Tema 07 Módulo 02

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FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS​: Esta classe de fármacos é fundamental no manejo de náuseas e vômitos que possam acometer diferentes tipos de pacientes e condições, como aqueles que passam por tratamento quimioterápico e apresentam náuseas e vômitos como efeito adverso, ou aqueles com algum tipo de distúrbio fisiológico capaz de induzir essa sintomatologia tão desagradável. Entretanto, é preciso sinalizar que o vômito é a ejeção abrupta do conteúdo estomacal, que pode exercer efeito protetivo ao auxiliar na eliminação de toxinas e impedir sua ingestão subsequente. Porém, antes de apresentarmos os fármacos, é preciso conhecer o mecanismo fisiológico que leva a esses processos. ​
Você já sentiu aquele popular “frio na barriga” durante um movimento brusco ou susto?
Lembra-se de já ter apresentado náusea após alimentação em excesso ou depois de comer algum alimento de procedência duvidosa?​
Todos esses quadros podem ter sido traduzidos em náusea ou levado ao ápice da sensação de desconforto, o vômito. Fisiologicamente, podemos explicar náusea e vômito a partir de duas estruturas distintas:​
· Via estimulação do centro emético ou centro do vômito​
· Via sistema vestibular​
Precisamos destacar que estímulos visuais, dores, odores repulsivos e fatores emocionais também são capazes de estimular o centro emético, o que explica muitas situações cotidianas que levam os indivíduos ao vômito, sem que haja relação com os órgãos da periferia. ​
Os fármacos em especial, após serem absorvidos na corrente sanguínea, são capazes de ser detectados na ZGQ, uma vez que essa região da barreira hematoencefálica apresenta certa facilidade de permeabilidade. Tal evento fisiológico explica o fato de a ZGQ ser o local de ação dos fármacos que induzem o vômito, mas também ser o local de ação da maioria dos fármacos antieméticos. ​
Esse processo de comunicação com o centro do vômito se dá via neurotransmissores, como a acetilcolina, histamina, serotonina, dopamina, substância P, além das encefalinas e dos endocanabinoides. Neste contexto, o uso de fármacos antagonistas dos receptores desses neurotransmissores constitui a atividade antiemética esperada para os fármacos que veremos a seguir. ​
Antagonistas dos receptores H1​: Os fármacos antagonistas dos receptores H1 exercem seu efeito através da competição de ligação pela histamina. Fazem parte dessa classe os fármacos:​
· Ciclizina
· Hidroxizina
· Prometazina
· Difenidramina
· Cinarizina
São eficazes no controle de náuseas e vômitos de diferentes origens, incluindo quadros de cinetose e náuseas da gravidez e do viajante.​
EFEITOS ADVERSOS​: Em geral, são fármacos bem tolerados, mas seu uso está associado a efeitos sedativos, como sonolência, e deve ser monitorado a fim de evitar complicações. ​ ​
Antagonistas dos receptores muscarínicos​: Nesta classe terapêutica, destacamos o uso da escopolamina (ou hioscina), fármaco utilizado principalmente em quadros de cinetose, mas com pouca atividade frente ao uso de substâncias irritantes ao sistema gastrointestinal, como os quimioterápicos, por exemplo. ​
EFEITOS ADVERSOS​: Dentre os efeitos adversos mais comuns, destacam-se aqueles sabidamente oriundos do bloqueio colinérgico, como boca seca, visão embaçada, constipação, entre outros.​ ​ ​
Antagonistas dos receptores D2: Grande parte da utilização de antagonistas de receptores de dopamina se dá pela gastroparesia, ou seja, a redução acentuada da motilidade gastrointestinal, por redução da sinalização colinérgica. Essa redução colinérgica se dá por um freio efetuado por neurônios dopaminérgicos, que apresentam receptores D2 responsivos à dopamina.​
Em quadros de gastroparesia, os enterócitos liberam dopamina em excesso, que é inibitória para as fibras colinérgicas, diminuindo o tônus colinérgico. Este sinal é enviado ao centro do vômito, que acentua a possibilidade de ocorrência de náusea e o vômito. Os fármacos utilizados como antagonistas dopaminérgicos, sem que haja intento antipsicótico, não atuam diretamente no centro do vômito, sendo o seu efeito antiemético esperado com o reestabelecimento da motilidade, sendo assim chamados de pró-cinéticos.​
