-FINAL--TCC-Andreza---Rev-integrativa

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
ANDREZA CONCEIÇÃO VÉRAS DE AGUIAR GUERRA
BIOMARCADORES URINÁRIOS PARA DETECÇÃO DA ENDOMETRIOSE:
UMA REVISÃO INTEGRATIVA
NATAL/RN
2022
ANDREZA CONCEIÇÃO VÉRAS DE AGUIAR GUERRA
BIOMARCADORES URINÁRIOS PARA DETECÇÃO DA ENDOMETRIOSE:
UMA REVISÃO INTEGRATIVA
Trabalho de Conclusão de Curso
apresentado ao Curso de Farmácia da
Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, para a obtenção do título de
Bacharel em Farmácia.
Orientadora: Prof.ª Dr.ª Deyse de Souza
Dantas
NATAL/RN
2022
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Guerra, Andreza Conceição Véras de Aguiar.
Biomarcadores urinários para detecção da endometriose: uma
revisão integrativa / Andreza Conceição Véras de Aguiar Guerra. -
2022.
24f.: il.
Trabalho de Conclusão de Curso - TCC (graduação) –
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências
da Saúde, Departamento de Farmácia. Natal, RN, 2022.
Orientadora: Deyse de Souza Dantas.
1. Endometriose - TCC. 2. Biomarcador - TCC. 3. Urina - TCC.
4. Diagnóstico - TCC. I. Dantas, Deyse de Souza. II. Título.
RN/UF/BSCCS CDU 615:616.8
Elaborado por Adriana Alves da Silva Alves Dias - CRB-15/474
ANDREZA CONCEIÇÃO VÉRAS DE AGUIAR GUERRA
BIOMARCADORES URINÁRIOS PARA DETECÇÃO DA ENDOMETRIOSE:
UMA REVISÃO INTEGRATIVA
Trabalho de Conclusão de Curso
apresentado ao Curso de Farmácia da
Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, para a obtenção do título de
Bacharel em Farmácia.
Aprovado em: 01/12/2022
BANCA EXAMINADORA
__________________________________________
Prof.ª Dr.ª Deyse de Souza Dantas
Orientadora/DACT/CCS/UFRN
__________________________________________
Prof.ª Dr.ª Emanuelly Bernardes de Oliveira da Silva
Convidada/PPgCASM/CCS/UFRN
__________________________________________
Msc. Ariadne Sarynne Barbosa de Lima
Convidada/PPgCASM/CCS/UFRN
AGRADECIMENTOS
A Deus por ter me dado condições de realizar mais esse sonho, sem Ele nada
disso seria possível.
A minha família, pelo apoio e incentivo incondicional durante o curso, em
especial à minha mãe Mary Jane que é um grande exemplo pra mim e sempre
esteve ao meu lado em todos os momentos, com suas palavras de encorajamento e
fé, que não me permitiram desistir, mesmo em meio a dificuldades.
Ao meu namorado Adonai Wilson, que foi de fundamental importância com
toda sua ajuda, atenção, dedicação, apoio e amor que serviram de alicerce para
essa conquista.
Aos meus colegas de curso, pelo companheirismo e pela troca de
experiências que me permitiram crescer não só como pessoa, mas também como
formando.
A minha orientadora professora Dr.ª Deyse de Souza Dantas, pelo
acolhimento desde o início, por todo aprendizado adquirido ao longo deste ano, além
da confiança no desenvolvimento das atividades. Destacando sua paciência,
compreensão, disponibilidade e carinho que sempre se fez presente. Além de uma
excelente profissional, um ser humano incrível, que tive o prazer de conhecer.
A todos os mestres que contribuíram com a minha formação acadêmica e
profissional durante a minha vida.
Aos convidados que aceitaram compor a banca examinadora, professora Dr.ª
Emanuelly Bernardes e mestra Ariadne Sarynne, que certamente contribuirão para a
melhoria deste trabalho.
As demais pessoas aqui não mencionadas, mas que de certa forma
contribuíram, de forma direta ou indireta, para que eu chegasse até aqui.
