Patologia - Reparo dos Tecidos

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Aula 6 – Reparo dos Tecidos 
O reparo, muitas vezes chamado de cura, se refere à restauração da arquitetura e função do tecido após a 
lesão. Ocorre por dois tipos de reações: regeneração do tecido lesado e formação de cicatriz pela deposição 
de tecido conjuntivo. 
Regeneração: alguns tecidos são capazes de substituir células lesadas e retornar ao estado normal, esse pro-
cesso o chamado de regeneração e ocorre por proliferação de células residuais (não lesadas) que retêm a 
capacidade de divisão e por substituição de células-tronco teciduais. Constitui a resposta típica a lesão em 
epitélios que se dividem rapidamente, como na pele, intestinos e em alguns órgãos como o fígado. 
Formação de cicatriz: se os tecidos lesados são incapazes de regeneração ou se as estruturas de suporte do 
tecido são gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibrose), um processo 
que resulta em formação de cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das células perdidas 
do parênquima, ela fornece estabilidade estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas funções. 
O termo fibrose é mais frequentemente usado para descrever a extensa deposição de colágeno que ocorre nos 
pulmões, fígado, rins e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, ou no miocárdio após extensa necrose 
isquêmica (infarto). Se a fibrose se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato inflamatório, 
ela é chamada de organização (como na pneumonia, no pulmão). 
Regeneração Celular e Tecidual 
A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação celular, que é orientada por fatores de 
crescimento e criticamente dependente da integridade da matriz extracelular. Vários tipos celulares proliferam 
durante o reparo do tecido, como as células restantes do tecido lesado (que tentam restaurar a estrutura 
normal), as células endoteliais (para criar novos vasos que fornecem nutrientes necessários ao processo de 
reparo) e fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz para preencher os defeitos que não podem 
ser corrigidos por regeneração). A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas fatores 
de crescimento. Além disso, os processos-chave na proliferação celular são a replicação do DNA e a mitose. 
A sequência de eventos que controlam esses processos é conhecida como ciclo celular. Neste ponto, é sufici-
ente notar que células que não se dividem estão paradas na fase G1 ou saíram do ciclo e estão na fase G0. 
Os fatores de crescimento estimulam as células a passar da fase G0 para a fase G1 e depois para as fases de 
síntese de DNA (S), G2 e mitose (M). A progressão dessas fases é regulada por ciclinas, cuja atividade é 
controlada por cinases ciclina-dependentes. Uma vez as células entrando na fase S, seu DNA é replicado e 
elas progridem para G2 e mitose. 
A habilidade dos tecidos em se autorreparar é criticamente influenciada por sua capacidade proliferativa in-
trínseca. Com base nesse critério, os tecidos do corpo são divididos em três grupos: 
Tecidos lábeis: as células desses tecidos são continuamente perdidas e substituídas pela maturação de cé-
lulas-tronco e por proliferação das células maduras. As células lábeis incluem as hematopoiéticas na medula 
óssea e a maioria dos epitélios de superfície, como o epitélio estratificado escamoso da pele, cavidade oral, 
vagina, colo uterino, entre outros. Esses tecidos se regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de 
células-tronco é preservado. 
Tecidos estáveis: as células desses tecidos são quiescentes e, em seu estado normal, possuem baixa atividade 
replicativa. Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. 
As células estáveis constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como fígado, rim e pâncreas. 
Nesse grupo estão também as células endoteliais, os fibroblastos e as células musculares lisas; a proliferação 
dessas células é particularmente importante na cura de feridas. Com exceção do fígado, os tecidos estáveis 
possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão. 
Tecidos permanentes: as células desses tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não pro-
liferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas pertence a essa cate-
goria. Assim, uma lesão ao cérebro ou ao coração é irreversível porque os neurônios e os miócitos cardíacos 
não se regeneram, resultando em cicatriz. Contudo, ocorrem replicação e diferenciação limitada da célula-
tronco em algumas áreas do cérebro adulto e existe alguma evidência de que a célula-tronco cardíaca possa 
proliferar após necrose do miocárdio. Todavia, qualquer que seja a capacidade proliferativa que exista nesses 
tecidos, ela é insuficiente para regenerar o tecido lesado. 
