Farmacologia do sistema digestório

Prévia do material em texto

DESCRIÇÃO
A descrição e a caracterização dos fármacos que modulam o funcionamento do sistema
digestório.
PROPÓSITO
Compreender os eventos fisiológicos gastrointestinais e o racional da utilização dos principais
fármacos que atuam neste sistema, algo importante para empregá-los com eficácia e
segurança na prática clínica.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever a farmacologia das diferentes classes de fármacos que alteram o padrão de
secreção ácida
MÓDULO 2
Reconhecer a farmacologia dos antieméticos e digestivos e suas principais implicações na
prática clínica
MÓDULO 3
Identificar a farmacologia dos fármacos laxativos, antidiarreicos e antifiséticos, com
delineamento da sua utilização clínica
INTRODUÇÃO
Desde os nossos estudos mais primários, somos ensinados que a digestão é uma atividade
fisiológica complexa e envolve muitos órgãos do nosso corpo, aqueles que compõem o nosso
sistema digestório. Todas as etapas do processo digestivo são importantes, desde a escolha
dos alimentos até a eliminação após o processo de absorção dos nutrientes. Quando este
sistema complexo e organizado é exposto à alguma condição atípica (substância tóxica, efeito
adverso de medicamentos, ou quaisquer outras situações desfavoráveis), uma gama de
fármacos pode ser utilizada para atenuar a condição de anormalidade ou reestabelecer a
fisiologia natural deste sistema – o tema do nosso estudo: a farmacologia do sistema
digestório.
MÓDULO 1
 Descrever a farmacologia das diferentes classes de fármacos que alteram o padrão
de secreção ácida
FÁRMACOS QUE MODULAM A SECREÇÃO
ÁCIDA ESTOMACAL
Se pensarmos a digestão como uma maquinaria complexa que reduz o tamanho dos alimentos
ingeridos para disponibilizar os nutrientes para o processo de absorção, reconhecemos
facilmente a importância do processo de mastigação. Entretanto, este processo mecânico não
é suficiente para promover a absorção dos nutrientes. É preciso que, após a deglutição, os
alimentos previamente triturados sejam dispostos em uma solução ácida capaz de iniciar o
processo de digestão química: o conteúdo ácido estomacal. Cabe destacar também que a
acidez estomacal protege o organismo da infecção de inúmeros patógenos.
Em condições fisiológicas de normalidade, a solução ácida gástrica não representa risco de
danos ou sintomas de doenças pépticas ácidas, por conta de mecanismos naturais de defesa.
Entretanto, em condições patológicas, a mucosa gástrica pode perder sua capacidade de se
defender frente à acidez do conteúdo estomacal e iniciar processos inflamatórios dolorosos e
incômodos, conhecidos como gastrite e úlceras. Por todas essas razões, faz-se necessário o
estudo dos fármacos que modulam a secreção ácida gástrica, os quais veremos neste módulo.
 
Fonte: Chompoo Suriyo / Shutterstock
A secreção ácida é um processo complexo, que envolve a liberação neuronal de acetilcolina e
a liberação parácrina de histamina e endócrina de gastrina, que, em conjunto, regulam a
secreção de prótons (íons H+) pelas células parietais no estômago.
Veja, a seguir, o modelo esquemático do controle da secreção ácida.
 
Fonte: Adaptado de Adam L. VanWert / Wikipedia
 A imagem ilustra a célula parietal com seus três receptores estimuladores de membrana: os
muscarínicos do tipo M3 (responsivos a acetilcolina), os histamínicos H2 e os receptores de
gastrina (do tipo colecistocinina B ou 2 – CCK2). Os receptores muscarínicos, quando
estimulados pela acetilcolina, levam ao aumento de cálcio intracelular, semelhante aos
receptores de gastrina, que causam o mesmo evento intracelular.
H2
Os números que acompanham as designações dos receptores podem estar subscritos ou
não subscritos. Essas duas formas estão corretas e você, certamente, irá se deparar com
as duas formas nas fontes bibliográficas da Farmacologia.
GASTRINA
O processo de digestão é complexo e envolve a liberação de muitos hormônios que
favorecem o processo de absorção de nutrientes, como a insulina, o glucagon e a
gastrina. No estômago, mais especificamente nas células G localizadas na porção antral
do órgão, ocorre a síntese e liberação da gastrina, um hormônio de origem proteica que
aumenta a secreção ácida estimulada pela alimentação. Além de favorecer o aumento da
acidez, este hormônio também induz a motilidade gastrointestinal, tão importante para a
propulsão dos alimentos ao longo do tubo gastrointestinal.
A ACETILCOLINA É LIBERADA APÓS
EXCITAÇÃO DAS FIBRAS DOS NERVOS
PARASSIMPÁTICOS DOS NERVOS
javascript:void(0)
javascript:void(0)
PARASSIMPÁTICOS, E A GASTRINA É
PRODUZIDA PELAS CÉLULAS G, PRESENTES
NA MUCOSA ANTRAL GÁSTRICA E, EM
PEQUENA PROPORÇÃO, NA MUCOSA DO
DUODENO.
Também com papel importante, temos a ação da gastrina sobre as células enterocromafins
(ECL), célula produtora e secretora de histamina, que modula, de forma parácrina, os
receptores H2 na célula parietal, levando ao aumento do AMP cíclico (cAMP) intracelular, que
resulta em aumento da produção ácida.
O estômago e o esôfago são órgãos que evolutivamente se tornaram capazes de se proteger
frente à acidez estomacal, seja com o funcionamento dos esfíncteres, seja com a intensa
produção de muco.

Este muco, mantido em proximidade às células epiteliais gástricas, secreta bicarbonato e
protege este grupo de células.

Além disso, o muco se torna importante barreira contra a difusão de íons e demais lesões ao
epitélio gástrico.
Todas essas ações em conjunto resultam em estímulo à bomba de próton potássio ATPase
(H+/K+/ATPase) e levam à liberação de prótons (H+) no lúmen estomacal, promovendo a tão
importante acidificação da secreção gástrica. Estes diferentes receptores e as diferentes
modulações que seus substratos exercem modulam a base da farmacologia das disfunções da
secreção ácida, como veremos a seguir. Atualmente, no mercado farmacêutico, temos
disponíveis:
Inibidores de bomba de próton potássio atpase (H+/K+/atpase)
Fármacos antagonistas H2 (receptores de histamina)
Protetores de mucosa
Fármacos antiácidos
FÁRMACOS INIBIDORES DE BOMBAS DE
PRÓTON
Como a classe farmacológica sugere, estes fármacos têm seu mecanismo de ação definido
pela inibição da bomba de próton potássio ATPase (H+/K+/ATPase), tendo ampla importância
no tratamento das disfunções pépticas. Destacam-se, nesta classe, o omeprazol e seu
isômero S, esomeprazol, o lansoprazol e seu enantiômero R, dexlansoprazol, rabeprazol e
o pantoprazol, disponíveis em formulações enterais e parenterais. Estes inibidores de bomba
de próton são pró-fármacos que necessitam de ativação em um meio ácido.
 
Fonte: Ekaterina_Minaeva / Shutterstock
 Estrutura do omeprazol
Alguns dos seus principais parâmetros farmacocinéticos estão descritos no quadro a seguir:
Fármaco Biodisponibilidade
oral (%)
Meia- vida (h) Tempo para
pico plasmático
(h)
Omeprazol 30-40 0,5 - 1,0 0,5 - 3,5
Esomeprazol 64-90 1,0 - 1,5 1,5
Lansoprazol 80-85 1,6 1,7
Dexlansoprazol - 1,0 - 2,0 1,0 - 2,0
Pantoprazol 77 1,0 - 1,9 2,0 - 3,0
Rabeprazol 52 1,0 - 2,0 2,0 - 5,0
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 Resumo de parâmetros farmacocinéticos dos inibidores de bombas de próton. Fonte:
traduzido de Strand et al. (2017)
Estes medicamentos são pró-fármacos, que, após absorção sistêmica, devem chegar intactos
às células parietais.

Nas células parietais, eles se difundem pela membrana luminal e são ativados por secreção
ácida nas membranas dos canalículos secretores.

Esta ativação promove modificação no fármaco que impede sua saída do local de ação.