RESUMO
A endometriose é uma doença ginecológica caracterizada pela presença e
crescimento de tecido idêntico ao endometrial fora do útero, afetando cerca de 10%
das mulheres na pré-menopausa. Com uma variedade de sintomas inespecíficos,
além da existência de pacientes assintomáticos, o diagnóstico da endometriose é
desafiador, o que pode atrasar em até 10 anos a sua detecção e, portanto, adiar o
tratamento adequado, além de favorecer a progressão da doença e o
desenvolvimento de consequências graves como tumores e infertilidade. Este estudo
tem por objetivo a identificação de biomarcadores urinários para diagnóstico precoce
e menos invasivo da endometriose através de uma revisão integrativa da literatura. A
coleta de dados foi realizada no período de julho a agosto de 2022, utilizando as
publicações dos últimos 5 anos encontradas nas principais bases de dados
(PubMed/MEDLINE, Portal de Periódicos Capes e SciELO), utilizando na pesquisa
avançada os descritores com operadores booleanos, conforme apresentado a
seguir: “Biomarkers” and “Endometriosis” and “Urine”. Foram localizados 111 artigos,
porém desses, apenas 10 artigos foram selecionados. Diante dos resultados dos
trabalhos apresentados nesta revisão, é válido ressaltar que a maioria dos artigos
apresentaram correlação positiva entre o biomarcador urinário estudado e a
presença de endometriose, podendo ser utilizado no futuro como alternativa para
melhoria do diagnóstico, auxiliando aos profissionais de saúde no manejo clínico das
pacientes com endometriose, além da atenuação do impacto que essa doença
causa no cotidiano das pacientes e nos serviços de saúde no mundo todo.
Palavras-chave: Endometriose; Biomarcador; Urina; Diagnóstico.
ABSTRACT
Endometriosis is a gynecological disease characterized by the presence and growth
of endometrial-identical tissue outside the uterus, affecting about 10% of
premenopausal women. With a variety of non-specific symptoms, in addition to the
existence of asymptomatic patients, the diagnosis of endometriosis is challenging,
which can delay its detection by up to 10 years and, therefore, delay the appropriate
treatment, in addition to favoring the progression of the disease and the development
of serious consequences such as tumors and infertility. This study aims to identify
urinary biomarkers for early and less invasive diagnosis of endometriosis through an
integrative literature review. Data collection was carried out from July to August 2022,
using publications from the last 5 years found in the main databases
(PubMed/MEDLINE, Portal de Periódicos Capes and SciELO), using descriptors with
Boolean operators in the advanced search, as shown below: “Biomarkers” and
“Endometriosis” and “Urine”. A total of 111 articles were found, but of these, only 10
articles were selected. In view of the results of the studies presented in this review, it
is worth noting that most of the articles showed a positive correlation between the
urinary biomarker studied and the presence of endometriosis, which could be used in
the future as an alternative to improve the diagnosis, helping health professionals in
the management of patients with endometriosis, in addition to mitigating the impact
that this disease causes in the daily lives of patients and health services worldwide.
Keywords: Endometriosis; Biomarker; Urine; Diagnosis.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 8
2 OBJETIVOS 11
2.1 OBJETIVO GERAL 11
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 11
3 METODOLOGIA 12
4 RESULTADOS 13
5 DISCUSSÃO 17
6 CONCLUSÃO 20
8
1 INTRODUÇÃO
A endometriose é uma doença ginecológica caracterizada pela presença e
crescimento de tecido idêntico ao endometrial (glândulas e estroma) fora do útero,
que pode se apresentar como lesões peritoneais, implantes superficiais ou cistos no
ovário, ou ainda doença infiltrativa profunda, afetando cerca de 10% das mulheres
na pré-menopausa, e 35 a 50% das mulheres inférteis mundialmente (PARASAR et
al., 2017; CARDOSO et al., 2020)
A etiologia de como as lesões endometrióticas se desenvolvem ainda
permanece em discussão, dentre as teorias relatadas, a menstruação retrógrada
(refluxo de tecido endometrial através das tubas uterinas) e a haste endometrial
(presença de remanescentes teciduais que não se diferenciaram ou não migraram
adequadamente durante o período fetal) estão entre as possíveis causas,
associadasà fatores hormonais, inflamatórios, imunológicos e genéticos que podem
influenciar na manutenção desse tecido em locais ectópicos (PARASAR et al., 2017;
MALVEZZI et al., 2020).