Células Tronco 
Na maioria dos tecidos que se dividem, as células maduras são terminalmente diferenciadas e de curta duração. 
Quando essas células morrem, o tecido é substituído por células geradas das células-tronco e que se diferen-
ciam. Assim, nesses tecidos há um equilíbrio homeostático entre a replicação, a autorrenovação, a diferen-
ciação das células-tronco e a morte das células maduras, totalmente diferenciadas. 
As células-tronco são caracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de autorrenovação e 
replicação assimétrica. Esta, por sua vez, significa que, quando uma célula-tronco se divide, uma célula-filha 
entra se diferencia e origina uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-tronco indiferenci-
ada, retendo sua capacidade de autorrenovação. A autorrenovação permite às células-tronco manter uma po-
pulação funcional de precursores por longos períodos de tempo. Há, basicamente, dois tipos de células tronco: 
Células-tronco embrionárias (células ES): são as células-tronco mais indiferenciadas, presentes na massa 
celular interna do blastocisto e que possuem extensa capacidade de renovação. Em condições apropriadas de 
cultura, as células ES podem ser induzidas a formar células especializadas dos três folhetos germinativos, 
incluindo neurônios, células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas pancreáticas. 
Células-tronco adultas: também chamadas células-tronco teciduais, são menos indiferenciadas do que as 
células ES e encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou de um tecido. Embora possuam 
capacidade de autorrenovação, como as células ES, essa propriedade é muito mais limitada. Além disso, seu 
potencial de linhagem (habilidade em originar células especializadas) é restrito a algumas ou todas as células 
diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas. Sendo assim as células-tronco adultas estão envolvidas 
na homeostasia do tecido. 
Fatores de Crescimento 
A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a sobrevivência e a proliferação de 
várias células e podem promover migração, diferenciação e outras respostas celulares. Os fatores de cresci-
mento induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos e influenciam a expressão 
de genes cujos produtos possuem várias funções: 
o Entrada das células no ciclo celular; 
o Atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular; 
o Impedem a apoptose; 
o Aumentam a síntese de proteínas celulares; 
Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são produzidos por macrófagos e linfócitos que são 
recrutados no local da lesão ou são ativados no local como parte do processo inflamatório. Outros fatores são 
produzidos por células do parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta a lesão. 
As principais vias de sinalização intracelular, induzidas pelos receptores de fatores de crescimento, são seme-
lhantes àquelas de muitos outros receptores celulares que reconhecem os ligantes extracelulares. Em geral, 
esses sinais levam a ativação ou repressão da expressão do gene,podendo ocorrer diretamente na mesma 
célula que produz o fator (sinalização autócrina), entre células adjacentes (sinalização parácrina) ou a gran-
des distâncias (sinalização endócrina). Além disso, os receptores podem ser intracelulares (esteroides e para 
a vitamina D) ou extracelulares. Ainda podem ser divididos de acordo com suas principais vias de transdução 
de sinal como: receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase, receptores acoplados à proteína G e 
receptores sem atividade enzimática intrínseca. 
Matriz Extracelular 
O reparo tecidual não depende apenas da atividade dos fatores de crescimento, mas também das interações 
entre as células e os componentes da matriz extracelular (MEC). A MEC é um complexo de várias proteínas 
que se arranjam em uma rede que circunda as células e constitui uma proporção significativa em qualquer 
tecido. A MEC sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais que dão rigidez ao osso. 
Ela também regula a proliferação, o movimento e a diferenciação das células que vivem no seu interior, for-
necendo um substrato para a adesão e a migração celulares, e funcionando como reservatório para os fatores 
de crescimento. A MEC está em constante remodelamento, onde sua síntese e degradação acompanham a 
morfogênese, a cura de feridas, a fibrose crônica, a invasão e a metástase de tumores. A MEC ocorre em duas 
formas básicas: matriz intersticial e membrana basal: 
Matriz intersticial: essa forma de MEC está presente nos espaços entre as células do tecido conjuntivo e 
entre as estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Essa matriz é sintetizada por células mesenquimais 
e tende a formar um gel amorfo tridimensional. Seus principais constituintes são os colágenos fibrilares e 
não fibrilares, bem como fibronectina, elastina, proteoglicanos, hialuronatos e outros elementos. 