O fármaco ativo se liga covalentemente à bomba de H+/K+/ATPase, inativando-a
irreversivelmente.
Este modelo de inibição irreversível justifica o longo tempo de ação farmacológica que estes
fármacos apresentam, mesmo dispondo de tempo de meia-vida tão curto.
É preciso atentar-se para o fato de que o organismo restaura a secreção ácida pela síntese e
inserção de novas moléculas de bomba na membrana luminal nas células parietais.
ATENÇÃO
Já que é tão importante chegar intacto ao seu local de ação, estes fármacos devem ser
vinculados em formulações que os protejam da acidez gástrica, como o encapsulamento em
gelatina, comprimidos ou cápsulas de liberação retardada, microgrânulos de revestimento
entérico ou associação com substâncias tamponates, como o bicarbonato de sódio.
Estes fármacos são indicados com segurança no tratamento de diversas doenças pépticas,
levando à cicatrização de úlceras gástricas e duodenais, bem como tratando outras doenças,
como refluxo, doença de Zollinger-Ellison (distúrbio hipersecretor patológico) e esofagite
erosiva. Destaca-se também a atuação em conjunto com antibióticos no tratamento da infecção
pela bactéria Helicobacter pylori, principal infecção da mucosa gástrica de enorme
importância epidemiológica. O ideal é que estes fármacos sejam utilizados pela manhã,
preferencialmente em jejum, uma vez que o jejum aumenta a expressão de bombas de
H+/K+/ATPase.
HELICOBACTER PYLORI
A Helicobacter pylori é uma bactéria gram-negativa associada aos principais distúrbios
ácidos, como gastrites, úlceras estomacais e duodenais, e até mesmo ao
desenvolvimento do adenocarcinoma. Neste contexto, a resolução da infecção é uma
javascript:void(0)
abordagem de tratamento padrão para os pacientes que apresentem sinais e sintomas
gastrointestinais em conjunto com a colonização do estômago por esta bactéria, tanto na
região antral quanto no corpo do estômago. Dentre as estratégias de tratamento,
destacam-se a associação de, no mínimo, dois antimicrobianos – para reduzir o risco de
resistência – associado ao uso de inibidores de bombas de próton, com duração do
tratamento de, aproximadamente, 14 dias.
Fonte: Adaptado de Malfertheiner e colaboradores (2017)
Quanto à alimentação, o racional é o mesmo. Sabemos que a ingestão de alimentos estimula
fisiologicamente a secreção gástrica para recebê-los e iniciar o processo digestivo. Por esta
razão, faz-se necessário intervalo de, pelo menos, 30 minutos entre a utilização dos
medicamentos e a alimentação, para que não haja exacerbação da acidez estomacal, capaz de
comprometer o tratamento e reduzir a biodisponibilidade oral dos fármacos. Para aqueles
pacientes que necessitam de ação imediata, encontram-se disponíveis para administração
intravenosa os fármacos omeprazol, esomeprazol, lansoprazol e pantoprazol.
No intestino, estes fármacos são rapidamente absorvidos, ligando-se com facilidade às
proteínas plasmáticas, sendo, então, extensamente metabolizados pelas CYP hepáticas
(majoritariamente CYP2C19 e CYP3A4), o que lhes confere uma gama de interações
medicamentosas. As mais relevantes tratam da utilização concomitante com varfarina
(anticoagulante), diazepam e fenitoína (anticonvulsivantes) e ciclosporina (imunossupressor).
Entretanto, não é apenas no aspecto molecular que as interações podem ocorrer; a redução da
acidez estomacal esperada com a utilização destes fármacos pode diminuir a
biodisponibilidade de outros fármacos, como o cetoconazol, a ampicilina e os sais de ferro.
EFEITOS ADVERSOS
Para esta classe de fármacos, não são esperados efeitos adversos expressivos, porém alguns
pacientes podem apresentar sintomas inespecíficos, como náuseas, dor abdominal,
constipação, flatulência e diarreia. É preciso cautela na utilização destes medicamentos por
pacientes hepatopatas, além de ser relevante realizar o levantamento da utilização de outros
fármacos, diante dos riscos de interação medicamentosa envolvidos.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS H2
Fármacos desta classe, como a ranitidina, cimetidina, famotidina e nizatidina, atuam
inibindo a produção ácida ao competir de forma reversível com a histamina pela ligação nos
receptores histaminérgicos H2 (vide Figura 1) disponíveis no mercado farmacêutico em
formulações enterais e parenterais. Este grupo de fármacos, apesar de menos potentes que os
inibidores de bomba, reduzem em aproximadamente 70% a secreção de ácido gástrico durante
24 horas. Entre as principais indicações, destacam-se úlceras gástricas e duodenais, refluxo e
profilaxia de úlceras relacionadas ao estresse.
 
Fonte: felipe caparros / Shutterstock
São fármacos rapidamente absorvidos após administração oral, com tempo de meia-vida que
varia de 1 - 3,5 h, com uma pequena fração destes se ligando a proteínas plasmáticas.
Apresentam eliminação renal, sendo necessária a diminuição de doses em paciente
nefropatas.
Com a diminuição da acidez gástrica, é possível ser evidenciada também com esta classe de
fármacos a hipergastrinemia, que estimula as células enterocromafins a liberarem histamina, o
agonista natural dos receptores H2. Com isso, ajustes de dose podem ser necessários para
compensar possíveis falhas terapêuticas. Também é preciso atenção ao descontinuar o
tratamento, pela possibilidade de efeito rebote.
javascript:void(0)
EFEITO REBOTE
Podemos definir o efeito rebote como a produção rápida de efeitos opostos aumentados
após a retirada do estímulo que a causava; neste caso, os medicamentos. A finalização
abrupta do uso de um fármaco pode gerar tal efeito.
No quesito interação medicamentosa, é preciso maior atenção à utilização de cimetidina, uma
vez que este fármaco inibe as CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6, sendo necessária investigação
prévia dos fármacos utilizados previamente à sua indicação. Já para os demais fármacos desta
classe, não são esperadas interações medicamentosas relevantes. Cautela semelhante deve
ser adotada na indicação destes às mulheres grávidas.
 ATENÇÃO
Uma questão especial, que demanda atenção dos prescritores e demais profissionais, é a
utilização destes medicamentos por grávidas e lactentes. Estes fármacos são capazes de
ultrapassar a barreira placentária e ser excretados pelo leite materno; entretanto, até o
momento, não foi relatado pela literatura científica teratogenicidade para esta classe.
EFEITOS ADVERSOS
São considerados fármacos seguros, com poucos efeitos adversos e bem tolerados pelos
usuários. Dentre os relatos mais comuns, estão diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga, dor
muscular e constipação. Apesar de raros, cabe mencionar que alguns pacientes idosos podem
apresentar algum tipo de confusão mental, delírio e até alucinações após administração
intravenosa.
FÁRMACOS PROTETORES DE MUCOSAS
De forma simplista, podemos dizer que esta classe de fármacos visa aumentar os mecanismos
fisiológicos de proteção da mucosa ou agir como barreira física sobre a superfície lesionada
pelo excesso de acidez. Destacam-se neste grupo os fármacos misoprostol e sucralfato.
 
Fonte: Tefi / Shutterstock
 Representação esquemática da mucosa gástrica.
A imagem do modelo esquemático do controle da secreção ácida explicita a presença de
receptores EP3 nas células parietais. Estes receptores são locais de ação das prostaglandinas
E2 (PGE2) e da prostaciclina (PGI2), sintetizadas pela mucosa gástrica, que reduzem a
secreção ácida ao diminuir a concentração de cAMP intracelular. Fármacos como os anti-
inflamatórios não esteroidais (AINEs) diminuem a síntese de prostaglandinas pela inibição das
enzimas ciclo-oxigenases, trazendo como efeito adverso o aumento da acidez estomacal, que
pode levar ao desenvolvimento de quadros ulcerosos.
MODELO ESQUEMÁTICO DO CONTROLE DA
SECREÇÃO ÁCIDA
javascript:void(0)
 
Fonte: xxx / xxx
O fármaco misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1, que, quando
administrado por via oral, é capaz de atuar tanto em células parietais quanto nas células
enterocromafins, inibindo a secreção basal ácida, bem como estimulando a circulação
sanguínea local, aumentando a secreção de muco e bicarbonato. Após absorção oral, o
fármaco é convertido (nas células parietais) em misoprostol ácido, principal metabólito ativo,
com curto tempo de meia-vida e rápida eliminação pela urina.
 