Sobre a apresentação clínica, os sinais e sintomas mais comuns relacionados
à endometriose variam de dor leve à intensa (que pode se manifestar como
dismenorreia, dor pélvica acíclica, dispareunia profunda, disúria e disquezia) e/ou
infertilidade; outros sintomas relatados incluem fadiga, diarréia, constipação, inchaço
ou náuseas, bem como manifestações relacionadas à problemas de saúde mental,
que envolvem somatização ou depressão, sensibilidade aumentada e ansiedade,
causando portanto grande impacto na qualidade de vida das mulheres acometidas
(MALVEZZI et al., 2020; SIGNORILE et al., 2022; OLIVEIRA et al., 2018).
Pela variedade de sintomas inespecíficos que se sobrepõem a outros
sintomas ginecológicos e distúrbios não ginecológicos, além da existência de
pacientes assintomáticos, o diagnóstico da endometriose é desafiador, o que pode
atrasar em até 10 anos a sua detecção e, portanto, adiar o tratamento adequado,
além de favorecer a progressão da doença e a formação de aderências que podem
comprometer a fertilidade e aumentar o risco de sensibilização central e dor pélvica
crônica (HUNT et al., 2021; AGARWAL et al., 2019; CROMEENS et al., 2021).
9
Ademais, a endometriose está associada a um risco aumentado de
desenvolvimento de câncer de ovário epitelial, principalmente o da linhagem
endometrióide e de células claras, apresentando o dobro ou o triplo do risco de
tumor ovariano do que uma paciente sem essa condição clínica (BRILHANTE et al.,
2017; OLMOS et al., 2020). O câncer de ovário é considerado o sétimo câncer mais
comum em mulheres e a segunda causa ginecológica de mortes por câncer em todo
o mundo, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de 47,4%, cujo prognóstico está
diretamente associado ao estágio do tumor no momento do diagnóstico (CHEN;
ZHANG, 2022).
A laparoscopia, seguido preferencialmente do exame histopatológico, é
considerado o padrão-ouro para o diagnóstico da endometriose, no entanto, esta
técnica não é isenta de limitações (como por exemplo, falso positivos na inspeção
visual, heterogeneidade na sensibilidade e especificidade da técnica, diferenças na
interpretação e estadiamento da lesão), custos diretos e indiretos (que podem
chegar a mais de 4 mil dólares) e riscos (lesões intraoperatórias, complicações da
anestesia, eventos adversos, recorrência da dor após cirurgia) (TAYLOR et al., 2017;
SOLIMAN et al., 2016).
O desenvolvimento de novos biomarcadores não invasivos, ou seja,
moléculas biológicas medidas e avaliadas como indicadores de processos normais
ou patogênicos (como por exemplo, proteínas, anticorpos, ácidos nucleicos ou
metabólitos), que possam ser identificados nos fluidos biológicos das mulheres com
endometriose, podem ser uma ferramenta conveniente para diagnóstico mais rápido,
triagem de pacientes para tratamento médico ou cirúrgico e monitoramento do
progresso da doença e da efetividade terapêutica (ANASTASIU et al., 2020; NJOKU
et al., 2020; DHOOGHE et al., 2019).
Entre os fluidos biológicos ideais para extração e quantificação de
biomarcadores, a urina é considerada um dos meios mais estudados e uma
excelente fonte devido à sua composição fluida menos complexa em comparação
com o sangue, reprodutibilidade, facilidade de acesso e medição, além de poder ser
coletada de forma contínua, com baixo custo e segurança, pois em geral, não possui
10
efeitos colaterais ou complicações (ANASTASIU et al., 2020; PROESTLING et al.,
2020; NJOKU et al., 2020).