Membrana basal: o arranjo aparentemente ao acaso de matriz intersticial nos tecidos conjuntivos torna-se 
altamente organizado em torno das células epiteliais, endoteliais e células musculares lisas, formando a mem-
brana basal especializada. A membrana basal situa-se abaixo dos epitélios e é sintetizada pelo epitélio e as 
células mesenquimais subjacentes; ela tende a formar uma rede semelhante a uma tela de arame. Seus princi-
pais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a laminina. 
Existem três componentes básicos da MEC: as proteínas fibrosas estruturais, como os colágenos e as 
elastinas, que conferem resistência à tensão e flexibilidade; os géis hidratados, como os proteoglicanos e o 
hialuronan (ácido hialurônico), que permitem elasticidade e lubrificação; e glicoproteínas de adesão, que 
conectam os elementos da matriz uns aos outros e às células. 
As funções da MEC incluem o suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e manuten-
ção da polaridade celular, controle da proliferação celular por se ligar e exibir fatores de crescimento e por 
sinalização através de receptores celulares da família das integrinas, serve como arcabouço para renovação 
tecidual uma vez que a manutenção da estrutura normal do tecido requer uma membrana basal ou um arca-
bouço de estroma e também serve como estabelecimento de microambientes teciduais pois funciona como 
limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim. 
A Regeneração no Reparo Tecidual 
Em tecidos lábeis, como o epitélio do trato gastrointestinal e da pele, as células lesadas são rapidamente subs-
tituídas por proliferação das células residuais e diferenciação das células-tronco do tecido fornecida pela 
membrana basal intacta. Os fatores de crescimento envolvidos nesses processos não estão definidos. A perda 
de células sanguíneas é corrigida pela proliferação de progenitores hematopoiéticos presentes na medula óssea 
e em outros tecidos. A regeneração tecidual pode ocorrer em parênquimas de órgãos com populações celulares 
estáveis, mas, com exceção do fígado, normalmente é um processo limitado. A resposta regenerativa do 
fígado que ocorre após remoção cirúrgica de tecido hepático é única e notável entre todos os órgãos. A remo-
ção do tecido desencadeia uma resposta proliferativa dos hepatócitos restantes (normalmente quiescentes) e 
uma subsequente replicação de células hepáticas não parenquimatosas. Porém, uma extensa regeneração 
ou hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de tecido conjuntivo residual estiver estrutu-
ralmente intacta. Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou inflamação, a regeneração é incom-
pleta e feita por cicatrização. 
Formação da Cicatriz 
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos fibroblastos e indução de proliferação dos 
fibroblastos e células endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é o surgimento do 
tecido de granulação. O nome tecido de granulação deriva da sua aparência macroscópica, na superfície das 
feridas. Sua aparência histológica é caracterizada pela proliferação de fibroblastos e por novos e delicados 
capilares de paredes finas (angiogênese) em MEC frouxa, frequentemente com células inflamatórias, prin-
cipalmente macrófagos. Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais fibroblastos que depositam 
colágeno, resultando, finalmente, na formação de cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se remodelam. 
Formação da Cicatriz: Angiogênese 
A angiogênese é o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos preexistentes, primaria-
mente vênulas. A angiogênese é essencial para a cura nos locais de lesão, para o desenvolvimento de circula-
ções colaterais em locais de isquemia e para permitir o aumento de tumores e sua disseminação. A angiogênese 
consiste nas seguintes etapas: 
o Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da permeabilidade induzida pelo VEGF. 
o Separação dos pericitos da superfície abluminal. 
o Migração de células endoteliais em direção à área da lesão. 
o Proliferação de células endoteliais logo atrás da frente principal de células migratórias. 
o Remodelação em tubos capilares. 
o Recrutamento de células periendoteliais para formar o vaso maduro. 
o Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição de membrana basal 
Os vasos recém-formados são permeáveis porque as junções entre as células endoteliais são incompletas e 
porque o VEGF aumenta a permeabilidade vascular. Essa permeabilidade explica por que o tecido de granu-
lação é frequentemente edematoso e responde, em parte, pelo edema que pode persistir na cura de feridas 
muito tempo depois que a resposta inflamatória foi resolvida. 