· Fármacos antipsicóticos como os fenotiazínicos (clorpromazina, perfenazina, proclorperazina) já tiveram seus efeitos antieméticos descritos, mas também apresentam efeito de bloqueio sobre os receptores de histamina e muscarínicos. Como efeitos adversos principais, apresentam sedação, hipotensão, sintomas extrapiramidais, além de distonias (ao afetarem contrações musculares) e discinesias (distúrbios da atividade motora). Outros fármacos antipsicóticos, como o haloperidol, droperidol e levomepromazina, também já foram utilizados para esta finalidade.​
A bromoprida e domperidona são destaques como pró-cinético, pelo fato de atuarem como antagonistas de receptores D2, com menores efeitos sobre o SNC. Já outro pró-cinético conhecido, a metoclopramida, atua na ZGQ e sobre a motilidade do esôfago, estômago e intestino, sendo inclusive utilizada no tratamento de algumas doenças, como o refluxo. Em razão de seus efeitos a nível de SNC, são esperados para este fármaco consequências adversas, como distúrbios do movimento, cansaço e síndrome extrapiramidal. ​
Antagonistas dos receptores 5-HT3​: A serotonina, nosso famoso neurotransmissor relacionado às emoções e à felicidade, é também um neurotransmissor liberado pelas células enterocromoafins (ECL) do intestino delgado, em resposta às substâncias potencialmente tóxicas, como os quimioterápicos e algumas toxinas, por exemplo. Os seus receptores do tipo 5-HT3 estão localizados tanto na periferia do organismo (nos nervos aferentes vagais) quanto no SNC (na zona de gatilho quimiorreceptora e no núcleo do trato solitário), onde se encontram em concentrações mais altas. Essa classe terapêutica compreende os fármacos:​
· Ondansetrona​
· Granisetrona
· Tropisetrona
· Dolasetrona
· Palonosetrona
· Esses fármacos são bem absorvidos pelo tubo gastrointestinal (TGI), e seus efeitos persistem, mesmo após desaparecimento da circulação, o que sugere intensa interação com seus receptores. ​
São fármacos eficazes no tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ) e náuseas secundárias à irradiação do abdome superior, bem como nas náuseas gestacionais e pós-operatórias. Sua utilização no tratamento de náuseas tardias está relacionada aos diferentes parâmetros farmacocinéticos.
EFEITOS ADVERSOS​: Em geral, poucos efeitos adversos são esperados com a utilização desses fármacos, sendo as mais comuns constipações (principal queixa dos usuários), diarreia, cefaleia e tontura.
Antagonistas do receptor NK1: O tratamento da NVIQ é complexo e de extrema importância clínica. Os fármacos quimioterápicos, em geral, irritam as células intestinais e causam intenso quadro emético, o que sugere abordagem farmacológica ampla com a utilização combinada de fármacos de diferentes classes, como os fármacos apresentados anteriormente, e pelos inibidores de substância P, que veremos a seguir
Muitas substâncias tóxicas, principalmente os fármacos quimioterápicos utilizados no tratamento contra o câncer, estimulam a liberação da substância P. Esses neuromoduladores neuropeptídios (substância P) são moléculas liberadas pelos nervos aferentes vagais gastrointestinais e pelo próprio centro do vômito, os quais interagem com receptores do tipo NK1, encontrados no centro do vômito e na ZGQ. Quando esses receptores são ativados por seu ligante endógeno, o processo emético é deflagrado, estimulando o vômito. ​
Os fármacos pertencentes a essa classe, como o aprepitanto, fosaprepitanto, netupitanto e rolapitanto, são fármacos utilizados no tratamento de náusea tardia, o que lhes confere superioridade no tratamento de NVIQ quando comparados com os antagonistas dos receptores 5-HT3, que discutimos anteriormente. Sua utilização no tratamento de náuseas tardias se deve ao extenso tempo de meia-vida que esses fármacos apresentam, com taxa de ocupação dos receptores de cerca de 24h. Os dados farmacocinéticos dos fármacos dessa classe estãodescritos na tabela a seguir. ​
EFEITOS ADVERSOS​: Em geral, os antagonistas de receptores NK1 são bem tolerados e não estão associados a efeitos adversos. Poucos relatos sugerem fadiga, cefaleia e constipação.