Fonte: Chanawee Champakerdthapya / Shutterstock
Vejamos mais sobre os fármacos.
MISOPROSTOL
SUCRALFATO
MISOPROSTOL
Seu uso no tratamento de úlcerasgástricas tem sido descontinuado ao longo dos anos em
razão da sua toxicidade e necessidade de múltiplas utilizações para efeito clínico. O
misoprostol está associado a quadros diarreicos e dores abdominais em 30% dos pacientes,
além de ser contraindicado para indivíduos com doenças inflamatórias intestinais e,
principalmente, para mulheres gestantes, em razão de seu estímulo à contratilidade da
musculatura uterina, com consequente efeito abortivo ou indutor de partos. Atualmente,
existem disponíveis protocolos de utilização do medicamento na indução de partos, sobretudo
com administração de preparações para uso intravaginal.
SUCRALFATO
Em lesões causadas pela acidez, algumas proteínas da mucosa gástrica são hidrolisadas por
estímulo da pepsina, causando erosão e ulcerações de mucosa. A utilização de
polissacarídeos sulfatados, como o sucralfato, é capaz de inibir este processo e agir como
protetor desta mucosa. Em ambiente ácido, este fármaco polimeriza em forma gelificada e
viscosa, capaz de aderir à mucosa lesionada por longos períodos após uma única utilização,
reduzindo os desconfortos provocados por ulcerações. Neste polímero, é reduzida a
degradação do muco e ocorre a diminuição da dispersão de íons H+ neste novo fluido. Em
segundo plano, estimula a produção de muco, bicarbonato e prostaglandinas estomacais, além
de inibir a ação da pepsina.
Além de sua utilização frente à desregulação da secreção ácida estomacal, este fármaco
também é utilizado por pacientes com síndromes de esofagite ou gastrite biliar, por também se
conjugar a ácidos biliares, e em quadros de mucosite oral. Para ser utilizado, é preciso que o
paciente o faça uma hora antes da alimentação, a fim de que o ambiente ácido seja propício
para sua interação e polimerização.
EFEITOS ADVERSOS
Quanto aos efeitos adversos, o perfil de segurança do fármaco é favorável, representando
apenas risco de constipação intestinal e diminuição da absorção de outros fármacos
(especialmente fenitoína, digoxina, cetoconazol e cimetidina), o que pode ser atenuado com a
ingestão do sucralfato cerca de duas horas após a administração de outros fármacos.
FÁRMACOS ANTIÁCIDOS
O uso de antiácidos é a forma mais simples de tratamento da secreção ácida excessiva,
entretanto podemos dizer que são menos eficientes para tratar úlceras gástricas, tendo maior
utilização no tratamento das duodenais. Estes fármacos ganharam expressão no mercado
farmacêutico em razão de sua venda livre, seu baixo custo e da possibilidade de tratamento de
quadros agudos. São indicados em quadros de azia (refluxo ácido) e esofagite.
A maioria dos antiácidos disponíveis consistem em sais de magnésio e alumínio. O hidróxido
de magnésio reage com a acidez estomacal, formando cloreto de magnésio no estômago, e o
hidróxido de alumínio reage formando cloreto de alumínio. Estes sais exercem seu efeito
gastroprotetor ao elevar o pH estomacal e adsorver a pepsina, resultando em breve atenuação
do desconforto causado pela acidez do conteúdo gástrico.
Outras preparações, como a hidrotalcita, contêm misturas de sais de alumínio e magnésio, e
tendem a manter capacidade de neutralização mais prolongada e efetiva, além de atenuar a
possiblidade de efeitos adversos individuais, uma vez que a utilização medicamentosa de
alumínio tende a propiciar constipação, e a utilização de magnésio, diarreia. Outros sais que
podem ser utilizados são o bicarbonato de sódio e o carbonato de cálcio, que auxiliam na
neutralização do pH gástrico, porém estão associados a quadros de eructações, náusea,
desconforto abdominal e flatulências, mediante formação de CO2 (gás carbônio) no estômago
e nos intestinos. A simeticona, um antifisético que veremos no próximo módulo, pode ser
incluída nas formulações para atenuar estas complicações.
EFEITOS ADVERSOS
Para paciente com insuficiência renal, é necessário acompanhamento minucioso do uso destes
medicamentos, em razão da possibilidade de acúmulo prejudicial de alumínio e magnésio, que
pode propiciar agravos clínicos, como osteoporose, encefalopatia e miopatia. Com relação ao
cálcio, aquele absorvido por via oral após uso de bicarbonato de cálcio e carbonato de cálcio,
pode causar hipercalcemia transitória, condição problemática em pacientes renais crônicos,
pela possibilidade de precipitação de sais de cálcio nos rins, podendo levar à insuficiência
renal. Em geral, os antiácidos devem ser administrados em forma de suspensão ou em outra
forma farmacêutica capaz de acelerar a sua ação neutralizante, como comprimidos
mastigáveis, por exemplo.
Assista ao vídeo a seguir, que se aprofunda no tema fármacos que modulam a secreção
gástrica e os perigos da automedicação.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A UTILIZAÇÃO DE FÁRMACOS PARA ATENUAR A SECREÇÃO ÁCIDA
ESTOMACAL É FUNDAMENTAL NA PRÁTICA CLÍNICA. ENTRETANTO, É
POSSÍVEL IDENTIFICAR EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS RELACIONADAS AO SEU USO. DIANTE DO
EXPOSTO, JULGUE A ALTERNATIVA CORRETA.
A) O uso de fármacos inibidores de bombas de H+/K+/ATPase não oferece risco de interação
medicamentosa.
B) Os inibidores de bomba de H+/K+/ATPase, como omeprazol, lansoprazol e sucralfato, são
inibidores enzimáticos.
C) As interações medicamentosas podem se dar apenas pela biotransformação hepática dos
fármacos.
D) As interações medicamentosas podem ser oriundas tanto da biotransformação hepática
quanto da diminuição da secreção ácida.
2. O TRATAMENTO DAS ÚLCERAS GÁSTRICAS E DUODENAIS ENVOLVE
A UTILIZAÇÃO DE FÁRMACOS DE DIFERENTES CLASSES
TERAPÊUTICAS, COMO OS INIBIDORES DE BOMBAS DE PRÓTON,
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2 E ANTIÁCIDOS. ASSINALE O ITEM
QUE APRESENTA UM REPRESENTANTE DE CADA CLASSE
TERAPÊUTICA.
A) Omeprazol, ranitidina e sucralfato.
B) Pantoprazol, famotidina e misoprostol.
C) Lansoprazol, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio.
D) Omeprazol, ranitidina e hidróxido de alumínio.
GABARITO
1. A utilização de fármacos para atenuar a secreção ácida estomacal é fundamental na
prática clínica. Entretanto, é possível identificar efeitos adversos e interações
medicamentosas relacionadas ao seu uso. Diante do exposto, julgue a alternativa
correta.
A alternativa "D " está correta.
 
Fármacos como os inibidores de bomba de próton são metabolizados pelos citocromos P450
hepáticos, o que pode dificultar o metabolismo de fármacos como a varfarina (anticoagulante) e
a fenitoína (anticonvulsivante). Além disso, a absorção de outros fármacos pode ser diminuída
em razão da redução da acidez gástrica, como, por exemplo, o cetoconazol (antifúngico).
2. O tratamento das úlceras gástricas e duodenais envolve a utilização de fármacos de
diferentes classes terapêuticas, como os inibidores de bombas de próton, antagonistas
de receptores H2 e antiácidos. Assinale o item que apresenta um representante de cada
classe terapêutica.
A alternativa "D " está correta.
 
Representam a classe dos fármacos inibidores de bombas de próton os fármacos omeprazol,
esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol e pantoprazol. Representam a classe dos fármacos
antagonistas de receptor H2 a ranitidina, cimetidina, famotidina e nizatidina. Representam a
classe dos fármacos antiácidos o hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, bicarbonato de
sódio, carbonato de cálcio e hidrotalcita.
MÓDULO 2
 Reconhecer a farmacologia dos antieméticos e digestivos e suas principais
implicações na prática clínica
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
Náusea e vômito são manifestações comuns das mais variadas condições fisiológicas e
fisiopatológicas. Podem surgir como complicações advindas do uso de medicamentos (Efeitos
adversos) , da gravidez, de infecções, distúrbios vestibulares e uma série de outras etiologias.
Estudar esta grande classe de fármacos é fundamental no manejo destas condições, que
reduzem consideravelmente a qualidade de vida dos pacientes que passam por isso. Cabe
dizer que, em uma situação de infecção alimentar, o vômito, que é a ejeção abrupta do
conteúdo estomacal,pode exercer efeito protetivo ao auxiliar na eliminação de toxinas e
impedir sua ingestão subsequente.
Fisiologicamente, podemos explicar a náusea e o vômito a partir de duas estruturas distintas:
A via de estimulação do centro emético ou centro do vômito (localizada no sistema
nervoso central – SNC).
A via sistema vestibular (localizada no ouvido interno).
javascript:void(0)
SISTEMA VESTIBULAR
Trata-se de um sistema complexo localizado no ouvido interno, onde temos o labirinto,
canais semicirculares permeados pela endolinfa. Este sistema faz comunicação com o
cerebelo, órgão do SNC que garante o equilíbrio. Processos inflamatórios ou outras
alterações neste sistema estimulam o cerebelo a enviar sinal ao centro emético, que, em
linhas gerais, pode estimular o processo de vômito. Doenças neste sistema, como a
labirintite, além de dificuldades motoras relacionadas ao equilíbrio, podem induzir à
náusea e ao vômito. O mesmo quadro podemos esperar de movimentos bruscos ou
movimentos suaves repetitivos, como uma montanha-russa ou um passeio de barco,
respectivamente. Muitos indivíduos traduzem estas alterações do sistema vestibular em
estímulos eméticos. Chamamos este processo de distúrbios vestibulares de cinetose, e
os fármacos relacionados ao controle desta sintomatologia são os pró-cinéticos.
Observe a imagem a seguir. A partir daqui, é possível compreender a razão por que muitas
pessoas apresentam náuseas e vômitos em razão de movimentos abruptos ou de emoções.
 