Ativação de Fibroblastos e Deposição de Tecido Conjuntivo 
Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas etapas: migração e proliferação de fibroblastos 
para o local da lesão e deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células. O recrutamento e a 
ativação de fibroblastos para sintetizar proteínas do tecido conjuntivo são orientados por muitos fatores de 
crescimento e o TGF-. As células inflamatórias constituem a principal fonte desses fatores, particularmente 
os macrófagos, presentes no local da lesão e no tecido de granulação. Os sítios de inflamação são também 
ricos em mastócitos e, em um meio quimiotático apropriado, os linfócitos também podem estar presentes. 
Com a progressão da cura, o número de fibroblastos e de novos vasos em proliferação diminui, entretanto, 
progressivamente, os fibroblastos assumem um fenótipo mais sintetizador, aumentando a deposição de MEC. 
A síntese do colágeno, em particular, é essencial para o desenvolvimento da resistência no local da cura da 
ferida. Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz composta de fibroblastos fusiformes e 
inativos, colágeno denso, fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC. Com a maturação 
da cicatriz, ocorre uma regressão vascular progressiva que, finalmente,transforma o tecido de granulação, 
altamente vascularizado, em uma cicatriz amplamente avascular e pálida. 
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual 
Os fatores que modificam a cura podem ser extrínsecos ou intrínsecos ao tecido lesado. A infecção é clinica-
mente a causa mais importante do retardo da cura; ela prolonga a inflamação e aumenta a lesão local. A 
nutrição exerce profundos efeitos no reparo; por exemplo, a deficiência de proteína, e especialmente a defi-
ciência de vitamina C, inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização. Os glicocorticoides (esteroides) 
possuem efeitos anti-inflamatórios bem documentados; sua administração pode resultar em cicatrização defi-
ciente porque inibem a produção de TGF-b e diminuem a fibrose. Fatores mecânicos, como aumento da 
pressão ou torção local, podem causar separação ou deiscência da ferida. Perfusão deficiente, devido a ate-
rosclerose e diabetes ou obstrução de drenagem venosa também impede a cura. Corpos estranhos, como 
fragmentos de aço, vidro ou mesmo osso, impedem a cura. O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo. 
A localização da lesão e a natureza do tecido onde ocorre a lesão também são importantes. As aberrações 
do crescimento celular e da produção de MEC podem ocorrer mesmo nos processos de cura de feridas que 
se iniciam de modo normal. 
Exemplos Clínicos de Reparo Tecidual e Fibrose: Cura por Primeira Intenção 
Um dos exemplos mais simples de reparo de ferida é o reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada, 
aproximada por suturas cirúrgicas. Esse tipo de cicatrização é denominado cura por união primária ou por 
primeira intenção. A incisão provoca apenas ruptura local da continuidade da membrana basal e morte 
de um número limitado de células epiteliais e células do tecido conjuntivo. Como resultado, a regeneração 
epitelial é o principal mecanismo do reparo. Uma pequena cicatriz é formada, com contração mínima da ferida. 
O estreito espaço da incisão é preenchido por um coágulo sanguíneo contendo fibrina que é rapidamente 
invadido pelo tecido de granulação e coberto por um novo epitélio. Dentro de 24 horas, os neutrófilos apare-
cem na borda da incisão, migrando em direção ao coágulo de fibrina. As células basais da epiderme da borda 
do corte começam a exibir aumento da atividade mitótica. Dentro de 24-48 horas, as células epiteliais de 
ambas as margens começam a migrar e proliferar ao longo das margens da derme, depositando, à medida que 
se movem, componentes da membrana basal. Elas se fundem na linha média, abaixo da superfície da crosta, 
produzindo uma fina e contínua camada epitelial. Por volta do terceiro dia, os neutrófilos são amplamente 
substituídos por macrófagos e o tecido de granulação invade, progressivamente, o espaço da incisão. As fibras 
colágenas agora são evidentes nas margens da incisão, mas estão verticalmente orientadas e não formam pon-
tes na incisão. A proliferação das células epiteliais continua produzindo uma camada epidérmica espessada. 
Em torno do quinto dia, a neovascularização alcança seu ponto máximo e o tecido de granulação preenche o 
espaço da incisão. As fibrilas colágenas tornam-se mais abundantes e começam a formar pontes na incisão. 
