Farmacologia do óxido nítrico

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Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
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FARMACOLOGIA DO ÓXIDO NÍTRICO 
Vaso é revestido por camada única de célula, 
sendo ricamente inervados pelo simpático (que 
quando ativado libera adrenalina, a qual via 
receptor alfa 1 gera vasoconstrição e aumento da 
RVP; vale lembrar que depende do vaso) 
Mas o endotélio vascular libera NO que tem ação 
oposta às catecolaminas, isto é, é um dos 
vasodilatadores mais potentes! Nossa pressão 
arterial depende de um balanço entre substâncias 
vasoconstritoras e vasodilatadoras, ou seja, 
balanço entre catecolaminas e NO. 
Disfunção nesse balanço (sem NO) acontece em 
situações de tabagismo, menopausa etc. 
O endotélio vascular libera outras substâncias 
além de NO, como PGI2, EDHF e ET-1, mas a 
relevância clínica é só do NO mesmo. 
NO foi descoberto e descrito em 1980, o que é 
recente para farmacologia. 
• EDRF: fator relaxante do endotélio. É 
quimicamente a mesma coisa que o NO, ou 
seja, entende-se que Ach causa 
vasodilatação porque gera a liberação de 
NO. 
NO é uma das menores moléculas mensageiras do 
organismo, sendo muito importante para controle 
cardiovascular, processo inflamatório e várias 
atividades do SNC. É simplesmente um átomo de 
N ligado a um átomo de O, mas tem um elétron 
desemparelhado, então as vezes a molécula é 
referida como radical livre: 
• Radical livre, inorgânico, incolor 
• Molécula gasosa pequena 
• Atravessa facilmente membranas celulares 
• Meia vida curta (menos de 10s) 
• Se oxida a NO2 ou NO3 
• Não é estocado em células! Ou seja, 
diferente das que vimos que estocava em 
vesículas, no NO vem o estímulo, libera e 
acabou. 
Deficiência aguda ou crônica de NO: 
• Por conta de disfunção endotelial ou 
biodisponibilidade de NO reduzida. 
Sendo que as doenças associadas: 
o Hipertensão arterial 
o Isquemia miocárdica 
o AVC 
o Aterosclerose 
o Disfunção erétil 
Síntese de NO: 
L-Arginina -> NO sintase -> n hidroxi arginina -> NO 
sintase -> L-citrulina + óxido nítrico 
• NO sintases: se dividem em 2 grupos 
o Constitutiva (dependentes de 
cálcio). São as e-NOS, n-NOS 
(“e” de endotélio, “n” de 
neurônio). E-NOS e N-NOS não 
estão respectivamente 
exclusivas no endotélio e tecido 
neural 
▪ eNOS = especialmente 
em endotélio e epitélio 
▪ nNOS = especialmente 
em cérebro, neuronio, 
pulmão e rim 
o Induzível (independentes de 
cálcio). Chamadas de i-NOS. 
Principalmente em fígado e 
pulmão (mas também 
macrófagos, linfócitos, 
endotélio, m liso) 
Mecanismo de ação do NO na célula alvo: 
A principal ação é a ativação da guanilato ciclase 
solúvel, ativando GMPc. A guanilato ciclase tem 
um sensor para óxido nítrico, o NO oxida o ferro 
da estrutura da enzima, mudando a conformação 
e ativando seu sítio ativo, fazendo com que a 
enzima seja capaz de converter GTP em GMPc. 
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No endotélio há receptores para muitas 
moléculas, como receptores de Ach, trombina e 
ADP. Quando esses receptores são ativados por 
suas respectivas moléculas, há entrada de cálcio e 
ativa a eNOS, que converte L-Arg em NO. É gás 
lipofílico pequeno, se difundindo rapidamente 
para vaso, e lá ativa a GCs, convertendo GTP em 
GMPc (o segundo mensageiro que vai gerar a 
vasodilatação). Entre o GMPc e o resultado de 
relaxamento tem uma cascata de reações (que 
envolve por exemplo a ativação da PKG, que vai 
inibir entrada de cálcio, aumentar a saída de K+, 
etc). o GMPc não fica dentro da célula pra sempre, 
ele é ativado e logo quebrado à GMP que é um 
composto inativo. 
 
Nitratos orgânicos = para tratar angina. Se tem 
problema em produzir NO, usa isso. 
Hoje já lançaram drogas para ativar diretamente a 
GCs a produzir GMPc sem o NO (hoje usa isso para 
hipertensão pulmonar) 
Sildenafil (viagra), tadalafil (cialis), vardenafil 
(levitra) = inibe a enzima que converte GMPc a 
GMP (não lembro para que é) 
Ações biológicas do NO no cardiovascular: 
• Relaxamento do m. liso vascular = 
vasodilatação 
• Efeitos antiplaquetários (inibição da 
adesão e da agregação plaquetária) 
Angina pectoris 
É aquela dor no peito que vem do nada, durando 
de 2 a 15 min. Sensação de queimação no peito na 
região do tórax, sendo mais ativa em esforços 
físicos (caminhada, subir escada) ou em casos de 
emoções fortes. 
É uma dor que irradia para o braço (especialmente 
esquerdo). Mandíbula, pescoço, ombro ou costas; 
acompanhada de náusea, fadiga, falta de ar, 
tontura, sudorese; 
É o principal sintoma de isquemia miocárdica 
(fluxo insuficiente para miocárdio, geralmente por 
obstrução arterial por placas de ateroma). Então 
basicamente desbalanço entre fluxo miocárdico 
reduzido (isquemia) e a demanda cardíaca 
(inotropismo, cronotropismo etc) 
Na situação mais típica de angina = coloca 
nitroglicerina sublingual (comprimido) e a dor 
passa + repouso. 
Doença coronariana isquêmica = angina + infarto 
Fatores de risco: hipertensão, dislipidemia, 
diabetes, tabagismo, menopausa (porque diminui 
o estrógeno, que é protetor), envelhecimento, 
estresse, sedentarismo etc. 
A angina é dividida em pelo menos 3 tipos: 
• Angina clássica de esforço (estável): por 
gatilhos de exercício físico ou emoções 
fortes. A mais comum! Pelo o que eu 
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entendi esse tipo de angina pode ser 
subdivida em 4 classes (que vai de grande 
a mínimo esforços, de I a IV. Sendo que no 
IV a pessoa tem angina com esforços 
pequenos, como pentear o cabelo) 
 