Na urina, peptídeos e proteínas de menor massa molecular são geralmente
solúveis e relativamente estáveis (CHEN et al., 2019). Outro fato importante, é que a
urina é o local mais provável para encontrar biomarcadores precoces de doenças, se
destacando como o local que mais acomoda as alterações in vivo e é mais sensível
para refletir o impacto do ambiente interno e as mudanças dentro do organismo
(JING, 2018).
Vários estudos têm relacionado o uso de biomarcadores urinários para
detecção de diversas condições como cânceres (de endométrio, próstata, bexiga),
tuberculose ativa, doenças renais, neurodegenerativas, cardiovasculares e
hepáticas; entre os quais metabólitos endógenos, proteínas e peptídeos,
micro-RNAs, exossomas, marcadores da inflamação e estresse oxidativo (NJOKU
et al., 2020; FUJITA, NONOMURA, 2018; LEE, KIM, 2020; ISA et al. 2018;
CASTRO-SESQUEN et al., 2020; FERNANDO et al. 2019, SEOL, KIM, SON, 2020;
RANI, VIVEK, RAM, 2022; ROTHLISBERGER, PEDROZA-DIAZ, 2017; JUANOLA et
al., 2022).
Portanto, devido a importância da identificação de novos métodos para
diagnóstico precoce e menos invasivo da endometriose, além das vantagens da
utilização de amostras de urina na detecção de biomarcadores, somando-se ao fato
de que na literatura não foi encontrada uma revisão integrativa nos últimos anos que
abordasse o tema proposto, este trabalho objetivou trazer à tona a importância dos
avanços nesta área para identificação dos principais biomarcadores urinários em
pacientes com endometriose.
11
2 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Realizar uma revisão integrativa da literatura para identificar biomarcadores urinários
para detecção da endometriose.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Categorizar os artigos selecionados;
- Identificar os principais biomarcadores urinários descritos;
- Relacionar a importância do desenvolvimento de novos biomarcadores para o
diagnóstico da endometriose.
12
3 METODOLOGIA
Este estudo trata-se de uma revisão integrativa da literatura, que é um
método de revisão específico com abordagem sistemática e ordenada, que permite a
inclusão de artigos de diversas metodologias, reunindo dados quantitativos e
qualitativos, baseados em projetos de pesquisa variados. Dessa forma, desempenha
um papel importante na prática baseada em evidências, fornecendo uma
compreensão mais abrangente de determinadas temáticas na área de saúde
(OERMANN, KNAFL, 2021).
Para o desenvolvimento da revisão em questão, foi utilizada uma estrutura
bem definida, executada com as seguintes etapas: (i) elaboração da pergunta
norteadora, (ii) busca ou amostragem na literatura, (iii) coleta de dados, (iv) análise
crítica dos estudos incluídos, (v) discussão dos resultados e (vi) apresentação da
revisão (LUBBE, HAM-BALOYI, SMIT, 2020).
A questão norteadora deste estudo foi: “Quais são os principais
biomarcadores urinários para detecção da endometriose?”. Para tanto, foram
realizadas buscas na literatura utilizando as bases de dados PubMed/MEDLINE e
Portal de Periódicos Capes. Para a pesquisa, foram empregados os seguintes
Descritores em Ciências da Saúde (DeCs), combinados com o operador booleano
“AND”: (“Biomarkers”) AND (“Endometriosis”) AND (“Urine”).
O período de coleta de dados ocorreu entre julho e agosto de 2022.
Inicialmente, para a seleção dos artigos, foram avaliados os títulos e resumos para
verificação da relevância dos mesmos para este trabalho, que abordassem a
utilização de biomarcadores urinários e apenas para a doença endometriose.
