomicamente estáveis, originam linfomas com 
pouca frequência e raramente apresentam 
translocações cromossômicas envolvendo os loci dos 
receptores das células T. 
Todas as neoplasias linfoides, como outros 
cânceres, derivam de uma única célula transformada 
e são, portanto, monoclonais. Durante a diferenciação 
de células precursoras B e T ocorre um rearranjo 
somático dos genes dos seus receptores de antígenos 
por um mecanismo que assegura que cada linfócito 
produza apenas um único e singular receptor 
antigênico. Como o rearranjo gênico do receptor de 
antígeno praticamente sempre precede a 
transformação, as células filhas derivadas de um 
determinado progenitor maligno compartilham a 
mesma configuração genética do receptor de antígeno, 
e sintetizam proteínas receptoras de antígeno 
idênticas (imunoglobulinas ou receptores de células T). 
Por essa razão, a análise dos genes do receptor 
antigênico e seus produtos proteicos pode ser utilizada 
para diferenciar neoplasias linfoides (que são clonais) 
de reações imunes (que são policlonais). 
As neoplasias linfoides frequentemente 
interrompem a função imune normal. Tanto a 
imunodeficiência (como é evidenciado pela 
suscetibilidade às infecções) quanto a autoimunidade 
podem ser observadas, às vezes no mesmo paciente. 
Ironicamente, os pacientes com imunodeficiência 
herdada ou adquirida apresentam alto risco de 
desenvolvimento de certas neoplasias linfoides, 
particularmente aquelas associadas à infecção pelo 
EBV. 
Apesar dos LNHs frequentemente se encontrarem 
em um sítio tecidual específico, ensaios moleculares 
sensíveis geralmente mostram ampla disseminação 
do tumor no momento do diagnóstico. Como 
resultado, com poucas exceções, somente as terapias 
sistêmicas são curativas para aqueles com LNH. Por 
outro lado, o linfoma de Hodgkin frequentemente 
surge em um único local e se espalha de maneira 
previsível para os grupos de linfonodos contíguos. 
 
FIGURA. Origem das neoplasias linfoides. Estágios de 
diferenciação das células B e T a partir das quais emergem 
tumores linfoides específicos. BLB, linfoblasto pré-B; CLP, 
progenitor linfoide comum; DN, pró-célula T CD4-/CD8- (duplo 
negativo); DP, pré-célula T CD4+/CD8+ (duplo positivo); GC, 
centro germinativo de células B; MC, zona do manto de células 
B; MZ, zona marginal de células B; NBC, célula B naïve; PC, 
plasmócito; PTC, célula T periférica. 
→ Leucemia/Linfoma Linfoblástica(o) Aguda(o) 
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) e o linfoma 
linfoblástico são neoplasias agressivas, compostas por 
linfócitos B imaturos (pré-B) ou T (pré-T), que são 
denominados linfoblastos. Cerca de 85% são LLA-B, 
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que tipicamente se manifestam como leucemias 
agudas da infância. A menos comum LLA-T tende a se 
apresentar em adolescentes do sexo masculino como 
“linfomas” tímicos. Existe, no entanto, uma 
sobreposição considerável no comportamento clínico 
da LLA-T e -B; por exemplo, muitos LLA-T apresentam 
ou evoluem para um quadro leucêmico. Devido às suas 
semelhanças morfológicas e clínicas, as várias formas 
de LLA serão consideradas juntas neste capítulo. LLA é 
o câncer mais comum de crianças. Aproximadamente 
2.500 novos casos são diagnosticados todos os anos 
nos Estados Unidos, a maioria ocorrendo em indivíduos 
com menos de 15 anos de idade. 
LLA é quase três vezes mais comum nos caucasianos 
do que nos afrodescendentes e é um pouco mais 
frequente nos meninos do que nas meninas. Os 
hispânicos apresentam maior incidência do que 
qualquer grupo étnico. O pico de incidência da LLA-B é 
por volta dos 3 anos de idade, talvez porque o número 
de células pré-B normais da medula óssea normal 
(célula de origem) é maior no início da vida. Da mesma 
forma, a incidência máxima de LLA-T é na adolescência, 
a idade em que o timo atinge seu tamanho máximo. 
