Tema 04 Módulo 02

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As drogas ativadoras e inibidoras dos receptores colinérgicos são aquelas que atuam no SNA parassimpático. Existem dois tipos de receptores colinérgicos (receptores de acetilcolina), os muscarínicos e os nicotínicos. Dentro desses dois tipos, há os subtipos, sendo que, nas ações no SNA, os muscarínicos se subdividem em M1, M2 e M3, e os nicotínicos dividem-se em receptores nicotínicos de placa motora e nicotínicos ganglionares.
AGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS: Agonistas de receptores muscarínicos colinérgicos podem ser divididos em dois grupos:
Ésteres de Colina, ACH e vários interesses Sintéticos: De várias centenas de derivados sintéticos de colina investigados, apenas a metacolina, carbacol e betanecol tiveram aplicações clínicas. Metacolina é um éster de colina sintético que difere de Ach principalmente em sua maior duração e seletividade de ação. Sua seletividade se reflete em predominância de respostas muscarínicas, com maior manifestação no sistema cardiovascular, sobre pequenas ações nicotínicas.
Carbacol e seu análogo betanecol são quase completamente resistentes à hidrólise por colinesterases. Suas meia-vidas são suficientemente longas para que se sejam distribuídas para áreas de baixo fluxo sanguíneo. O carbacol tem atividade nicotínica particularmente em gânglios autônomos. Betanecol tem principalmente ações muscarínicas, com efeitos proeminentes sobre a motilidade do TGI e bexiga urinária.
ALCALOIDES COLINOMIMÉTICOS DE OCORRÊNCIA NATURAL E SEUS CONGÊNERES SINTÉTICOS: Os principais agonistas alcaloides naturais (particularmente pilocarpina, muscarina e arecolina), muscarina, pilocarina e arecolina, têm os mesmos sítios de ação que os ésteres da colina. A muscarina atua em receptores muscarínicos, e a classificação desses receptores deriva das ações deste alcaloide.
A pilocarina tem uma ação muscarínica sobre as glândulas sudoríparas. Arecolina também age em receptores nicotínicos. Embora esses alcaloides de ocorrência natural sejam de grande valor, o uso clínico presente é restrito em grande parte ao emprego da pilocarpina como agente miótico (que faz a contração da pupila).
Usos terapêuticos:
Agonistas muscarínicos são atualmente usados no tratamento de distúrbios da bexiga urinária, xerostomia e no diagnóstico de hiperatividade brônquica. Também são utilizados na oftalmologia como agentes mióticos e para o tratamento de glaucoma.
Há um crescente interesse no papel dos receptores muscarínicos na cognição. A utilidade potencial dos receptores M1 no tratamento do prejuízo cognitivo associado à doença de Alzheimer tem sido considerada há muito tempo. Outros subtipos receptores, incluindo M2 e M5, também parecem estar envolvidos na regulação da função cognitiva, pelo menos em modelos animais.
Fármacos agonistas do receptor muscarínico: Embora raramente administrada sistemicamente, a Ach é usada topicamente para a indução de miose (contração da pupila) durante a cirurgia oftalmológica; é incutida no olho como uma solução oftálmica de 1%.
Veja como os fármacos agonistas do receptor muscarínico reagem no organismo:
· Metacolina: É administrada por inalação para o diagnóstico de hiperatividade das vias aéreas brônquicas em pacientes que não têm asma clinicamente aparente. Enquanto agonistas muscarínicos podem causar broncoconstrição e aumento de secreções traqueobrônquicas em todos os indivíduos, pacientes asmáticos respondem com intensa restrição brônquica e redução da capacidade vital.
· Betanecol: Inicialmente, afeta os tratos urinário e gastrointestinais. No trato urinário, o betanecol tem utilidade no tratamento da retenção urinária e esvaziamento inadequado da bexiga, quando a obstrução orgânica está ausente, como na retenção urinária pós-operatória, neuropatia autônoma diabética e em certos casos de bexiga hipotônica crônica, miogênica ou neurogênica; assim, o cateterismo pode ser evitado. No TGI, o betanecol estimula a peristalse (movimentos naturais do intestino) e aumenta a motilidade e o repouso no esôfago inferior.