Em seguida, foram considerados os critérios de inclusão: artigos publicados
em inglês, nos últimos 5 anos e disponíveis gratuitamente. Como critérios de
exclusão, foram estabelecidos: estudos que não abordavam a temática proposta,
artigos duplicados, revisão da literatura e publicações em que o texto completo não
estava disponível. Por fim, os artigos selecionados foram analisados na íntegra.
13
4 RESULTADOS
Foram identificados um total de 111 citações, sendo 56 na PubMed/MEDLINE
e 55 no Portal de Periódicos Capes. Foram descartados 101 artigos por não se
adequarem aos critérios de inclusão. Com isso, foram selecionados 10 artigos
científicos para a revisão (Figura 1).
Figura 1 - Fluxograma do processo de seleção dos artigos em cada base de dados
Fonte: Autoria própria (2022).
A síntese dos dados de interesseextraídos após leitura exaustiva, está
detalhada no Quadro 1 e abrange: autor, ano de publicação, local de realização,
título do artigo, tipo de estudo, número de amostra, biomarcadores urinários
descritos, métodos de detecção e principais resultados.
14
Quadro 1 - Apresentação dos estudos incluídos na revisão integrativa
Autor,
ano e
local
Tipo de
estudo/
amostra
Título do
artigo
Biomarcadores
urinários
descritos
Métodos de
detecção
Principais
resultados
Chen et al.
(2019) -
China
Ensaio
clínico
(n= 97)
Elevated urine
histone 4 levels
in women with
ovarian
endometriosis
revealed by
discovery and
parallel reaction
monitoring
proteomics
Histona 4 Cromatografia
líquida
acoplada à
espectrometria
de massas em
tandem
(HPLC-MS/MS)
A histona 4 (H4) tem um
alto potencial diagnóstico
para
endometriose, com
sensibilidade de 70% e
especificidade
de 80%, estando
presente em níveis
elevados na urina de
pacientes com esta
doença.
Sansone et
al. (2021) -
EUA
Ensaio
clínico
(n=30)
Evaluation of
BCL6 and SIRT1
as Non-Invasive
Diagnostic
Markers of
Endometriosis
BCL6 e SIRT1 Ensaio de
imunoabsorção
enzimática
(ELISA)
Não foram encontradas
diferenças significativas
na urina para SIRT1 ou
quaisquer fluidos
corporais testados para
BCL6.
Proestling et
al. (2020) -
Áustria
Estudo
longitudinal
(n= 149)
Investigating
selected
adhesion
molecules
as urinary
biomarkers for
diagnosing
endometriosis
Moléculas de
adesão (sVCAM-1,
sICAM-1,
E-selectina e
P-selectina)
Análise
multiplex
(Sistema
Luminex
Bio-Plex 200)
Os níveis urinários de
sVCAM-1, sICAM-1,
E-selectina e P-selectina
não diferiram entre
mulheres com
e sem endometriose e
entre subgrupos.
Othman et
al. (2020) -
Egito
Ensaio
clínico
(n= 114)
Markers of Local
and Systemic
Estrogen
Metabolism in
Endometriosis
Metabólitos de
estrogênio (2OHE1,
16α-OHE1, razão
2OHE1/16α-OHE1,
4OHE1, 2OHE2 e
4OHE2).
Cromatografia
líquida por
ionização
eletrospray com
espectrometria
de massa em
tandem
(LC-ESI-MS/M
S)
O metabólito 2OHE1
mostrou maior
concentração na urina de
mulheres com
endometriose do que nos
controles.
Fernandez et
al. (2019) -
Brasil
Estudo
observacion
al
(caso-contr
ole)
(n= 52)
Study of possible
association
between
endometriosis
and phthalate
and bisphenol A
by biomarkers
analysis
Produtos químicos
desreguladores
endócrinos (ftalatos
e bisfenol A)
Cromatografia
gasosa
acoplada ao
detector por
espectrometria
de massas
(GC-MS)
Todos os metabólitos
foram encontrados em
diferentes concentrações
nas amostras de urina
em ambos os grupos. Os
metabólitos ftalatos que
apresentaram as
maiores concentrações
foram MOP e MiBP.