Patogenia: 
Muitas aberrações cromossômicas observadas na 
LLA desregulam a expressão e a função dos fatores de 
transcrição que são necessários para a diferenciação 
normal dos progenitores das células B e T. Até 70% das 
LLAs-T apresentam mutações de ganho de função em 
NOTCH1, um gene que é essencial para a diferenciação 
das células T, enquanto uma fração alta de LLAs-B 
possui mutações de perda de função em genes que são 
necessários para a diferenciação das células B, como o 
PAX5. Essas mutações variadas parecem impedir a 
maturação e o aumento da autorrenovação, uma 
característica das células imortalizadas, que, como 
mencionado, é uma das características marcantes dos 
cânceres. 
Em consonância com as origens de múltiplas etapas 
do câncer, as mutações nos genes do fator de 
transcrição não são suficientes para produzir LLA. As 
aberrações que impulsionam o crescimento celular, 
como as mutações que aumentam a atividade da 
tirosina cinase e a sinalização de RAS, também são 
comuns. O sequenciamento em curso dos genomas da 
LLA está preenchendo rapidamente as lacunas 
remanescentes. Os achados iniciais sugerem que 
menos de 10 mutações são suficientes para produzir 
LLA; portanto, comparado aos tumores sólidos, LLA é 
um tumor geneticamente simples. 
 
Genética: 
Aproximadamente 90% dos pacientes com LLA 
apresentam anormalidades cariotípicas aleatórias. 
Mais comuns na infância, os tumores de células pré-B 
são hiperdiploides (mais de 50 cromossomos/célula) e 
apresentam translocação (12;21) envolvendo os genes 
ETV6 e RUNX1, criando uma fusão genética que 
codifica um fator de transcrição aberrante, enquanto 
cerca de 25% dos tumores de células pré-B em adultoscontêm a translocação (9;22) que envolve os genes ABL 
e BCR. Os tumores de células pré-T encontram-se 
associados a diversas aberrações cromossômicas, 
incluindo frequentes translocações que envolvem os 
loci do receptor da célula T e certos genes de fatores 
de transcrição, bem como mutações que inativam os 
genes supressores de tumores, como o PTEN (que leva 
ao aumento da sinalização pró-crescimento) e 
CDKN2A, que codifica um regulador negativo do ciclo 
celular e um regulador positivo de p53. 
Imunofenótipo: 
Como mencionado anteriormente, a 
imunofenotipagem é muito útil na subtipagem de LLAs 
e na sua distinção da LMA. A desoxinucleotidil 
tranferase terminal (TdT), uma enzima 
especificamente expressa em células pré-B e pré-T, 
encontra-se presente em mais de 95% dos casos. A 
subtipagem adicional da LLA nos tipos de células pré-B 
e pré-T baseia-se em colorações de marcadores 
linhagem-específicos, como o marcador CD19 de célula 
B e o marcador CD3 de célula T. 
Características Clínicas: 
A LLA é uma doença agressiva e a maioria dos 
pacientes apresenta dentro de poucas semanas o início 
dos sintomas. Entre os sinais e sintomas mais 
importantes estão: 
• Sintomas relacionados com a depressão da função da 
medula, incluindo a fadiga resultante da anemia; 
febre, infecções secundárias à neutropenia; e 
sangramento devido à trombocitopenia. 
• Efeitos de massa causados por infiltração neoplásica, 
incluindo dor óssea resultante da expansão da 
medula e infiltração do subperiósteo; linfadenopatia 
generalizada, esplenomegalia e hepatomegalia; e na 
LLA-T, complicações relacionadas com a compressão 
de grandes vasos e vias aéreas no mediastino. 
• Manifestações do sistema nervoso central 
resultantes da disseminação meníngea, como 
cefaleia, vômitos e paralisia nervosa. 