Fonte: Adaptado de Blamb / Shutterstock
Como sugere o nome, o centro do vômito é a região que, quando estimulada, leva ao processo
emético, via uma resposta eferente aos órgãos da periferia do organismo, os do sistema
gastrointestinal. Trata-se de uma estrutura localizada na medula, que recebe comunicação de
outras estruturas próximas, como a zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ), região que recebe
estímulos do sistema vestibular e dos nervos aferentes vagais, aqueles que transmitem os
sinais vindos do intestino para o tronco cerebral.
O caminho contrário, ou via aferente, promove o envio de respostas do sistema gastrointestinal
para o SNC. Sabemos que muitas condições podem levar à resposta emética, sendo as
principais as alterações do trânsito intestinal, a plenitude gástrica, as perdas de motilidade, os
estímulos do álcool e alguns fármacos (os quimioterápicos, por exemplo), que são capazes de
estimular o centro emético e desencadear o vômito. Os fármacos, em especial, após serem
absorvidos na corrente sanguínea, são capazes de ser detectados na ZGQ, uma vez que esta
região da barreira hematoencefálica apresenta certa facilidade de permeabilidade. Tal evento
fisiológico explica o fato de a ZGQ ser o local de ação dos fármacos que induzem o vômito,
mas também ser o local de ação da maioria dos fármacos antieméticos.
Assim como muitos outros sistemas fisiológicos, a comunicação com o centro do vômito se dá
via neurotransmissores, que encontram seus receptores nas estruturas presentes nesta região,
como apresentado na imagem anterior.
Os principais neurotransmissores relacionados são:
Acetilcolina
Histamina
Serotonina
Dopamina substância P
Encefalinas
Endocanabinoides
Para melhor compreensão, vamos aos desdobramentos farmacológicos da atuação dos
moduladores destes receptores, os fármacos antieméticos.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1
Os fármacos antagonistas dos receptores H1, utilizados comumente como antialérgicos, têm
seu mecanismo de ação centrado na competição de ligação pela histamina.
Fazem parte desta classe os fármacos:
Ciclizina
Hidroxizina
Prometazina
Difenidramina
Dimenidrato
Cinarizina
Todos são eficazes no controle de náuseas e vômitos de diferentes origens, incluindo quadros
de cinetose e náuseas da gravidez e do viajante. Em geral, são fármacos bem tolerados,
entretanto seu uso está associado a efeitos sedativos, como sonolência e outros efeitos
depressores do SNC, e deve ser monitorado a fim de evitar complicações relacionadas.
São fármacos utilizados por via parenteral e enteral, com boa absorção por via oral, com picos
plasmáticos entre uma e três horas. Apresentam boa distribuição pelo organismo e são
metabolizados pelas CYP hepáticas, o que lhes garante possibilidade de interações
medicamentosas clássicas com outros fármacos que utilizam este mesmo mecanismo de
biotransformação, como os benzodiazepínicos, os antidepressivos etc.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
Nesta classe terapêutica, destacamos o uso de:
Escopolamina (ou hioscina)
Trata-se de um fármaco utilizado, principalmente, em quadros de cinetose, mas com pouca
atividade frente ao uso de substâncias irritantes ao sistema gastrointestinal, como os
quimioterápicos, por exemplo. Dentre os efeitos adversos mais comuns, destacam-se aqueles
sabidamente oriundos do bloqueio colinérgico, como boca seca, visão embaçada,
constipação, entre outros. Este fármaco é pouco absorvido por via oral, cerca de 8%, com
grande parte de sua distribuição concentrada nas células musculares da região abdominal e
pélvica, o que justifica seu uso mais expressivo como antiespasmódico.
BLOQUEIO COLINÉRGICO
Refere-se às ações de antagonistas de receptores de acetilcolina, importante
neurotransmissor do sistema nervoso autônomo. Dentre muitas funções no organismo
humano, este neurotransmissor favorece as atividades normais do tubo gastrointestinal.
Quando ocorre bloqueio colinérgico, estas ações fisiológicas da acetilcolina são
interrompidas, levando a algumas complicações, como boca seca e constipação, por
exemplo, que atrapalham os processos digestivos.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES D2
Grande parte da utilização de antagonistas dos receptores de dopamina se dá pelo freio que
estes exercem sobre a sinalização por acetilcolina, que promove estado de gastroparesia
(impedimento ao esvaziamento gástrico), favorecendo sensações de plenitude e náuseas. Em
quadros de gastroparesia, os enterócitos liberam dopamina em excesso, que é inibitória para
as fibras colinérgicas, diminuindo o tônus colinérgico. Este sinal é enviado ao centro do vômito,
que acentua a possibilidade de ocorrência de náusea e o vômito. Os fármacos utilizados como
antagonistas dopaminérgicos, sem que haja intento antipsicótico, não atuam diretamente no
centro do vômito, e seu efeito antiemético esperado é o reestabelecimento da motilidade,
sendo assim chamados de pró-cinéticos.
javascript:void(0)
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES D2
Fármacos antipsicóticos, como os fenotiazínicos (clorpromazina, perfenazina,
proclorperazina), já tiveram seus efeitos antieméticos descritos, mas também apresentam
efeito de bloqueio sobre os receptores de histamina e muscarínicos. Como efeitos adversos
principais, estão sedação, hipotensão, sintomas extrapiramidais, além de distonias (ao
afetarem contrações musculares) e discinesias (distúrbios da atividade motora). Outros
fármacos antipsicóticos, como o haloperidol, droperidol e levomepromazina, também já
foram utilizados para esta finalidade. Mais um destaque desta classe é a olanzapina, um
antipsicótico de segunda geração que atua em diferentes receptores dopaminérgicos e
serotoninérgicos. Entretanto, para este, também são esperados efeitos adversos centrais.
Destacam-se, neste grupo de fármacos:
Bromoprida
Trimetobenzamida
Domperidona
Estes fármacos são ditos pró-cinéticos por atuarem como antagonistas de receptores D2, com
menores efeitos sobre o SNC. Já outro pró-cinético conhecido, a metoclopramida, atua na
zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) e sobre a motilidade do esôfago, estômago e intestino,
sendo inclusive utilizado no tratamento de algumas doenças, como refluxo. Em razão de seus
efeitos a nível de SNC, são esperados para este fármaco efeitos adversos, como distúrbios do
movimento, cansaço, inquietação motora espasmos oculares e musculares, além da síndrome
extrapiramidal. No geral, estes fármacos são contraindicados nos tratamentos pediátricos e
em pacientesque já utilizem outros medicamentos capazes de causar manifestações
extrapiramidais, como a fluoxetina e paroxetina, dois antidepressivos.
SÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL
Quando o bloqueio dos receptores dopaminérgicos é intenso, o freio que anteriormente
controlava o estímulo colinérgico é perdido, e a acetilcolina atua de forma exacerbada,
levando a contrações musculares involuntárias na periferia (tremores, contrações e até
javascript:void(0)
espasmos), o que se chama efeito extrapiramidal, efeito adverso observado com
frequência após utilização desta classe de fármacos, sobretudo por via intravenosa.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3
A serotonina é um importante neurotransmissor associado às emoções e à felicidade e um
neurotransmissor liberado pelas células enterocromafins (ECL) do intestino delgado em
resposta às substâncias potencialmente tóxicas, como os quimioterápicos e algumas toxinas,
por exemplo. Sua participação nos processos eméticos se deve majoritariamente aos
receptores do tipo 5-HT3, localizados tanto na periferia do organismo (nos nervos aferentes
vagais) quanto no SNC (na ZGQ e no núcleo do trato solitário), onde se encontram em
concentrações mais altas.
Esta classe terapêutica compreende os fármacos:
Ondansetrona (Protótipo do grupo)
Granisetrona
Tropisetrona
Dolasetrona
Palonosetrona
Estes fármacos são bem absorvidos pelo tubo gastrointestinal (TGI), e seus efeitos persistem
por períodos relevantemente altos, mesmo após desaparecimento da circulação, o que sugere
enorme interação com seus receptores. Sua utilização no tratamento de náuseas tardias está
relacionada aos diferentes parâmetros farmacocinéticos, como visto no quadro a seguir.
Fármaco
Via de
administração
Meia-vida (h)
Aprovação para
uso
Dolasetrona VO 7,3 1997
Granisetrona IV 9 1993
Granisetrona VO 6,23 2001
Granisetrona SC LP 26,15 - 28,8 2016
Granisetrona TD - 2008
Ondansetrona IV 3,5 - 5,5 1991
Ondansetrona VO 3,1 - 6,2 1992
Palonosetrona IV 40 2003
Palonosetrona/
Netupitanto
VO 90 2014
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 RIV (intravenoso), VO (via oral), SC LP (subcutâneo de liberação prolongada), TD
(trasndérmico).
São fármacos indicados para tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia
(NVIQ), quadros pós-cirúrgicos, pós-tratamento com radiação e náuseas gestacionais. São
direcionados a tratamentos de adultos e crianças, e encontram-se disponíveis em preparações
enterais e parenterais.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3
Esses fármacos têm boa absorção oral, com extensa metabolização no fígado por enzimas do
citocromo P450, como as CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4, o que lhes garante possibilidades de
interações medicamentosas e necessidades de ajustes de doses em razão de prejuízo de
função hepática. Em geral, poucos efeitos adversos são esperados com a utilização destes
fármacos, sendo os mais comuns os seguintes: constipações (principal queixa dos usuários),
diarreia, cefaleia leve, tontura e alterações do intervalo QT (evidenciadas no
eletrocardiograma). Eles devem ser utilizados com cautela por pacientes em uso de
antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina, por aumentarem o risco de síndrome
serotoninérgica (elevação da disponibilidade do neurotransmissor).
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NK1
O tratamento da NVIQ é complexo e de extrema importância clínica. Os fármacos
quimioterápicos são, em geral, irritantes às células intestinais e levam a intenso quadro
emético, pelo fato de estimularem a liberação de diferentes neurotransmissores, inclusive o
neuropeptídio substância P ou neurocinina.
Muitas substâncias tóxicas, principalmente os fármacos quimioterápicos utilizados no
tratamento contra o câncer, estimulam a liberação da substância P.