Rokhgireh et
al. (2020) -
Irã
Estudo
transversal
(n= 86)
The Diagnostic
Accuracy of
Combined
Enolase/Cr,
Enolase-1 Ensaio de
imunoabsorção
enzimática
(ELISA)
Os níveis urinários de
enolase I e da razão
enolase/creatinina foram
maiores em
15
CA125, and
CA19-9 in the
Detection of
Endometriosis
pacientes com
endometriose, mas as
diferenças não foram
estatisticamente
significativas. No
entanto, a combinação
entre os marcadores
séricos (CA125 e CA
19.9) e a razão
enolase/creatinina
urinária, possuíam
sensibilidade,
especificidade e outros
parâmetros estatísticos
aumentados quando
avaliados em conjunto.
Durmus et
al. (2019) -
Turquia
Estudo
transversal
(n= 91)
The levels of
matrix
metalloproteinas
e-9 and
neutrophil
gelatinase-assoc
iated
lipocalin in
different stages
of endometriosis
Lipocalina
associada à
gelatinase
neutrofílica (NGAL)
Imunoensaio de
micropartículas
quimioluminesc
entes
(analisador de
imunoensaios
Architect i1000
- Abbott)
Nenhuma diferença
significativa
foi encontrada entre os
níveis de NGAL nos
grupos estudo e controle.
Chen et al.
(2022) -
Taiwan
Ensaio
clínico
(n= 52)
Urinary
Biomarkers for
Detection of
Clinical
Endometriosis
or Adenomyosis
Alfa-1 antitripsina
(A1AT), enolase-1,
proteína de ligação
à vitamina D
(VDBP) e CA125
Ensaio de
imunoabsorção
enzimática
(ELISA)
Houve diferença
significativa entre os
pacientes estudados e
os controles normais
para CA-125 sérico,
razão CA-125-creatinina
urinária e razão
VDBP-creatinina urinária.
O melhor nível de
acurácia foi observado
na combinação entre
CA-125 sérica e a razão
VDBP urinária. Também
foram encontrados níveis
de acurácia alta na
combinação entre os
outros biomarcadores
estudados.
Peinado et
al. (2020) -
Espanha
Estudo
observacion
al
(caso-contr
ole)
(n= 124)
Association of
Urinary Levels of
Bisphenols A, F,
and
S with
Endometriosis
Risk: Preliminary
Results of the
EndEA Study
Bisfenois A (BPA),
S (BPS) e F (BPF)
e substâncias
reativas ao ácido
tiobarbitúrico
(TBARS)
Microextração
líquido-líquido
dispersiva
(DLLME) e
Cromatografia
líquida de ultra
eficiência
acoplada à
espectrometria
de massas em
tandem
(UHPLC-MS/M
As concentrações
urinárias de BPA foram
significativamente
associadas a um risco
aumentado de
endometriose. Não
houve diferença
estatisticamente
significativa nas
concentrações de
TBARS entre casos e
controles; no entanto, a
16
S) análise multivariada
revelou uma associação
entre essas
concentrações e um
risco aumentado de
endometriose.
Simonelli et
al. (2017) -
Itália
Ensaios
observacion
al e clínico
(n= 128)
Environmental
and occupational
exposure to
bisphenol A
and
endometriosis:
urinary and
peritoneal fluid
concentration
levels
Bisfenol A Cromatografia
gasosa
acoplada ao
detector por
espectrometria
de massas em
série
(GC-MS/MS)
Níveis detectáveis de
BPA urinário foram
encontrados em todas as
amostras analisadas,
com
uma diferença
estatisticamente
significante entre
pacientes e
controles.
Fonte: Autoria própria (2022)
A maioria dos estudos foram publicados em 2020 (quatro artigos), três artigos
em 2019 e os demais possuíam um artigo em cada ano (2017, 2021 e 2022). Quanto
aos países de realização dos trabalhos avaliados, apesar de distintos, se
concentram entre os continentes europeu e asiático (Itália, Espanha, Taiwan,
Turquia, Irã, China e Áustria).