Apesar da sua biologia altamente maligna, a LLA 
pediátrica é uma das grandes histórias de sucesso da 
oncologia. Com quimioterapia agressiva, cerca de 95% 
Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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das crianças com LLA alcançam remissão e 75% a 85% 
ficam curadas. É preocupante considerar, no entanto, 
que a LLA permanece como a principal causa de morte 
por câncer em crianças e que apenas 35% a 40% dos 
adultos afetados são curados. Vários fatores estão 
associados a um prognóstico pior: (1) idade menor que 
2 anos, em grande parte porque esses tumores são 
geneticamente distintos, muitas vezes associados a 
translocações envolvendo o gene MLL; (2) 
apresentação na adolescência ou na idade adulta; e (3) 
contagem de blastos no sangue periférico superior a 
100 mil. Os marcadores prognósticos favoráveis 
incluem: (1) idade entre 2 e 10 anos; (2) uma baixa 
contagem de células brancas; e (3) hiperdiploidia. A 
detecção molecular da doença residual após a terapia 
também é preditiva de um pior resultado tanto na LLA-
B como na LLA-T e está sendo usada para orientar a 
terapia. 
Embora a maioria das aberrações cromossômicas na 
LLA alterem a função dos fatores de transcrição, a t(9; 
22), em vez disso, cria um gene de fusão BCR-ABL que 
codifica uma tirosina cinase constitutivamente ativa 
(descrita mais adiante na leucemia mieloide crônica). O 
tratamento das LLAs positivas para t(9; 22) com 
inibidores de cinase BCR-ABL combinados à 
quimioterapia convencional é altamente eficaz e 
melhorou o resultado para este subtipo de LLA-B em 
crianças e adultos. Os testes para identificar outras 
tirosina cinases mutantes “alvos” nas LLAs que não 
possuem BCR-ABL estão em desenvolvimento. A 
perspectiva para os adultos com LLA permanece 
incerta, em parte devido às diferenças na patogenia 
molecular da LLA de adultos e de crianças, e também 
porque adultos mais velhos não toleram os regimes de 
quimioterapia intensiva que são curativos nas crianças. 
→ Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico 
de Pequenas Células 
A leucemia linfocítica crônica (LLC) e o linfoma 
linfocítico de pequenas células (LLPC) são 
essencialmente idênticos, diferentes apenas no grau 
de extensão do acometimento do sangue periférico. 
Arbitrariamente, se a contagem de linfócitos do sangue 
periférico exceder 5.000 células/µL, o paciente é 
diagnosticado com LLC. A maioria dos pacientes com 
neoplasias linfoides preenche os critérios de 
diagnóstico da LLC, que é a leucemia mais comum em 
adultos no mundo ocidental. Em contrapartida, a LLPC 
constitui apenas 4% dos LNHs. Por razões ainda 
desconhecidas, as LLC/LLPC são muito menos comuns 
na Ásia. 
 
 
Patogenia: 
A LLC e o LLCP são tumores de crescimento lento e 
indolentes, o que sugere que alta taxa de 
sobrevivência das células tumorais é mais importante 
que a proliferação das mesmas per se. De acordo com 
essa ideia, as células tumorais contêm altos níveis de 
BCL2, uma proteína que inibe a apoptose. Um 
mecanismo de superexpressão de BCL2 parece ser as 
eliminações cromossômicas que levam à perda de 
genes que codificam micro-RNAs que são reguladores 
negativos de BCL2. Os sinais gerados pela 
imunoglobulina de superficície (o chamado receptor de 
células B, ou BCR) também é de crítica importância. Os 
sinais BCR fluem através de um intermediário, a 
tirosina cinase de Bruton (BTK) que, em última análise, 
contribui para a expressão de genes que promovem a 
sobrevivência das células LLC/LLCP. 