FÁRMACOS LAXATIVOS​; Os fármacos antidiarreicos e os laxativos são classes de fármacos muito importantes na prevenção de agravos e na restauração da qualidade de vida dos pacientes que, porventura, faça uso deles. É sabido que o perfeito funcionamento do trânsito intestinal, com eliminações frequentes e dentro de condições de normalidade, implica em acréscimo de qualidade de vida.​
A perfeita absorção dos nutrientes e da água ingerida depende, dentre muitos fatores, do tempo de permanência dos alimentos nos intestinos delgado e grosso. Problemas relacionados às alterações do trânsito intestinal podem gerar carência de nutrientes, desidratação, doenças inflamatórias, perda da microbiota intestinal, desconforto e dores abdominais, flatulências, inflamações, sangramentos, além de favorecer o surgimento de tumores. ​
A constipação pode ser definida, em linhas gerais, como a redução do número de evacuações para menos de três vezes por semana, pela dificuldade em iniciar o processo de evacuar e a eliminação incompleta das fezes. Neste momento, nosso foco é a abordagem farmacológica dessa condição, mas é preciso ter em mente que a alimentação e a ingestão hídrica também exercem enorme importância. Para facilitar a compreensão, dividiremos didaticamente os fármacos laxativos em grupos, como a seguir:
Moduladores da Motilidade Intestinal: A motilidade do intestino grosso é fundamental para absorção de água e propulsão do bolo fecal dos segmentos proximais aos segmentos distais. A motilidade reduzida ou a motilidade intensa, mas não propulsora, dificultam a eliminação das fezes. Neste cenário, é necessário a utilização de fármacos laxantes que promovam a inibição de contrações segmentares (não propulsoras) e estimulem as contrações propulsoras. ​
Fármacos pró-cinéticos (discutidos anteriormente) podem ser utilizados por atuarem justamente na regulação da motilidade gastrointestinal, além do misoprostol. Outros fármacos recém-utilizados são os agonistas seletivos de receptores serotoninérgicos 5-HT4, como a prucaloprida. Este fármaco, após se ligar ao seu receptor, induz a motilidade gastrointestinal, sendo eficaz no tratamento da constipação, apresentando poucos efeitos adversos, como diarreia e cefaleia em número reduzido de pacientes (BLACK; FORD, 2018). ​
Agentes Osmóticos: Uma grande estratégia para atenuar processos de constipação é a utilização de laxantes osmóticos, aqueles que promovem o aumento de líquidos no intestino. Chamamos de laxantes salinos aqueles sais que, por osmose, promovem a retenção de água no intestino grosso, e isso estimula a peristalse (movimentos naturais do intestino). ​
Como destaques para esse grupo, temos os sais sulfato de magnésio, hidróxido de alumínio, citrato de magnésio e fosfato de sódio. Seu uso farmacológico deve ser controlado, em razão da possibilidade de efeitos adversos. Destacam-se a indução da liberação de mediadores inflamatórios e de náuseas, em razão de baixa palatabilidade. Além disso, a disposição de íons destes sais pode gerar descompensações renais e da pressão arterial. ​
Outro grupo de fármacos osmóticos envolve os açúcares e álcoois indigeríveis. Esses açúcares são hidrolisados no intestino grosso em ácidos graxos de cadeia curta, que atraem água por osmose para o lúmen do intestino e estimulam a motilidade propulsora do cólon. São exemplos desta classe a lactulose, o sorbitol e manitol. ​
Neste mesmo racional de tratamento, destaca-se o uso de soluções eletrolíticas de polietilenoglicol (PEG) de cadeia longa, como o macrogol, que não são bem absorvidas e ficam retidas no lúmen intestinal e atuam estimulando a peristalse. Esses fármacos são, em geral, bem tolerados por serem pouco absorvidos. Entretanto, o uso em excesso pode gerar flatulência, diarreia, cólicas abdominais e distúrbios eletrolíticos. ​