· Carbachol: É usado topicamente na Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e a indução de miose durante a cirurgia; é incutido no olho através de colírios.
· Cloridato de Pilocarpina: É usado para o tratamento da xerostomia, que segue procedimentos de radiação da cabeça e pescoço, ou que está associada à síndrome de Sjögren, uma doença autoimune que ocorre principalmente em mulheres nas quais secreções, particularmente salivares e lacrimais, são comprometidas. É também usada em Oftalmologia para o tratamento de glaucoma e como agente miótico.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO: Os antagonistas do receptor muscarínico incluem:
· Os alcaloides naturais, atropina e escopolamina;
· Derivados semissintéticos desses alcaloides;
· Derivados sintéticos, alguns dos quais mostram seleção para subtipos de receptores muscarínicos.
Antagonistas muscarínicos impedem os efeitos da Ach, bloqueando sua ligação a receptores muscarínicos em células eficazes em junções neuroefetoras parassimpáticas (e simpáticas) e em gânglios periféricos no SNC.
Em geral, antagonistas muscarínicos causam pouco bloqueio de receptores nicotínicos. No entanto, os antagonistas quaternários de amônio geralmente exibem maior grau de atividade de bloqueio nicotínico e são mais propensos a interferir com a transmissão ganglionar ou neuromuscular.
A maioria dos antagonistas muscarínicos clinicamente disponíveis são não seletivos, e suas ações diferem pouco das da atropina, o protótipo do grupo. Nenhum antagonista seletivo é completamente seletivo (ou seja, pode ser usado para definir um subtipo de receptor único em relação a todos os outros subtipos receptores). De fato, a eficácia clínica de alguns agentes pode surgir de um equilíbrio de ações antagônicas em dois ou mais subtipos receptores.
Efeitos farmacológicos de antagonistas muscarínicos: Os efeitos de outros antagonistas muscarínicos serão mencionados somente quando diferirem significantemente da atropina. Os principais efeitos farmacológicos do aumento das doses de atropina oferecem um guia geral para os problemas associados à administração desta classe de agentes.
O principal efeito da atropina no coração é alterar a taxa de batimento cardíaco. Embora a resposta dominante seja a taquicardia, a frequência cardíaca muitas vezes diminui transitoriamente com doses clínicas médias. A lentidão é modesta (4-8 batidas por minuto) e, geralmente, está ausente após rápida injeção intravenosa. Não há alterações na pressão arterial ou no débito cardíaca. Este efeito inesperado foi atribuído aos receptores muscarínicos pré-sinápticos M1 em terminais nervosos pós-ganglionares parassimpáticos no nó sinoatrial, que normalmente inibem a liberação de Ach.
A atropina frequentemente produz arritmias cardíacas, mas sem sintomas cardiovasculares.
Em doses clínicas, a atropina neutraliza completamente a vasodilatação periférica e a queda acentuada da pressão arterial causada por ésteres de colina. Em contraste, quando administrada sozinha, seu efeito sobre os vasos sanguíneos e a pressão arterial não é marcante. Esse resultado é esperado porque a maioria dos leitos vasculares não tem inervação colinérgica significativa. Em doses tóxicas e ocasionalmente terapêuticas, a atropina pode dilatar vasos sanguíneos cutâneos, especialmente aqueles na área de “blush” (rubor de atropina). Esta pode ser uma reação compensatória, permitindo a produção de calor para compensar o aumento da temperatura induzida pela atropina, que pode acompanhar a inibição da sudorese.
Embora a atropina possa causar alguma broncodilatação e diminuição da secreção traqueobrônquica em indivíduos normais, bloqueando o tônus parassimpático (vagal) para os pulmões, seus efeitos sobre o sistema respiratório é mais significativo em pacientes com doenças respiratórias.