LLC/LLPC também causa desregulação imune, 
particularmente nas células B normais. Através de 
mecanismos ainda não esclarecidos, o acúmulo de 
células LLC/LLPC suprime a função normal das células 
B, frequentemente resultando em 
hipogamaglobulinemia. Paradoxalmente, 
aproximadamente 15% dos pacientes desenvolvem 
autoanticorpos contra seus próprios eritrócitos ou 
plaquetas. Quando presentes, os autoanticorpos são 
sintetizados por células B não neoplásicas vizinhas, 
indicando que as células da LLC/LLCP de alguma forma 
prejudicam a tolerância imunológica. 
Imunofenótipo e Genética: 
LLC/LLPC são neoplasias de células B maduras que 
expressam CD20 e imunoglobulinas de superfície. As 
células tumorais também expressam CD5. Este é um 
achado diagnóstico útil, já que entre os linfomas de 
células B somente LLC/LLPC e linfoma de células do 
manto (discutidas mais adiante) comumente 
expressam CD5. Aproximadamente 50% dos tumores 
apresentam anormalidades cariotípicas, sendo que a 
mais comum consiste na trissomia do 12 e deleções nos 
cromossomos 11, 13 e 17. Diferentemente de outras 
neoplasias de células B, as translocações 
cromossômicas são raras. 
Características Clínicas: 
No momento do diagnóstico, LLC/LLPC 
frequentemente são assintomáticos. Os sinais e 
sintomas clínicos mais comuns são inespecíficos e 
incluem fadiga fácil, perda de peso e anorexia. 
Observa-se a presença de linfadenopatia generalizada 
e hepatoesplenomegalia em 50% a 60% dos pacientes. 
A contagem de leucócitos pode estar levemente 
elevada (no LLPC) ou exceder 200.000 células/µL. A 
hipogamaglobulinemia se desenvolve em mais de 50% 
Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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dos pacientes, geralmente em um momento tardio na 
sua evolução clínica, resultando em suscetibilidade 
aumentada a infecções bacterianas. Menos 
comumente observa-se anemia hemolítica autoimune 
e trombocitopenia. 
A evolução e o prognóstico são extremamente 
variáveis e dependem do estágio da doença e achados 
genéticos. Por exemplo, a presença de anormalidades 
no gene supressor de tumor TP53 está associada a uma 
sobrevida inferior a 30% em 10 anos, enquanto 
anormalidades isoladas do cromossomo 13q estão 
associadas a uma sobrevida que não é 
significativamente diferente daquela da população 
geral correspondente. Proposições sobre a patogenia 
molecular de LLC/LLPC levou ao desenvolvimento de 
novos fármacos eficazes que inibem de forma variada 
a sinalização BCR (p. ex., visando BTK) ou a função de 
BCL2. No entanto, a cura pode apenasser alcançada 
com o transplante de células-tronco hematopoéticas, 
que é reservado para pacientes relativamente jovens 
nos quais há falha das terapias convencionais. Uma 
pequena fração dos tumores se transforma em 
tumores agressivos que se assemelham a linfoma 
difuso de grandes células B (transformação de Richter); 
após a transformação, a sobrevida média é inferior a 1 
ano. 
NEOPLASIAS MIELOIDES 
As neoplasias mieloides originam-se de células 
progenitoras hematopoéticas e geralmente resultam 
em proliferações que envolvem a medula óssea e 
promovem a substituição de elementos medulares 
normais. Existem três grandes categorias de neoplasias 
mieloides: 
• Nas leucemias mieloides agudas (LMAs), as células 
neoplásicas são bloqueadas em uma fase inicial do 
desenvolvimento da célula mieloide. As células 
mieloides imaturas (blastos) se acumulam na medula, 
substituem os elementos normais e frequentemente 
circulam no sangue periférico. 
• Nas neoplasias mieloproliferativas, o clone 
neoplásico continua o processo de diferenciação 
terminal, entretanto exibe crescimento aumentado 
ou desregulado. Comumente, os distúrbios 
mieloproliferativos estão associados ao aumento de 
um ou mais de um dos elementos constituintes 
(eritrócitos, plaquetas e/ou granulócitos) do sangue 
periférico. 