Estes neuromoduladores neuropeptídios (substância P) são moléculas liberadas pelos nervos
aferentes vagais gastrointestinais e pelo próprio centro do vômito, que interagem com
receptores do tipo NK1, encontrados no centro do vômito e na ZGQ.

Quando estes receptores são ativados por seu ligante endógeno, o processo emético é
deflagrado, e ocorre estímulo ao vômito.
Seguem os fármacos pertencentes a esta classe:
Aprepitanto
Fosaprepitanto
Netupitanto
Rolapitanto
Estes são fármacos utilizados no tratamento de náusea tardia, o que lhes confere
superioridade no tratamento de NVIQ quando comparados aos antagonistas dos receptores 5-
HT3, que discutimos anteriormente. Sua utilização no tratamento de náuseas tardias se deve
ao extenso tempo de meia-vida que estes fármacos apresentam, com taxa de ocupação dos
receptores de cerca de 24h.
Os dados farmacocinéticos dos fármacos desta classe estão descritos no quadro a seguir.
Fármaco Via
Meia-
vida (h)
Tempo
para pico
plasmático
(h)
Aprovação
Aprepitanto VO 9 - 13 4 2003
Aprepitanto IV 9 - 13 0,5 2017
Fosaprepitanto IV 9 - 13 < 0,5 2008
Netupitanto/palonosterona VO 96 5 2014
Netupitanto/palonosterona IV 144 0,5 2018
Rolapitanto VO
169 -
183
3 - 4 2015
Rolapitanto IV
169 -
183
0,5 2017
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 IV (intravenoso), VO (via oral).
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NK1
Em geral, são fármacos que se ligam extensamente a proteínas plasmáticas e metabolizados
pela CYP3A4, o que torna necessário ter atenção na utilização concomitante com outros
substratos deste sistema enzimático, como varfarina, dexametasona e metilprednisolona. Na
maioria das vezes, os antagonistas de receptores NK1 são bem tolerados e não estão
associados a efeitos adversos. Poucos relatos sugerem fadiga, cefaleia e constipação.
FÁRMACOS DIGESTIVOS
Muitas pessoas apresentam dificuldades no processo de digestão quando consomem alguns
alimentos específicos, com destaque para aqueles ricos em gordura, ou quando excedem o
consumo de bebidas alcoólicas. Dentre os sintomas mais comuns, destacam-se as plenitudes
gástricas, azias, a disgeusia (alterações do paladar), distensão abdominal e até prostração
física. Como sabemos, o fígado exerce importante papel na eliminação de toxinas e
biotransformação de fármacos e de substâncias endógenas. Entretanto, em situações de
sobrecarga relacionadas a hábitos, como mencionado anteriormente, estas atividades são
requeridas com maior prontidão, e o órgão fica sobrecarregado.
 
Fonte: transurfer / Shutterstock
Neste contexto, muitos fármacos são utilizados no tratamento de condições de estresse ao
hepatócito, a mínima unidade do fígado, responsável pela biotransformação das moléculas. No
geral, os medicamentos atribuídos a tais questões são associações de fármacos de diferentes
grupos farmacológicos, os quais chamamos popularmente de digestivos.
São destaques para esta categoria os fármacos:
Anti-histamínicos
Antiácidos
Anti-inflamatórios
Estimulantes do SNC
Aminoácidos (e seus derivados)
Alguns extratos vegetais
A associação mais comumente utilizada na prática clínica conta com os fármacos:
MEPIRAMINA
É um anti-histamínico que atua como antialérgico, frente a sintomas alérgicos e até mesmo
inflamatórios.
HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO
Como vimos anteriormente, neutraliza a acidez estomacal.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
É um AINE com propriedades analgésicas, bastante útil no contexto de dores abdominais
relacionadas à má digestão.
CAFEÍNA
É um estimulante do sistema nervoso central que estimula a atividade neural e causa a
constrição dos vasos sanguíneos, o que leva à redução de quadros inflamatórios.
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
javascript:void(0)
Essa associação é contraindicada para mulheres grávidas (diante da ausência de estudos de
segurança) e para pacientes em tratamento contra o alcoolismo. Além disso, como vimos no
nosso módulo sobre fármacos que modulam a acidez gástrica, é preciso ter atenção quanto ao
uso de antiácidos, uma vez que podem reduzir a absorção de outros fármacos.
Outra formulação de relevância clínica é a associação de compostos como:
Colina (derivadodo complexo B)
Betaína (derivado do aminoácido glicina)
Racemetionina (derivado do aminoácido metionina)
De forma simplista, pode-se dizer que estas substâncias têm o intuito de minimizar distúrbios
metabólitos hepáticos, normalizando o metabolismo proteico e lipídico na presença de estresse
do fígado, condição comum observada diante de metabolizações exageradas.
 SAIBA MAIS
A colina atua estimulando a formação de lipoproteínas, importante para a desintoxicação
hepática, além de fornecer substrato para produção de acetilcolina, relevante neurotransmissor
que auxilia no processo digestivo, como mencionamos anteriormente.
A utilização de derivados de aminoácidos (como a betaína e racemetionina) é importante para
auxiliar na mobilização e remoção do excesso de gorduras no hepatócito, além de serem
substratos na produção de proteínas de fortalecimento das membranas celulares e produção
de glutationa, um poderoso antioxidante que auxilia na eliminação de substâncias tóxicas e
lesivas, contribuindo para o perfeito funcionamento do fígado.
Esses aminoácidos modificados são rapidamente absorvidos pelo trato gastrointestinal após
administração oral, sendo grande parte metabolizada por bactérias intestinais, com posterior
eliminação renal. Em linhas gerais, estas formulações são contraindicadas no tratamento de
pacientes com doenças hepáticas graves, o que inclui a cirrose hepática relacionada ao
alcoolismo.
O vídeo a seguir aborda o uso de canabinoides como fármacos antieméticos, seus
mecanismos de ação e suas indicações clínicas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES 5HT3 SÃO
EXCELENTES NOS TRATAMENTOS DE NÁUSEAS E VÔMITOS DE
DIFERENTES ETIOLOGIAS. SOBRE SEU USO, É CORRETO AFIRMAR
QUE:
A) O uso de antagonistas serotoninérgicos, como difenidramina e palonosetrona, é eficaz no
tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.
B) O uso de antagonistas serotoninérgicos, como aprepiranto e domperidona, é eficaz no
tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia.
C) O uso de antagonistas serotoninérgicos, como difenidramina e palonosetrona, é eficaz no
tratamento de náuseas e vômitos pós-operatórios.
D) O uso de antagonistas serotoninérgicos, como a ondansetrona, é eficaz no tratamento de
náuseas e vômitos gestacionais.
2. QUANTO À METABOLIZAÇÃO DOS ANTIEMÉTICOS, É CORRETO
AFIRMAR QUE:
A) Fármacos antieméticos que sejam biotransformados pela CYP3A4, como o aprepitanto,
apresentam risco de interação medicamentosa.
B) Fármacos antieméticos que sejam biotransformados pela CYP3A4, como o aprepitanto, não
apresentam risco de interação medicamentosa.
C) Em geral, fármacos antieméticos não apresentam metabolização.
D) A metabolização inativa os fármacos antieméticos.
GABARITO
1. Fármacos antagonistas de receptores 5HT3 são excelentes nos tratamentos de
náuseas e vômitos de diferentes etiologias. Sobre seu uso, é correto afirmar que:
A alternativa "D " está correta.
 