A atropina pode inibir a broncoconstrição causada pela histamina, bradicinina e os eicosanoides, o que presumivelmente reflete na atividade parassimpático reflexo (vagal) na broncoconstrição provocada por esses agentes. A capacidadede bloquear os efeitos broncoconstritivos indiretos desses mediadores forma a base para o uso de antagonistas de receptores muscarínicos, juntamente aos agonistas do receptor β adrenérgico no tratamento da asma. Os antagonistas muscarínicos também têm um papel importante no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
Antagonistas do receptor muscarínico bloqueiam as respostas colinérgicas do músculo esfíncter pupilar da íris e da curvatura da lente controladora do músculo ciliar (bloco de reflexo de acomodação com foco resultante à visão próxima). Assim, dilatam a pupila (midríase) e paralisam a acomodação visual (cicloplegia). A ampla dilatação pupilar resulta em fotofobia; a lente é fixa para visão distante, objetos próximos são borrados, e objetos podem parecer menores do que são. A constrição normal do reflexo pupilar à luz ou à convergência dos olhos é abolida. Esses efeitos podem ocorrer após a administração local ou sistêmica dos alcaloides.
· O conhecimento das ações dos agonistas dos receptores muscarínicos no estômago e intestino levou ao uso desses fármacos como agentes antiespasmódicos para distúrbios de gastrointestinais e no tratamento da doença da úlcera péptica. Embora a atropina possa completamente abolir os efeitos da Ach (e outras drogas parassimpatomiméticas) na motilidade e secreção gastrointestinais, inibe incompletamente as respostas gastrointestinais à estimulação vagal.
A secreção salivar é particularmente sensível à inibição por antagonistas receptores muscarínicos, que pode abolir completamente a secreção abundante de saliva. A boca fica seca, e pode ficar difícil engolir e falar. Em contraste, a fase intestinal da secreção gástrica é apenas parcialmente inibida.
Os nervos parassimpáticos aumentam o tônus e a motilidade e relaxam os esfíncteres, favorecendo a passagem do conteúdo ao longo gastrointestinal. Tanto em indivíduos normais quanto em pacientes com doença gastrointestinal, os antagonistas muscarínicos produzem efeitos inibitórios prolongados sobre a atividade motora do estômago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, caracterizados por uma redução no tônus e na amplitude e frequência de contrações peristálticas.
Os efeitos podem variar entre os medicamentos:
Atropina: A atropina tem efeitos mínimos no SNC em doses terapêuticas, embora possa ocorrer leve estimulação dos centros medulares parassimpáticos. Com doses tóxicas de atropina, a excitação central se torna mais proeminente, levando à inquietação, irritabilidade, desorientação, às alucinações ou ao delírio. Com doses ainda maiores, a estimulação é seguida pela depressão, levando ao colapso circulatório e à insuficiência respiratória após um período de paralisia e coma.
Escopolamina: Ao contrário da atropina, a escopolamina tem efeitos centrais proeminentes em baixas doses terapêuticas. Especificamente, a escopolamina em doses terapêuticas normalmente causa depressão do SNC, manifestada como sonolência, amnésia, fadiga e sono sem sonhos, com uma redução no sono de movimento rápido dos olhos (REM).
A atropina é, portanto, preferida à escopolamina para muitos propósitos. A base dessa diferença é provavelmente a maior permeação de escopolamina através da barreira hematoencefálica.
Ipratrópio e Tiotrópio
Os compostos quaternários de amônio ipratrópio e tiotrópio são usados exclusivamente para seus efeitos no trato respiratório. Quando inalados, sua ação é voltada para a boca e as vias aéreas. Boca seca é o único efeito colateral frequentemente relatado.
Acredita-se que o grau de broncodilatação alcançado por esses agentes reflita o nível de tônus parassimpático basal, complementado pela ativação reflexa das vias colinérgicas provocadas por diversos estímulos. Uma propriedade terapeuticamente importante de ipratrópio e tiotrópio é seu efeito inibitório mínimo na liberação mucociliária em relação à atropina. Assim, a escolha desses agentes para uso em pacientes com doença das vias aéreas minimiza o aumento da acumulação de secreções mais baixas das vias aéreas encontradas com atropina.