Fármacos Umectantes e Emolientes fecais: Fármacos como o docusato sódico ou o docusato cálcico são surfactantes iônicos e agem de forma semelhante a um detergente tensoativo, facilitando a mistura de substâncias aquosas e gordurosas no lúmen do intestino. Essas substâncias atuam fazendo com que as fezes assumam forma amolecida, promovendo a evacuação mais facilmente. Também nesta classe estão os laxativos óleo mineral (mistura de hidrocarbonetos alifáticos) e óleo de amendoim, que são indigeríveis e quase não são absorvidos. Apesar de bastante seguros, seu uso pode levar ao desenvolvimento de reações inflamatórias por parte das células intestinais (pelo fato de serem substâncias atípicas), além de distúrbios na absorção de vitaminas e eletrólitos. ​
FÁRMACOS LAXANTES ESTIMULANTES OU IRRITANTES​​: Ainda no estímulo à evacuação, encontramos os fármacos estimulantes e/ou irritantes, que levam ao aumento da secreção de eletrólitos e água pela mucosa, além de aumentarem a peristalse. É sabido que esses fármacos exercem seus efeitos diretamente nos enterócitos, nos neurônios intestinais e na musculatura lisa do TGI. Seu principal representante, o bisacodil, pode ser utilizado por via oral ou retal, além de outros fármacos derivados das antraquinonas (sene, cáscara-sagrada, aloé) e o ácido ricinoleico (óleo de rícino).​
Dentre os principais efeitos adversos, destacam-se as cólicas abdominais e os distúrbios eletrolíticos, além do risco de lesão das mucosas e respostas inflamatórias sustentadas e duradouras. Tais fármacos não devem ser utilizados em quadros de obstrução intestinal, de quaisquer origens, diante dos riscos de sangramentos ou rompimento de estruturas. Seu uso exagerado pode causar atonia do cólon e gerar dependência, o que sugere a necessidade de doses cada vez maiores para manutenção do efeito esperado.
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS​: Semelhante ao que estudamos para os fármacos laxativos, chegamos agora ao estudo dos distúrbios da absorção de água e de eletrólitos, que podem ocasionar a perda abrupta desses elementos e estimular a evacuação em excesso, seja em número de eventos, seja na quantidade deles – o que conhecemos como diarreia. ​
Estratégias para Controle Da Diarréia:
Coloides ou polímeros hidrofílicos​ Uma estratégia eficiente é o uso de coloides ou polímeros hidrofílicos, como a carboximetilcelulose. Esta substância absorve água e aumenta o volume, a viscosidade e consistência do bolo fecal, diminuindo a fluidez das fezes. ​
Fármacos que se ligam a ácidos biliares e a toxinas bacterianas​: O excesso de sais biliares no intestino grosso e a presença de toxinas podem elevar a osmolaridade no lúmen, favorecendo quadros diarreicos. Seu uso deve ser utilizado com critério, em razão da possibilidade de redução da eliminação de patógenos, caso haja infecção. Ex.: colestiramina, colestipol e o colesevalam ​
Fármacos opioides​: Quando o tratamento da diarreia requer abordagem mais incisiva, são utilizados fármacos opioides, que atuam por diferentes mecanismos através dos receptores opioides do tipo µ (relacionados à motilidade intestinal e absorção) e receptores δ (secreção intestinal e absorção).​
Verificando o Aprendizado
1. Marque a alternativa incorreta sobre os fármacos laxativos:​
R: A redução da motilidade intestinal exerce efeito laxativo, sendo os fármacos pró-cinéticos redutores de motilidade.
· O uso de moduladores da motilidade intestinal é fundamental para absorção de água e propulsão do bolo fecal. A motilidade reduzida ou a motilidade intensa, mas não propulsora, dificulta a eliminação das fezes. São exemplos desta classe os pró-cinéticos, que favorecem a eliminação das fezes ao regular a motilidade. Todas as demais opções estão corretas.
2. Marque a opção que apresenta correspondência entre o mecanismo e o fármaco utilizado no tratamento de distúrbios diarreicos:​
R: Atuação em receptores opioides µ – loperamida.​
· Para controle da diarreia, é farmacologicamente viável a utilização de coloides ou polímeros hidrofílicos(carboximetilcelulose), fármacos ligantes de ácidos biliares e toxinas bacterianas (colestiramina, colestipol e colesevalam), fármacos que atuam principalmente nos receptores opioides µ: (difenoxilato, difenoxina, codeína e elixir paregórico) e fármacos inibidores da encefalinase (racecadotrila). ​