• Nas síndromes mielodisplásicas (SMD), a 
diferenciação terminal ocorre, mas de modo 
desordenado e ineficiente, levando ao aparecimento 
de precursores medulares displásicos e citopenias no 
sangue periférico. 
Embora essas três categorias proporcionem um 
ponto inicial útil, as divisões entre as neoplasias 
mieloides, às vezes, tornam-se confusas. Tanto as 
síndromes mielodisplásicas quanto as neoplasias 
mieloproliferativas frequentemente se transformam 
em LMA, e algumas neoplasias apresentam 
características tanto da mielodisplasia quanto dos 
distúrbios mieloproliferativos. Como todas as 
neoplasias mieloides surgem de progenitores iniciais 
multipotentes, a relação próxima entre esses 
distúrbios não é surpreendente. 
Também é reconhecido que LMA e SMD geralmente 
surgem de um precursor assintomático conhecido 
como hematopoese clonal de prognóstico 
indeterminado (clonal hematopoiesis of indeterminant 
prognosis – CHIP). A CHIP é caracterizada por 
contagens sanguíneas normais, apesar da presença de 
uma das mutações “condutoras” clonais adquiridas em 
células mieloides no sangue e medula. A CHIP progride 
para uma neoplasia de leucócitos em uma frequência 
de cerca de 1% ao ano e parece ser um fator de risco 
importante para doenças cardiovasculares. 
→ Leucemia Mieloide Aguda 
A LMA afeta essencialmente adultos mais velhos; a 
idade média é de 50 anos. É bem heterogênea, como 
será discutido mais adiante. Os sinais e sintomas 
clínicos assemelham-se àqueles produzidos pela LLA e 
geralmente estão relacionados com a substituição dos 
elementos medulares normais por blastos leucêmicos. 
Fadiga, palidez, sangramento anormal e infecções são 
comuns em pacientes recentemente diagnosticados, 
tipicamente dentro de poucas semanas após o início 
dos sintomas. Esplenomegalia e linfadenopatia 
geralmente são menos proeminentes do que na LLA, 
entretanto, em raros casos, a LMA se assemelha ao 
linfoma, em virtude do aparecimento de uma massa 
tecidual discreta (chamada sarcoma granulocítico). O 
diagnóstico e a classificação da LMA baseiam-se nos 
achados morfológicos, histoquímicos, 
imunofenotípicos e cariotípicos. Dentre eles, o 
cariótipo é o mais preditivo do resultado (prognóstico). 
Patogenia: 
A maioria das LMAs apresenta mutações em genes 
que codificam fatores de transcrição necessários para 
a diferenciação mieloide normal. Essas mutações 
interferem na diferenciação dos precursores iniciais 
das células mieloides, levando ao acúmulo de 
precursores mieloides (blastos) na medula. A 
translocação (15;17) na leucemia promielocítica aguda 
desperta interesse especial, resultando na fusão do 
gene do receptor α do ácido retinoico (RARA) no 
cromossomo 17 com o gene PML no cromossomo 15. 
Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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O gene quimérico produz a proteína de fusão 
PML/RARA que bloqueia a diferenciação mieloide no 
estágio promielocítico, provavelmente em parte, pela 
inibição da função dos receptores normais do ácido 
retinoico. Notavelmente, doses farmacológicas do 
ácido retinoico todo-trans (ATRA), um análogo da 
vitamina A, supera esse bloqueio e induz os 
promielócitos neoplásicos a se diferenciarem 
rapidamente em neutrófilos. Como os neutrófilos 
morrem após uma vida útil média de seis horas, o 
tratamento com ATRA rapidamente extingue o tumor. 
O efeito é muito específico; as LMAs sem translocações 
que envolvem o gene RARA não respondem ao 
tratamento com ATRA. Mais recentemente, 
demonstrou-se que a combinação do ATRA com o 
trióxido de arsênio, um sal que induz a degradação da 
proteína de fusão PML/RARA, é ainda mais eficaz do 
que a administração isolada do ATRA, levando à cura 
mais de 80% dos pacientes. Esse é um importante 
exemplo de terapia altamente eficiente alvo-
direcionada a um defeito molecular tumoral específico. 