 
 
• Angina instável ou de repouso: de forma 
repentina e sem causa óbvia, mesmo com 
a pessoa em repouso, sem gatilho 
aparente 
• Angina variante: causada por espasmo de 
uma das artérias coronárias (ou seja, é a 
artéria que tá contraindo e não por uma 
placa obstruindo, então é mais difícil 
tratar, porque não é só tratar colocando 
um Stent, sua artéria tá contraindo do 
nada, sem causa aparente) 
Para ver se tem angina: 
• Exame físico 
• Teste ergométrico (correr na esteira ou 
bicicleta) 
• ECG (monitorização da atividade elétrica 
do coração) 
 
 
 
• Coronariografia (estreitamentos 
coronarianos; contraste) 
• Angioplastia – colocar STENTS para corrigir 
a obstrução. Para angina estável só com a 
droga já resolve o quadro, mas para a 
instável geralmente precisa fazer 
angioplastia 
Estratégias do tratamento 
 
Drogas antiangionosas 
• Antagonistas de receptores Beta 
adrenérgicos 
• Bloqueadores de canais de Ca 
(dihidropiridinas, verapamil, diltiazem) 
• Nitratos orgânicos (nitratos orgânicos vão 
a NO, GMPc, diminui Cálcio = 
vasodilatação!); nitroglicerina, isossorbida 
• *precisa ter mudança de estilo de vida 
junto 
• Em geral, os medicamentos é para tentar 
corrigir o desbalanço = melhor o fluxo de 
O2 para miocárdio e diminuir seu 
consumo, ou seja, diminuir o trabalho 
cardíaco 
• Entre essas 3 drogas antiangionosas o 
melhor é beta bloqueador, mas o tema da 
aula são os nitratos orgânicos 
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Nitratos orgânicos 
(nitrovasodilatadores) 
São doadores de óxido nítrico, ou seja, pró 
drogas, ativando a via GCs-GMPc. O NO2 desses 
compostos vão ser reduzidos a NO (princípio 
ativo). São drogas com absorção elevada 
Os mais usados: (os nomes comerciais dele estão 
no slide) 
• Nitroglicerina (mais usada sublingual) 
• Dinitrato de isossorbida 
• Mononitrato de isossorbida 
 
Imagem de placa de ateroma interrompendo 
circulação, causando isquemia. Quando isso 
acontece, nossas arteríolas já tentam se 
vasodilatar ao máximo. E como os nitratos 
orgânicos atuam? Acredita-se que os nitratos 
orgânicos ajudam a melhorar o quadro porque 
dilatam os vasos colaterais (ou seja, aqueles vasos 
de anastomoses para desviar das áreas com 
isquemia). 
 
 
Ok, mas como ajuda no trabalho cardíaco em si? 
Por venodilatação = aumenta capacitância venosa, 
diminui retornovenoso, diminuindo a pressão 
diastólica e a pré carga. Ao mesmo tempo, com a 
dilatação arteriolar diminui a RP, diminuindo 
também a pós carga = junto (diminuindo pré e pós 
carga), isso diminui o trabalho cardíaco e o 
consumo de O2 pelo coração. 
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Além disso tem alívio do espasmo coronariano. 
Se vai colocando comprimido, e não funciona, e aí 
toma mais e não funciona etc = uma hora vai 
funcionar, tomou demais = vasodilatação muito 
grande, cai rapidamente do nada a RVP, 
diminuindo PAS e PAD, ou seja, sua pressão 
despenca (NO não é para afetar pressão!), se a 
pressão despenca = taquicardia reflexa e aumento 
da contratilidade cardíaca = ou seja, tudo que um 
paciente com angina não pode ter, porque isso 
simplesmente vai piorar a angina, está causando 
mais consumo de O2 e mais trabalho cardíaco. 
 
Tolerância aos nitratos 
Significa que o paciente está usando o 
medicamento sublingual, usa muito e vai ficando 
tolerante a droga = administração repentina e 
contínua resulta em diminuição do relaxamento 
vascular = como se perdesse a capacidade de 
extrair o NO do nitrato orgânico administrado. Há 
várias ideias do porquê isso acontece, mas não se 
sabe ao certo. Mas para vencer a tolerância tenho 
que fazer interrupção da terapia por algumas 
horas, omissão das doses noturnas ou trocar a 
droga. 
Vias de administração: todas as possíveis, 
sublingual, cápsulas de liberação lenta por via oral, 
discos transdermais (patches), injeção 
intravenosa, spray sub lingual. 
 
 
 
Se não funcionar = vai para hospital, pode ser 
angina evoluindo para infarto que aí precisa de 
cirurgia. 
Efeitos adversos (tudo relacionado a 
vasodilatação): 
• Cefaleia 
• Rinite = vasodilatação dos vasos nasais 
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• Vermelhidão = vasodilatação 
• Hipotensão postural, acompanhada por 
tontura, fraqueza, desmaios = vai ter 
taquicardia reflexa = piora a angina e o 
trabalho cardíaco 
• dispepsia