São exemplos de fármacos antagonistas de receptores serotoninérgicos 5-HT3 os fármacos
ondansetrona, granisetrona, tropisetrona, dolasetrona e palonosetrona. Estes fármacos são
utilizados nos quadros de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia (NVIQ), quadros pós-
cirúrgicos, pós-tratamento com radiação e náuseas gestacionais.
2. Quanto à metabolização dos antieméticos, é correto afirmar que:
A alternativa "A " está correta.
 
A metabolização dos fármacos, em geral, deve ser considerada por causa da possibilidade de
interações medicamentosas, em razão de competição dos diferentes substratos por enzimas
metabolizadoras.
MÓDULO 3
 Identificar a farmacologia dos fármacos laxativos, antidiarreicos e antifiséticos, com
delineamento da sua utilização clínica
FÁRMACOS LAXATIVOS
Sabemos que o perfeito funcionamento do trânsito intestinal, com eliminações frequentes e
dentro de condições de normalidade, implica acréscimo de qualidade de vida. Por esta razão,
muitos pacientes que experimentam quadros de constipação necessitam de fármacos
laxativos, ou facilitadores da evacuação.
 
Fonte: Nataliya Turpitko / Shutterstock
FLUXO DE ÁGUA E NUTRIENTES NOS INTESTINOS
A perfeita absorção dos nutrientes e da água ingerida depende, dentre muitos fatores, do
tempo de permanência dos alimentos nos intestinos delgado e grosso. Problemas relacionados
às alterações do trânsito intestinal podem ocasionar carência de nutrientes, desidratação,
doenças inflamatórias, perda da microbiota intestinal, desconforto e dores abdominais,
flatulências, inflamações, sangramentos e favorecer o surgimento de tumores. Muitos fármacos
são dedicados a agilizar o trânsito dos alimentos através do intestino, como os fármacos
laxativos, emolientes fecais e os purgativos estimulantes.
Antes de falarmos sobre os fármacos, precisamos compreender a importância do fluxo de água
e sais minerais pelo TGI, uma vez que este fluxo determina o volume e a consistência das
fezes. O perfeito funcionamento do organismo depende do balanço excreção/absorção de água
que vem da alimentação e da hidratação oral. Esta absorção se dá majoritariamente no
intestino delgado, e é finalizada no intestino grosso, onde aproximadamente 100 mL de água é
perdido diariamente pela excreção fetal. Esta razão explica em parte o risco de desidratação
que pode ser observada em pacientes diarreicos.
Algumas condições, como mecanismos neuro-hormonais, infecção por patógenos, alguns
fármacos e distúrbios da motilidade em geral, podem alterar o balanço absorção/excreção de
água, levando à constipação. A redução da motilidade intestinal faz com que os alimentos
fiquem mais tempo no intestino, causando a remoção excessiva de líquidos, levando ao
endurecimento das fezes e dificultando sua eliminação.
A constipação pode ser definida, em linhas gerais, como:
Redução do número de evacuações para menos de três vezes por semana.
Dificuldade de iniciar o processo de evacuar.
Eliminação incompleta das fezes.
NESTE MOMENTO, NOSSO FOCO É A
ABORDAGEM FARMACOLÓGICA DESTA
CONDIÇÃO, MAS É PRECISO TER EM MENTE
QUE A ALIMENTAÇÃO E A INGESTA HÍDRICA
TAMBÉM EXERCEM ENORME IMPORTÂNCIA
PARA MANEJO.
Para facilitar a compreensão, dividiremos os fármacos laxativos em grupos, como a seguir.
AGENTES OSMÓTICOS
Este grupo de fármacos promove o aumento de líquidos no intestino. Dentro desta classe de
fármacos laxativos, diferentes subclasses de moléculas apresentam importância do ponto de
visa farmacológico. É preciso destacar a utilização dos laxantes salinos, que, por osmose,
promovem a retenção de água no intestino grosso, o que estimula movimentos naturais do
intestino.
Seus principais representantes são os sais:
Sulfato de magnésio
Hidróxido de alumínio
Citrato de magnésio
Fosfato de sódio
Seu uso farmacológico deve ser controlado em razão da possibilidade de efeitos adversos,
como a indução da liberação de mediadores inflamatórios, de náuseas, além da urgência em
evacuar e fezes menos moldadas. Cabe lembrar que a disposição de íons destes sais pode
gerar descompensações renais (nefropatias) e da pressão arterial (cardiopatia).
Outra subclasse de laxativos osmóticos envolve os açúcares e álcoois indigeríveis, que são
hidrolisados no intestino grosso em ácidos graxos de cadeia curta, que atraem água por
osmose para o lúmen do intestino e estimulam a motilidade propulsora do cólon. São exemplos
desta classe a lactulose, o sorbitol e manitol, fármacos bastante utilizados no tratamento de
constipação associada ao uso de opioides e quimioterápicos. Certo desconforto, ou distensão
abdominal associado a flatulências, pode ser observado nos primeiros dias de tratamento, mas
felizmente regridem com a continuação do tratamento.
Para eliminação das fezes retidas no reto ou no cólon distal, encontram-se disponíveis
preparações nas formas de supositórios, com destaque para a glicerina, que, quando utilizada
por via retal, apresenta características higroscópicas e lubrificante. Apesar dos efeitosbenéficos, é possível associar seu uso a quadro de desconforto, ardência, hiperemia local e
sangramento. Seu uso é contraindicado em pacientes com problemas hemorroidais ou com
fístulas anais.
Neste mesmo racional de tratamento, destaca-se o uso de soluções eletrolíticas de
polietilenoglicol (PEG) de cadeia longa, como o macrogol, que não são bem absorvidas,
ficam retidas no lúmen intestinal e atuam estimulando a cinética intestinal. Estes fármacos são,
em geral, bem tolerados por serem pouco absorvidos. Entretanto, seu uso em excesso pode
gerar náuseas, câimbra e inchaços.
FÁRMACOS UMECTANTES E EMOLIENTES FECAIS
Fármacos como o docusato sódico ou o docusato cálcico são surfactantes iônicos e agem
de forma semelhante a um detergente tensoativo, facilitando a mistura de substâncias aquosas
e gordurosas no lúmen do intestino. Estas substâncias atuam fazendo com que as fezes
assumam forma mais amolecida, promovendo a evacuação mais facilmente. São fármacos
seguros, pouco associados a efeitos adversos, porém apresentam pouca eficácia no
tratamento das constipações. Também nesta classe estão os laxativos óleo mineral (mistura
de hidrocarbonetos alifáticos) e o óleo de amendoim, que são indigeríveis e pouquíssimo
absorvidos. Apesar de bastante seguros, seu uso pode levar ao desenvolvimento de reações
inflamatórias por parte das células intestinais (por serem substâncias atípicas), além de
distúrbios na absorção de vitaminas e eletrólitos.
FÁRMACOS LAXANTES ESTIMULANTES OU
IRRITANTES
Estes fármacos causam o aumento da secreção de eletrólitos e água pela mucosa e aumentam
os movimentos intestinais, além de atuarem diretamente nos enterócitos, nos neurônios
intestinais e na musculatura lisa do TGI. Destacam-se, neste grupo de fármacos:
Derivados do difenilmetano:
Bisacodil
Picossulfato de sódio
BISACODIL
O bisacodil exige hidrólise por esterases endógenas para ser ativado no intestino, o que
eleva o tempo do início de ação. É excretado principalmente nas fezes, e seu uso
excessivo está relacionado ao risco de deficiências eletrolíticas, além de iniciar uma
resposta inflamatória e até causar isquemia no cólon.
PICOSSULFATO DE SÓDIO
O picossulfato de sódio é hidrolisado por bactérias do cólon e tem sua ação restrita a
este local. Sua única utilização consta da limpeza intestinal que antecede alguns exames,
como a colonoscopia. Seu uso está associado a quadros de hipermagnesemia e
diminuição da filtração glomerular. Com isso, seu uso deve ser evitado em pacientes com
insuficiência renal e indivíduos com arritmias cardíacas.
Derivados das antraquinonas:
javascript:void(0)
javascript:void(0)
Sene
Cáscara-sagrada
Aloé
Ácido ricinoleico
Óleo de rícino
De forma geral, os laxantes estimulantes ou irritantes estão associados a quadros de cólicas
abdominais e distúrbios eletrolíticos, além do risco de lesão das mucosas e respostas
inflamatórias sustentadas e duradouras. Estes fármacos não devem ser utilizados em quadros
de obstrução intestinal, de quaisquer origens, diante dos riscos de sangramentos ou
rompimento de estruturas. Seu uso exagerado pode levar à atonia do cólon e geração de
dependência, o que sugere a necessidade de doses cada vez maiores para manutenção do
efeito esperado.
FÁRMACOS PRÓ-CINÉTICOS E SECRETORES
A motilidade do intestino grosso é fundamental para a absorção de água e propulsão do bolo
fecal para evacuação. A motilidade reduzida ou a motilidade intensa, mas não propulsora,
dificultam a eliminação das fezes. Neste cenário, é necessária a utilização de fármacos
laxantes que promovam a inibição de contrações segmentares (não propulsoras) e que
estimulem as contrações propulsoras.
Fármacos pró-cinéticos (discutidos anteriormente) podem ser utilizados por atuarem
justamente na regulação da motilidade gastrointestinal, além do misoprostol. Outros fármacos
recém-utilizados são os agonistas seletivos de receptores serotoninérgicos 5-HT4, como a
prucaloprida.
MISOPROSTOL
Esse fármaco tem pouco impacto enquanto restaurador de motilidade em razão dos
riscos associados ao seu uso, sobretudo para as grávidas, como discutimos
javascript:void(0)
javascript:void(0)
anteriormente.
PRUCALOPRIDA
Este fármaco induz a motilidade gastrointestinal, sendo eficaz no tratamento da
constipação, apresentando poucos efeitos adversos, como diarreia e cefaleia em número
reduzido de pacientes (BLACK & FORD, 2018).
Três fármacos relativamente novos, a lubiprostona, linaclotida e plecanatida, têm
apresentado destaque no tratamento da constipação crônica de adultos, sendo considerados
fármacos secretores moduladores da motilidade intestinal.
LUBIPROSTONA
A lubiprostona é um mobilizador de canais de cloreto que lança estes íons no lúmen
intestinal, favorece a consistência e promove elevação da frequência de evacuação
através do aumento da motilidade. Trata-se de um fármaco pouco absorvido que atua
restritamente no lúmen do intestino, apresentando como efeito adverso náusea (em até
30% dos pacientes), diarreia, reações alérgicas e dispneia.
LINACLOTIDA E PLECANATIDA
Já a linaclotida e plecanatida atuam de forma semelhante, entretanto, além de liberarem
o cloreto, também liberam bicarbonato no lúmen intestinal, o que também aumenta a
secreção de água e motilidade do intestino. Os efeitos adversos incluem diarreia, dores
javascript:void(0)
javascript:void(0)
abdominais e cefaleia. Estes dois últimos fármacos não são recomendados para
pacientes pediátricos.
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS
Assim como estudamos sobre os fármacos laxativos, chegamos agora ao estudo dos distúrbios
da absorção de água e de eletrólitos, que podem ocasionar a perda abrupta destes elementos
e estimular em excesso a evacuação, seja em número de eventos, seja na quantidade, o que
conhecemos como diarreia.
 