Outro estudo utilizando camundongos demonstrou 
que mutações em fatores de transcrição encontradas 
na LMA não são suficientes para causar a doença. 
Supostas mutações em muitos outros genes estariam 
implicadas na doença, como na tirosina cinase e no 
RAS, que também foram detectados. 
O sequenciamento dos genomas de LMA também 
identificou mutações frequentes em genes que 
afetam diretamente o epigenoma, sugerindo que as 
alterações epigenéticas exercem uma função central 
na LMA. Por exemplo, cerca de 15% a 20% das LMAs 
estão associados a mutações na isocitrato 
desidrogenase (IDH). Em tais tumores, um 
“oncometabólito” sintetizado pela proteína IDH 
mutada bloqueia a função de enzimas que regulam o 
epigenoma e interfere na diferenciação de células 
mieloides. Os inibidores do IDH mutante impedem a 
produção do oncometabólito e, muitas vezes, 
desencadeiam remissões neste subtipo molecular 
específico de LMA. 
Classificação: 
As LMAs são diversas em termos de genética, 
linhagem celular e grau de maturação. A classificação 
da OMS baseia-se em todos esses aspectos para a 
divisão da LMA em quatro categorias: (1) LMAs 
associadas a aberrações genéticas específicas, que são 
importantes porque predizem o resultado 
(prognóstico) e guiam a terapia; (2) LMAs com 
displasia, muitas das quais surgem de síndromes 
mielodisplásicas; (3) LMAs que se desenvolvem após 
quimioterapia genotóxica; e (4) LMAs que não 
apresentam nenhuma das características anteriores. 
As LMAs da última categoria são subclassificadas de 
acordo com a linhagem de diferenciação predominante 
que o tumor exibe. 
Imunofenótipo: 
A expressão dos marcadores imunológicos é 
heterogênea na LMA. A maioria dos tumores expressa 
alguma combinação de antígenos associados à 
linhagem mieloide, como CD13, CD14, CD15, CD64 ou 
CD117 (KIT). O CD34, um marcador de células-tronco 
hematopoéticas, é frequentemente presente nos 
mieloblastos. Tais marcadores são úteis na distinção 
entre LMA e LLA e na identificação das LMAs com 
diferenciação mínima. 
Características Clínicas: 
A maioria dos pacientes apresenta, dentro de 
semanas ou poucos meses após o início dos sintomas, 
queixas de anemia, neutropenia e trombocitopenia, 
principalmente fadiga, febre e hemorragias mucosas e 
cutâneas espontâneas. Conforme mencionado 
anteriormente, esses achados são muito semelhantes 
aos desencadeados pela LLA. A trombocitopenia 
resulta em diátese hemorrágica. Petéquias cutâneas e 
equimoses, hemorragias serosas no revestimento das 
cavidades do corpo e das vísceras, e hemorragias 
mucosas gengivais e do trato urinário são comuns. Os 
procoagulantes e os fatores fibrinolíticos liberados 
pelas células leucêmicas, especialmentepela LMA com 
t(15;17), exacerbam a tendência de sangramento. As 
infecções são frequentes e muitas vezes são causadas 
por microrganismos oportunistas como fungos, 
Pseudomonas e comensais. Sinais e sintomas 
relacionados com o envolvimento de tecidos moles 
geralmente são menos marcantes na LMA do que na 
LLA, mas os tumores com diferenciação monocítica 
muitas vezes infiltram a pele (leucemia cutânea) e a 
gengiva. A disseminação pelo sistema nervoso central 
ocorre, mas também é menos comum do que na LLA. 
A LMA continua sendo uma doença devastadora. 