A epiderme recupera sua espessura normal quando a diferenciação das células superficiais produz uma arqui-
tetura epidérmica madura com queratinização superficial. Durante a segunda semana, ocorre contínua proli-
feração de fibroblastos e acúmulo de colágeno. O infiltrado leucocitário, o edema e o aumento da vascula-
rização diminuem substancialmente. Inicia-se o longo processo de “empalidecimento”, devido ao aumento 
da deposição de colágeno dentro da cicatriz e regressão dos canais vasculares. No fim do primeiro mês, a 
cicatriz consiste em tecido conjuntivo celular, em grande parte devido às células inflamatórias, coberta por 
epiderme normal. Entretanto, os anexos dérmicos que foram destruídos na linha da incisão são perdidos 
permanentemente. 
Exemplos Clínicos de Reparo Tecidual e Fibrose: Cura por Segunda Intenção 
Quando a perda de células e de tecido é mais extensa, como nas grandes feridas, nos locais de formação de 
abscessos, nas ulcerações e na necrose isquêmica de órgãos (infarto), o processo de reparo torna-se mais com-
plexo e envolve uma combinação de regeneração e cicatrização. Na cura por segunda intenção das feridas 
cutâneas, também conhecida como união secundária, a reação inflamatória é mais intensa, com formação 
de abundante tecido de granulação, acumulação de MEC e formação de uma grande cicatriz, seguida por 
contração da ferida mediada pela ação dos miofibroblastos. 
A cura por segunda intenção difere da união primária porque um coágulo ou crosta maior e rica em fibrina e 
fibronectina se forma na superfície da ferida, além da inflamação ser mais intensa, por requerem maior 
volume de tecido de granulação para preencher os espaços e fornecer suporte para a reepitelização, bem como 
pela cura por união secundária envolver a contração da ferida. 
Exemplos Clínicos de Reparo Tecidual e Fibrose: Fibrose em Órgãos Parenquimatosos 
A deposição de colágeno é parte do processo normal de cura de feridas. Dessa forma, o termo fibrose é usado 
para denotar a deposição excessiva de colágeno e de outros componentes da MEC em um tecido. Os meca-
nismos básicos da fibrose são os mesmos daqueles que ocorrem na formação de cicatriz durante o reparo 
tecidual. Entretanto, o reparo tecidual ocorre, tipicamente, após um estímulo nocivo de curta duração e segue 
uma sequência ordenada de etapas, enquanto a fibrose é induzida por estímulo nocivo persistente, como 
infecções, reações imunológicas e outros tipos de lesão tecidual. A fibrose observada nas doenças crônicas, 
como a fibrose pulmonar, frequentemente é responsável pela disfunção e insuficiência do órgão. 
Exemplos Clínicos de Reparo Tecidual e Fibrose: Anormalidades 
A formação inadequada do tecido de granulação ou a formação de uma cicatriz podem levar a dois tipos de 
complicações: 
Deiscência: é a ruptura de uma ferida, ocorre com mais frequência após cirurgia de abdome por causa do 
aumento de pressão intra-abdominal. Vômitos, tosse ou íleo adinâmico (paralítico) podem produzir estresse 
mecânico sobre a ferida abdominal. 
Ulceração: é consequência de uma vascularização inadequada durante a cura. Feridas nos membros inferiores 
de indivíduos com doença vascular periférica aterosclerótica costumam ulcerar. 
Além disso, o acúmulo excessivo de colágeno pode produzir uma cicatriz saliente conhecida como cicatriz 
hipertrófica; se a cicatriz cresce além das margens da ferida original, sem regredir, é chamada de queloide. 
Outra anormalidade é a granulação excessiva onde a formação de muito tecido de granulação bloqueia a 
reepitelização, sendo necessário a cauterização ou excisão cirúrgica para restaurar a continuidade do epitélio. 
Por fim, também pode ocorrer a contração no tamanho da ferida que é parte importante do processo de 
cicatrização, mas, um exagero desse processo origina a contratura e resulta em deformidades da ferida e dos 
tecidos circundantes. As contraturas também são encontradas comumente após queimaduras graves e podem 
comprometer o movimento das articulações.