Usos terapêuticos de antagonistas de receptores muscarínicos: Antagonistas do receptor muscarínico têm sido usados no tratamento de grande variedade de condições clínicas, predominantemente para inibir efeitos de atividade parassimpático no trato respiratório, trato urinário, trato gastrointestinal, olho e coração. A maior limitação no uso de drogas não seletivas é muitas vezes a não obtenção de respostas terapêuticas desejadas sem efeitos colaterais concomitantes.
Embora estes últimos não sejam graves, podem ser suficientemente perturbadores para diminuir a adesão dos pacientes, particularmente durante a administração de longo prazo. Esses agentes são frequentemente usados com agonistas de receptores adrenérgicos inalados, embora haja pouca evidência de verdadeiro sinergismo.
ANTICOLINÉRGICOS: A função da acetilcolinesterase (AChE) no terminal sináptico colinérgico (Ach) nas junções das várias terminações nervosas colinérgicas com seus órgãos-alvo ou sítios pós-sinápticos foi descrita quando abordamos o sistema nervoso periférico.
Drogas que inibem AChE são chamadas de agentes anticolinesterásicos. Eles fazem com que a Ach se acumule nas proximidades dos terminais do nervo colinérgico e, portanto, são potencialmente capazes de produzir efeitos equivalentes à estimulação excessiva de receptores colinérgicos em todo o sistema nervoso central e periférico.
Em geral, os compostos que contêm um grupo quaternário de amônio não penetram facilmente nas membranas celulares; portanto, os agentes anti-ChE desta categoria são mal absorvidos pelo TGI ou através da pele e são excluídos do SNC pela barreira hematoencefálica. Por outro lado, tais fármacos atuam preferencialmente nas junções neuromusculares do músculo esquelético, exercendo sua ação tanto como agentes anti-ChE como agonistas diretos.
Os locais de ação dos agentes anti-ChE de importância terapêutica são:
· Olhos
· Intestino
· Junção Neuromuscular do Músculo Esquelético
Quando aplicados localmente à conjuntiva, os agentes anti-ChE causam hiperemia conjuntiva e constrição do músculo esfíncter pupilar ao redor da margem pupilar da íris (miose) e do músculo ciliar. Miose é aparente em poucos minutos e pode durar várias horas por dia. A pressão intraocular, quando elevada, usualmente cai como resultado da facilitação da saída do humor aquoso.
Em humanos, a neostigmina aumenta as contrações gástricas e a secreção do ácido gástrico. Após a vagotomia bilateral, os efeitos da neostigmina na motilidade gástrica são muito reduzidos. A porção inferior do esôfago é estimulada pela neostigmina.
Toxicologia: Os aspectos toxicológicos dos agentes anti-ChE são de grande importância na prática médica. Além dos casos de intoxicação acidental do uso de compostos organofosforados, como inseticidas agrícolas, esses agentes têm sido usados com frequência para fins homicidas e suicidas. Organofosfatos representam até 80% das internações relacionadas a pesticidas.
Organização Mundial da Saúde classifica a toxicidade dos pesticidas como um problema global generalizado associado a mais de 200 mil mortes por ano. A exposição ocupacional ocorre mais comumente pelas vias dérmicas e pulmonares, enquanto a ingestão oral é mais comum em casos de intoxicação não ocupacional.
Os efeitos da intoxicação aguda por agentes anti-ChE manifestam-se por sinais e sintomas muscarínicos e nicotínicos, e, com exceção de compostos de solubilidade lipídica extremamente baixa, por sinais referenciados ao CNS. Os efeitos sistêmicos aparecem em poucos minutos após a inalação de vapores ou aerossóis. O início dos sintomas é adiado após a absorção percutânea.