Tumores com anormalidades cariotípicas de “bom 
prognóstico” (t [8; 21], inv [16]) estão associados a 50% 
de chance de longo prazo livre da doença, mas a 
sobrevida geral em todos os pacientes está entre 15% 
e 30% com a quimioterapia convencional. A LMA 
associada a mutações em TP53 surgiu como um 
subtipo com um prognóstico particularmente ruim. Um 
fato promissor é a melhora nos resultados na leucemia 
promielocítica aguda em função do tratamento alvo-
direcionado com ATRA e sais de arsênio. Os inibidores 
de IDH também produziram resultados encorajadores, 
aparentemente (como ATRA) induzindo a 
diferenciação de blastos da LMA. Um número 
Ana Beatriz Figuerêdo Almeida - Medicina 2022.2 
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crescente de pacientes com LMA está sendo tratado 
com abordagens mais agressivas, como o transplante 
de células-tronco hematopoéticas alogênicas, que 
pode ser curativo em alguns pacientes. 
→ Leucemia Mieloide Crônica 
A LMC é uma doença que afeta principalmente 
adultos entre 25 e 60 anos de idade. O pico de 
incidência encontra-se na quarta e quinta décadas de 
vida. Aproximadamente 4.500 novos casos são 
diagnosticados por ano nos Estados Unidos. 
Patogenia: 
 A LMC distingue-se de outras neoplasias 
mieloproliferativas pela presença de um gene BCR-
ABL quimérico derivado de porções do gene BCR do 
cromossomo 22 e do gene ABL do cromossomo 9. Em 
cerca de 95% dos casos, o gene BCR- ABL é o produto 
de uma translocação (9;22) balanceada que desloca o 
ABL do cromossomo 9 para uma posição no 
cromossomo 22 adjacente ao BCR. Nos 5% dos casos 
restantes, o gene de fusão BCR-ABL é criado por 
rearranjos complexos ou citogeneticamente ocultos 
envolvendo mais de dois cromossomos. O gene de 
fusão BCR-ABL está presente nos precursores das 
células B, granulocíticos, eritroides, megacariocíticos, e 
em alguns casos, nos precursores de células T, 
indicando que o tumor surge de uma célula 
progenitora hematopoética transformada. Embora o 
cromossomo Ph seja altamente característico na LMC, 
ele se encontra também presente em 25% das LLAs de 
células B de adultos e em um pequeno subgrupo de 
LMAs. 
O gene BCR-ABL codifica uma proteína de fusão 
composta de porções do BCR e do domínio tirosina 
cinase do ABL. Os progenitores mieloides normais 
dependem de sinais gerados por fatores de 
crescimento e de seus receptores para o crescimento e 
sobrevivência. A dependência dos progenitores da LMC 
dos fatores de crescimento é intensamente reduzida 
por sinais constitutivos gerados pelo BCR-ABL, que 
simulam os efeitos da ativação do receptor do fator de 
crescimento. É importante ressaltar que, como o BCR-
ABL não inibe a diferenciação, a evolução da doença 
inicialmente é marcada pela produção excessiva de 
células sanguíneas relativamente normais, 
particularmente granulócitos e plaquetas. 
Características Clínicas: 
O desenvolvimento da LMC é frequentemente 
insidioso, visto que os sintomas iniciais são, de forma 
geral, inespecíficos (p. ex., fadiga, fraqueza e perda de 
peso). Em alguns casos, o primeiro sintoma abdominal 
é uma sensação de saciedade precoce causada pela 
esplenomegalia. De vez em quando pode se tornar 
necessária a distinção entre LMC e a reação 
leucemoide, uma elevação drástica da contagem de 
granulócitos em resposta a infecções, estresse, 
inflamação crônica e certas neoplasias. Essa 
diferenciação pode ser realizada de modo definitivo 
por meio da detecção da presença do gene de fusão 
BCR-ABL, que pode ser efetuada por cariotipagem, 
hibridização por fluorescência in situ ou PCR. 