Em relação ao tipo de estudo, 50% das publicações selecionadas são ensaios
clínicos, delineados como estudos de intervenção comparativa (grupo controle x
grupo com endometriose), onde um dos artigos também teve abordagem
observacional através do uso de questionário investigando o contexto ocupacional,
ambiente de vida e hábitos (Simonelli et al. 2017). Os demais estudos se
distribuíram em observacionais, sendo 2 artigos transversais e 1 longitudinal.
Quanto à população estudada, o número amostral apresentou ampla
variabilidade e o sexo feminino foi o gênero de interesse. Para confirmação do
diagnóstico de endometriose, os artigos destacaram a realização de cirurgia por
videolaparascopia com biópsia (confirmação histológica) ou quadro clínico sugestivo
que inclui sintomas endometrióticos, adenomiose uterina ou endometrioma ovariano
na ultrassonografia ginecológica e exame pélvico, como relacionado por Chen et al.
2022.
Algumas publicações definiram critérios específicos para seleção das
pacientes, que além de estarem em idade reprodutiva, com ciclo menstrual regular, e
17
sem uso de hormônios, também não deveriam apresentar: diagnóstico prévio de
outras patologias pélvicas (Sansone et al. 2021, Othman et. al 2020, Simonelli et. al.
2017); gravidez/lactação nos últimos 6 meses e problemas hepáticos ou renais
(Othman et. al 2020; Peinado et al. 2020); doenças subjacentes, como infecção,
doença autoimune ou condições cardiovasculares (Rokhgireh et al. 2020; Durmus et
al. 2019); a realização de histerossalpingografia ou técnica de fertilização in vitro
(Simonelli et al. 2017); abaixo do peso ou obesas, uso de medicamentos
nefrotóxicos (Durmus et al. 2019); histórico de câncer (exceto câncer de pele não
melanoma) (Peinado et al. 2020).
Em relação à amostra biológica, alguns autores avaliaram apenas a urina
(Chen et al., 2019; Proestling et al., 2020; Fernandez et al., 2019; Peinado et al.,
2020), enquanto que determinados autores consideraram, concomitantemente,
outros fluidos corporais, para vias de comparação: como Sansoneet al., 2021 que
analisou também a saliva, swab cervical, soro e plasma; Othman et al. 2020, tecidos
endometriais; Simonelli et al. 2017, fluidos peritoneais; Rokhgireh et al. 2020, Chen
et al. 2022 e Durmus et al.2019, o soro.
Quanto ao tipo de biomarcador identificado, seis artigos (60%) avaliaram
moléculas proteicas (histona H4; BCL6 e SIRT1; moléculas de adesão; enolase-1;
NGAL; A1AT, enolase-1, VDBP e CA125), três artigos (30%) compostos químicos
sintéticos (bisfenol A; bisfenois A, S e F e TBARS; bisfenol-A e ftalatos) e um artigo
(10%) metabólitos esteróides (metabólitos de estrogênio).
5 DISCUSSÃO
No estudo de Chen et al. (2019) o proteoma da urina das pacientes foi
examinado, onde observou-se níveis elevados de histonas naquelas com
endometriose; em especial a histona 4 (H4) foi identificada como um potencial
biomarcador diagnóstico, com sensibilidade de 70% e especificidade de 80%. Além
disso, foi considerado o primeiro estudo que identificou a associação entre histonas
extracelulares e a endometriose, sugerindo que a lesão celular e a inflamação
mediadas por essas proteínas podem estar envolvidas na progressão da doença e
18
que o bloqueio dessas histonas pode oferecer uma estratégia terapêutica
promissora.