Fonte: Triff / Shutterstock
O PROCESSO DIARREICO
Este fenômeno é complexo e possui muitas etiologias, e o entendimento destes processos
facilita o racional de tratamento eficaz. Em uma primeira observação, a sobrecarga osmótica,
tão objetivada pelos fármacos laxativos, pode ser exagerada e ocasionar a aceleração do
trânsito intestinal, levando à eliminação das fezes antes que estas sejam moldadas, o que
favorece quadros diarreicos. Em geral, estes quadros são autolimitados e se resolvem sem a
necessidade de intervenção medicamentosa. Entretanto, casos mais graves requerem atenção,
em virtude das complicações que podem ser evidenciadas, como risco de desidratação e
desnutrição, o que pode acelerar processos de caquexia, especialmente importante em
pacientes idosos e pediátricos. Uma ação importante não farmacológica no controle dos
processos diarreicos é a reidratação oral.
Já o tratamento farmacológico deve ser indicado àqueles pacientes que apresentam quadros
mais intensos, persistentes e não autolimitados. Seu principal objetivo é promover alívio
sintomático nos quadros de diarreia aguda, principalmente por diminuição da motilidade
intestinal. Vale ressaltar que é muito importante avaliar criticamente a utilização de um fármaco
antidiarreico, sobretudo quando a diarreia é originada por um processo infeccioso. Neste caso,
o estímulo à evacuação é importante na eliminação de possíveis microrganismos
potencialmente patogênicos.
O uso de antibioticoterapia empírica ainda é uma prática utilizada contra diarreia aguda,
sobretudo na diarreia do viajante, entretanto é preciso a avaliação de riscos associados.
São comumente utilizados fármacos como:
Ciprofloxacino
Norfloxacina
Ofloxacino
Levofloxacino
Azitromicina
Sulfametoxazol/trimetoprima
Outro fármaco utilizado para o mesmo fim terapêutico, mesmo que com mecanismo de ação
ainda obscuro, é o subsalicilato de bismuto, associado a efeitos antissecretores, anti-
inflamatórios e antimicrobianos. Este fármaco pode levar ao escurecimento da língua e das
fezes, além de confundir sobre a presença de sangue nas fezes. Seu uso está associado a
efeitos neurológicos, zumbido e à perda de audição.
DIARREIADO VIAJANTE
javascript:void(0)
De maneira geral, a diarreia do viajante pode ser caracterizada pela manifestação de
quadros diarreicos por indivíduos que se deslocam para locais que sejam colonizados por
microrganismos, como, por exemplo, os vírus, diferentes daqueles do seu local de
origem, ou pelas diferenças de parâmetros sanitários que os locais possam apresentar. O
contato com um patógeno diferente, ou contato mais intenso com um patógeno já
conhecido, pode desencadear o processo diarreico, sendo necessário tratamento
farmacológico com antibióticos. Essas diferenças apresentadas entre os locais refletem
os padrões diferenciados de tratamento de água, higienização de alimentos e utensílios
utilizados em suas preparações, dentre outros fatores.
Apresentamos, a seguir, os fármacos.
FORMADORES DE BOLO FECAL E
SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
Para controle da diarreia, uma estratégia eficiente é o uso de coloides ou polímeros hidrofílicos,
como a carboximetilcelulose e a policarbofila cálcica. Estas substâncias absorvem água e
aumentam o volume, a viscosidade e consistência do bolo fecal, o que diminui a fluidez das
fezes. São indicadas no tratamento de diarreias agudas e diarreias crônicas leves em
pacientes com síndrome do intestino irritável, podendo inclusive se ligar a toxinas bacterianas e
sais biliares. É sabido que o excesso de sais biliares no intestino grosso e a presença de
toxinas podem elevar a osmolaridade no lúmen, favorecendo quadros diarreicos.
Falando sobre sais biliares, fármacos como colestiramina, colestipol e colesevalam se
destacam. Estes fármacos se ligam a ácidos biliares e a algumas toxinas bacterianas e são
úteis no tratamento da diarreia provocada por eles. São utilizados principalmente por pacientes
colecistectomizados (sem vesícula biliar). Os principais efeitos adversos, que limitam o
tratamento com estes fármacos, incluem flatulências, desconforto abdominal e constipação.
DERIVADOS OPIOIDES
Já quando o tratamento da diarreia requer abordagem mais incisiva, são utilizados fármacos
opioides, que atuam por diferentes mecanismos através dos receptores opioides do tipo µ
(relacionados à motilidade intestinal e absorção) e receptores δ (secreção intestinal e
absorção). Estes receptores estão localizados nos nervos entéricos, nas células epiteliais e nos
músculos e favorecem sua utilização como antidiarreicos. São representantes desta classe os
fármacos que atuam principalmente nos receptores opioides µ: difenoxilato e difenoxina –
derivados da petidina – e a loperamida.
A loperamida, principal fármaco desta classe, que, além de excelente antidiarreico, oferece
pouca ação no SNC, é administrada por via oral que age elevando o tempo de trânsito ao longo
de todo o TGI, além de aumentar o tônus do esfíncter anal, o que facilita o controle sobre a
evacuação. É preciso destacar também que este fármaco apresenta atividade antissecretora
frente à toxina colérica e a alguns tipos de toxinas de E. coli, bastante associadas a quadros
diarreicos. Apresenta longo tempo de meia-vida (aproximadamente 11h) e sofre extenso
metabolismo hepático.
Essa substância é utilizada para tratamento da diarreia do viajante, além de outros quadros
crônicos. Está pouco relacionada a efeitos adversos, sendo necessária atenção quanto ao uso
abusivo diante do risco de constipação, depressão do SNC (especialmente em crianças) e íleo
paralítico (redução da motilidade intestinal). O difenoxilato e a difenoxina são menos
utilizados na prática clínica por serem mais propensos a causar depressão do SNC,
desenvolvimento de quadros de abuso e efeitos anticolinérgicos no intestino.
Outros opioides também podem ser utilizados, como a codeína, além de compostos que
possam conter opioides, como o elixir paregórico (tintura canforada de ópio). Destacam-se
também as encefalinas, que são opioides endógenos e atuam como neurotransmissores
entéricos. Suas ações envolvem a inibição da secreção intestinal sem alterações da motilidade.
O uso de racecadotrila, fármaco que é metabolizado em tiorfano, um inibidor da encefalinase
(enzima que degrada estes neurotransmissores), reforça o efeito das encefalinas endógenas e
reduz a secreção intestinal em excesso, exercendo, assim, efeito antidiarreico. É indicado em
casos agudos, produzindo menos efeitos adversos que os demais derivados opioides.
AGONISTAS DE RECEPTORES Α2 ADRENÉRGICOS
Representa esta classe a clonidina, um fármaco anti-hipertensivo que promove a absorção e
diminuição da eliminação de líquidos e eletrólitos no lúmen intestinal. É utilizada por diabéticos
com diarreia crônica e por pacientes com diarreia causadas pela abstinência de opioides. Seu
pouco uso na prática clínica ocorre em virtude de quadros de hipotensão, fadiga e depressão,
um grande limitador de seu uso.
RELACIONADOS A PROCESSOS TUMORAIS
A octreotida é um análogo da somatostatina, eficaz na inibição da diarreia secretora grave
causada por tumores secretores de hormônios no pâncreas e no TGI; inibe a secreção de
serotonina e outros peptídeos gastrointestinais. Disponível em apresentações parenterais, com
uso restrito em razão de descompensações hormonais, náuseas, edema ou dor no local de
aplicação, formação de cálculos biliares, hiperglicemia (em longo prazo de uso), além de
efeitos no SNC.
O etiltelotristate é um fármaco que reduz a biossíntese de serotonina, o que diminui a
motilidade do trato gastrointestinal. Seu uso é indicado em associação a análogos de
somatostatina, diante de quadros tumorais carcinoides que promovam diarreia. Como efeito
adverso, destacam-se constipação, náuseas, cefaleia, depressão, flatulências, edema e
redução do apetite.
FÁRMACOS ANTIFISÉTICOS
Como vimos ao longo deste módulo, flatulências e o desconforto abdominal associado à
presença de gases no trato gastrointestinal estão relacionados não só às condições
fisiopatológicas da diarreia e da constipação, mas também ao tratamento destas condições,
como efeito adverso frente à utilização dos medicamentos propostos.
 