A história natural da LMC inicialmente caracteriza-se 
por progressão lenta. Mesmo sem tratamento, a 
sobrevida média é de três anos. Após um período 
variável (e imprevisível), aproximadamente metade 
dos casos de LMC entra em uma fase acelerada 
marcada por anemia crescente, aparecimento de 
trombocitopenia, e de anormalidades citogenéticas 
adicionais. Por fim se transforma em um quadro 
semelhante à leucemia aguda (crise blástica). Nos 50% 
dos casos restantes, a crise blástica ocorre 
abruptamente, sem a fase acelerada intermediária. 
Vale ressaltar que, em 30% dos casos, a crise blástica 
se assemelha à LLA de células B precursoras, atestando 
mais uma vez a origem da LMC, a partir de células 
tronco hematopoéticas. Nos 70% dos casos restantes, 
a crise blástica se assemelha à LMA. Menos 
comumente, a LMC progride para uma fase de extensa 
fibrose da medula óssea assemelhando-se à 
mielofibrose primária. 
Felizmente, para os indivíduos afetados, a evolução 
da LMC foi drasticamente alterada pelo 
desenvolvimento de terapias alvodirecionadas. O 
tratamento com inibidores da tirosina cinase, 
particularmente em pacientes com a doença em fase 
inicial, induz remissões sustentadas, com toxicidade 
manejável e evita a progressão para a crise blástica, 
aparentemente por meio da supressão do estímulo 
proliferativo que leva à aquisição de mutações 
adicionais. Quando os pacientes, que fazem uso de 
inibidores da tirosina cinase, apresentam uma recaída, 
seus tumores frequentemente apresentam mutações 
no domínio cinase do BCR-ABL que evita a ligação dos 
fármacos. O resultado seletivo dessas células é 
explicado pelos poderosos efeitos anti-tumorais dos 
inibidores BCR-ABL, e indica que muitos tumores 
resistentes ainda são “viciados” nos sinais de 
crescimento criados pelo BCR-ABL. Em alguns casos, os 
tumores resistentes podem ser tratados com 
inibidores BCR-ABL de “terceira geração”. Para outros, 
o transplante de células-tronco hematopoéticas 
oferece uma chance de cura, mas traz riscos 
substanciais, especialmente em pessoas idosas. 
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5) CARACTERIZAR AS PRINCIPAIS LEUCEMIAS, SUAS 
FORMAS DE APRESENTAÇÃO E SUA EPIDEMIOLOGIA, 
RELACIONANDO: TIPO DE LEUCEMIA, FAIXA ETÁRIA E 
PROGNÓSTICO; 
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA 
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) representa uma 
doença maligna de precursores linfoides que afeta 
adultos e crianças, porém com maior incidência na 
faixa etária de dois a cinco anos. Representa uma das 
patologias mais desafiadoras para o tratamento em 
adultos, embora em crianças, taxas de cura superiores 
a 80% sejam descritas atualmente na literatura. A 
adaptação dos protocolos pediátricos em adultos 
também determinou um aumento significativo nas 
taxas de remissão, embora, em longo prazo, os 
resultados ainda sejam bem mais limitados. A 
identificação dos subtipos moleculares, o 
desenvolvimento de novas drogas alvo específicas e a 
caracterização do papel do transplante de medula 
óssea (TMO), bem como a melhor compreensão do 
significado da doença mínima residual, do impacto da 
farmacogenômica e da resistência às diferentes 
drogas, estão contribuindo para a melhoria dos 
resultados em pacientes adultos portadores de LLA. 
EPIDEMIOLOGIA 
Não há dados atualizados sobre a incidência da LLA 
no Brasil. Nos EUA, a incidência global ajustada à idade 
indica a ocorrência de 1 a 2 casos/100 mil indivíduos, 
com um pico entre as idades de 2 a 5 anos e após os 50 
anos. Também nos EUA, a doença parece ser mais 
comum em hispânicos. A LLA é mais frequente em 
áreas urbanas e em caucasianos, permitindo 
especulações sobre a importância de fatores 
socioeconômicos na sua etiologia. Apesar da lista