FÁRMACOS QUE AGEM NA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR E GÂNGLIOS AUTONÔMICOS: O receptor nicotínico de acetilcolina medeia a neurotransmissão pós-sináptica na junção neuromuscular e nos gânglios autônomos periféricos; no SNC, controla em grande parte da liberação de neurotransmissores de locais pré-sinápticos.
O receptor é chamado de receptor nicotínico de acetilcolina porque tantoa nicotina quanto o neurotransmissor Ach podem estimular este receptor. Existem subtipos distintos de receptores nicotínicos na junção neuromuscular e nos gânglios sinápticos, e vários agentes farmacológicos discriminam entre estes subtipos de receptores.
Receptores nicotínicos de acetilcolina: A ligação de Ach no receptor nicotínico de Ach inicia sinais despolarizantes, que se direcionam ao potencial da placa motora (EPM) na muscular esquelética ou um potencial excitatório pós-sináptico (EPSP) nos gânglios periféricos.
Trata-se dos locais clássicos da ação dos curares e da nicotina e definiram o conceito de receptor nicotínico de Ach há mais de um século e fizeram deste o receptor farmacológico prototípico dos efeitos da Ach nesses locais. Aproveitando-se de estruturas especializadas que evoluíram para mediar a neurotransmissão colinérgica e de toxinas naturais que bloqueiam a atividade motora, receptores nicotínicos periféricos e, em seguida, centrais foram isolados, caracterizados, e representam marcos no desenvolvimento da farmacologia molecular.
Agentes de bloqueio neuromuscular
O bloqueador neuromuscular clássico, o curare, foi a ferramenta que Claude Bernard usou em meados do século XIX para demonstrar um local de ação medicamentosa na junção neuromuscular. Os agentes de bloqueio neuromuscular modernos geralmente caem em duas classes, despolarizantes e competitivos/não despolarizantes. Atualmente, apenas um único agente despolarizante, succinilcolina, está em uso clínico geral, enquanto múltiplos agentes competitivos ou não despolarizadores estão disponíveis, mas sem grande utilização clínica.
O principal uso clínico dos agentes de bloqueio neuromuscular é como adjuvante na anestesia cirúrgica para obter relaxamento do músculo esquelético, particularmente da parede abdominal, para facilitar manipulações operatórias. Como o relaxamento muscular não depende da profundidade da anestesia geral, basta um nível muito mais leve de anestesia para que o procedimento seja realizado. Assim, o risco de depressão respiratória e cardiovascular é minimizado, e a recuperação pós-anestésica é reduzida.
· Esses agentes de bloqueio neuromuscular não podem ser usados para substituir a profundidade inadequada da anestesia. Caso contrário, pode ocorrer um risco de respostas reflexas a estímulos dolorosos e recordação consciente do procedimento cirúrgico.
O relaxamento muscular também é de valor em diversos procedimentos ortopédicos, como a correção de desalinhamentos e a realização do alinhamento das fraturas. Agentes de bloqueio neuromuscular de curta duração são usados frequentemente para facilitar a intubação endotraqueal e têm sido usados para facilitar a laringoscopia, broncoscopia e endoscopia em combinação com um agente anestésico geral. Pacientes sob efeito da tubocurarina necessitam de assistência respiratória em decorrência do relaxamento dos músculos intercostais e diafragma.
Verificando o Aprendizado
1. Quais os fármacos, e correspondentes mecanismos de ação, utilizados em casos de intoxicação por organofosforados.
R: Pralidoxima, fármaco que promove a quebra da ligação entre o organofosforado e a acetilcolinesterase, e atropina, antagonista de receptores muscarínicos.
· Na intoxicação por organofosforados, objetivamos reduzir os efeitos da Ach sobre os receptores muscarínicos através do uso da atropina e aumentar os níveis de AChE pela utilização da pralidoxima.
2. Sobre os agentes de bloqueio neuromuscular, assinale a alternativa correta.
R: Coadjuvante da anestesia no relaxamento do musculoesquelético.
· Os bloqueadores neuromusculares são fármacos utilizados na indução do relaxamento muscular em procedimentos cirúrgicos, sem mediar a perda de consciência.