Fonte: Zadorozhna Natalia / Shutterstock
O tratamento destes quadros envolve principalmente a utilização do fármaco simeticona, uma
mistura de polímeros estabilizados com silicone, sendo uma preparação inerte, não tóxica,
insolúvel e com atuação farmacológica exclusiva no lúmen intestinal. Este fármaco possui a
capacidade de romper bolhas de ar no trato gastrointestinal, sendo utilizado de forma isolada
como antifisético ou associado a outras classes de fármacos, como os antiácidos que vimos
anteriormente, que, apesar de atenuarem dispepsias agudas, apesentam as flatulências como
efeito adverso.
Outra abordagem antifisética bastante eficiente é a utilização dá enzima α-galactosidade, que
auxilia na digestão de açúcares complexos (em especial, a rafinose), que, por ora, são
aproveitados por bactérias colonizadoras do intestino e produzem gases. Seu uso não está
associado a efeitos adversos, o que a disponibiliza com segurança no tratamento de crianças e
adultos.
O vídeo a seguir aborda o uso de probióticos no tratamento da diarreia e das infecções
intestinais.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. SOBRE OS FÁRMACOS LAXATIVOS, JULGUE AS AFIRMATIVAS
ABAIXO.
FÁRMACOS LAXATIVOS IRRITANTES, COMO O BISACODIL, NÃO
OFERECEM RISCO DE CÓLICAS E SANGRAMENTOS.
FÁRMACOS OSMÓTICOS, COMO A LACTULOSE, ATRAEM ÁGUA
PARA O LÚMEN DO CÓLON E ESTIMULAM A MOTILIDADE
PROPULSORA DO CÓLON.
FÁRMACOS PRÓ-CINÉTICOS, COMO O MACROGOL, SÃO
UTILIZADOS PARA REESTABELECIMENTO DA MOTILIDADE DO
CÓLON.
A) Apenas I e II.
B) Apenas II e III.
C) Apenas II.
D) Apenas III.
2. ASSINALE A OPÇÃO CORRETA SOBRE A FARMACOLOGIA
ANTIDIARREICA:
A) O uso de fármacos que se ligam a sais biliares não é eficiente em quadros diarreicos.
B) O uso de fármacos derivados de opioides não oferece risco de constipação.
C) Agonistas α2 adrenérgicos não oferecem risco cardiovascular.
D) Fármacos antidiarreicos derivados de opioides oferecem risco de depressão do SNC.GABARITO
1. Sobre os fármacos laxativos, julgue as afirmativas abaixo.
Fármacos laxativos irritantes, como o bisacodil, não oferecem risco de cólicas e
sangramentos.
Fármacos osmóticos, como a lactulose, atraem água para o lúmen do cólon e
estimulam a motilidade propulsora do cólon.
Fármacos pró-cinéticos, como o macrogol, são utilizados para reestabelecimento
da motilidade do cólon.
A alternativa "C " está correta.
 
Fármacos estimulantes ou irritantes estão associados ao risco de sangramentos e cólicas
abdominais; logo, seu uso excessivo deve ser evitado por pacientes com doenças inflamatórias
do intestino. O macrogol é um fármaco osmótico, e não pró-cinético, como menciona a
alternativa III.
2. Assinale a opção correta sobre a farmacologia antidiarreica:
A alternativa "D " está correta.
 
Fármacos que atuam principalmente nos receptores opioides µ: (difenoxilato, difenoxina,
codeína e elixir paregórico) são excelentes antidiarreicos, entretanto oferecem risco de
constipação, síndrome do íleo paralítico e depressão do SNC.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O estudo destes três módulos foi importante para auxiliar na compreensão da farmacologia do
sistema digestivo, um sistema complexo e organizado. Em nosso primeiro módulo, ficou claro o
papel dos fármacos que reduzem a secreção ácida pelo estômago, ou que atenuam os efeitos
da acidez estomacal, e sua utilização por pacientes com disfunções pépticas, como gastrite e
úlceras.
Após a leitura do segundo módulo, foi possível constatar a importância dos fármacos
antieméticos e digestivos, que agem atenuando quadros eméticos e favorecendo processos
digestivos tão importantes.
Em nosso terceiro módulo, foram apresentados os fármacos que atuam em quadros de
diarreias, constipação e produção anômala de gases, bem úteis na prática clínica, sobretudo
ao reduzirem o desconforto e o risco de complicações para os pacientes que os experimentam.
Estes três esclarecedores módulos se dedicam a desmitificar as diferentes abordagens
farmacológicas capazes de solucionar ou atenuar complicações gastrointestinais.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
BLACK, C. J.; FORD, A. C. Chronic idiopathic constipation in adults: epidemiology,
pathophysiology, diagnosis and clinical management. Medical Journal of Australia, v. 209, n. 2,
p. 86–91, 2018.
GILMORE, J.; D’AMATO, S.; GRIFFITH, N.; SCHWARTZBERG, L. Recent advances in
antiemetics: new formulations of
5HT3-receptor antagonists. Cancer Management and Research, v. 10, p. 1827–1857, 2018.
KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed.
Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2017.
MALFERTHEINER, P.; KANDULSKI, A.; VENERITO, M. Proton-pump inhibitors:
Understanding the complications and risks. Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology,
v. 14, n. 12, p. 697–710, 2017. Nature Publishing Group. Consultado em meio eletrônico em: 18
set. 2020.
NAVARI, R. M.; AAPRO, M. Antiemetic prophylaxis for chemotherapy-induced nausea and
vomiting. New England Journal of Medicine, v. 374, n. 14, p. 1356–1367, 2016.
RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
STRAND, D. S.; KIM, D.; PEURA, D. A. 25 years of proton pump inhibitors: a
comprehensive review. Gut and Liver, v. 11, n. 1, p. 27–37, 2017.
EXPLORE+
Para você que aproveitou o estudo da farmacologia gastrointestinal e quer se aprofundar um
pouco nessa área tão ampla, segue a indicação de um artigo interessante, de autoria nacional,
sobre a utilização de plantas medicinais e medicamentos no Sul do Brasil.
O nome do artigo é Estudo da utilização de plantas medicinais e medicamentos em um
município do Sul do Brasil, publicado pelos autores Karin Hepp Schwambach e Tânia Alves
Amador, que apresenta como principal razão de utilização destas plantas os distúrbios
gastrointestinais.
Que seus estudos de farmacologia despertem o interesse por conhecer um mundo amplo de
possibilidades!
CONTEUDISTA
João Raphael Leite Castello Branco Maia
 CURRÍCULO LATTES
javascript:void(0);