Sansone et al. (2021) em seu estudo explorou a utilização da expressão
diferencial de moléculas da cascata inflamatória - linfoma de células B 6 (BCL6) e
Sirtuína 1 (SIRT1) - como potenciais biomarcadores para um teste diagnóstico não
invasivo para endometriose. Embora a elevação de BCL6 tenha sido relatada em
biópsias endometriais de mulheres com essa condição, não houve diferença
estatisticamente significativa entre as amostras de fluidos biológicos dos grupos
avaliados. Já a SIRT1, apesar de não ter sido detectada na urina, houve elevação
sérica nos estágios III/IV de maior gravidade da endometriose, o que aponta para
uma possível utilidade da mesma como um preditor de endometriose avançada.
Proestling et al. (2020) relatou que não foram encontradas diferenças
significativas nos níveis urinários de moléculas de adesão celular (sVCAM-1,
sICAM-1, E-selectina e P-selectina) entre mulheres com e sem endometriose. A
despeito disso, um estudo anterior do mesmo grupo de pesquisa sugeriu que a
sVCAM (soluble vascular adhesion molecule-1) sérica é um biomarcador promissor
para o diagnóstico de endometriose, o que pode indicar diferenças na regulação
proteica nos diversos biofluidos (KUESSEL et al. 2017).
De acordo com Othman et al. (2020), diferentes metabólitos de estrogênio
estão relacionados à progressão da endometriose e, portanto, a caracterização do
padrão de seu metabolismo poderia ajudar na compreensão da patogênese da
doença, na identificação de novos biomarcadores hormonais e na ligação entre a
endometriose e câncer de ovário. Em seu trabalho, foi observado que o endométrio
eutópico de mulheres com endometriose contêm significativamente mais 2OHE2
(2-hidroxiestradiol), 4OHE1 (4-hidroxiestrona) e 4OHE2 (4-hidroxiestradiol); e ao
nível urinário sistêmico, apresentaram níveis significativamente mais altos de 2OHE1
(2-hidroxiestrona) do que o controle.
Fernandez et al. (2019) relatou que os metabólitos de ftalatos (MMP, MiBP,
MBP, MCHP, MiNP, MOP, MBzP, MEHP) e de BPA avaliados foram encontrados em
concentrações variadas nas amostras de urina, tanto de pacientes com
endometriose quanto o grupo controle, sem que houvesse diferença estatisticamente
19
significativa na relação entre a doença e os biomarcadores. No entanto, os autores
frisaram que altas concentrações de MOP e MiBP foram encontradas e, em especial
o “odds ratio” para o metabólito MiBP para endometriose foi de 1,929, ou seja, a
condição possui maior probabilidade de ocorrer no grupo de pacientes com a
doença.
Rokhgireh et al. (2020) revelou níveis mais elevados da enolase-1 urinária,
razão enolase/creatinina urinária (enolase/Cr), CA-125 e CA 19.9 séricos em
pacientes com endometriose. O estudo destacou que a sensibilidade da enolase/Cr
para identificar mulheres com essa condição foi muito superior aos outros
biomarcadores avaliados (enolase/Cr: 97,8%; CA-125: 69,5%; CA 19.9: 27,5%). No
entanto, os mesmos concluíram através de parâmetros estatísticos, que uma
combinação entre essas moléculas aumenta o poder de diagnóstico individual dos
testes para a detecção de endometriose, sendo suficientemente preciso e válido.
Durmus et al. (2019) diz que os níveis séricos de metaloproteinase-9 (MMP-9)
foram significativamente maiores no grupo de mulheres com endometriose,
principalmente nos subgrupos mais avançados da doença (estágios III e IV). Porém,
não foi encontrada diferença significativa entre os níveis de lipocalina associada à
gelatinase neutrofílica (NGAL) urinária nos grupos estudo e controle, nem entre os
subgrupos de endometriose leve e grave. Os autores no entanto sugerem que a
proporção de MMP-9/NGAL pode ser um biomarcador efetivo para endometriose,
visto que a MMP-9 também é uma endopeptidase associada à NGAL, a qual previne
a sua degradação promovendo os seus efeitos.
No estudo de Chen et al. (2022), a maior precisão para a detecção clínica de
endometriose (até 88%) foi encontrada usando uma combinação de CA-125 sérico e
razão proteína de ligação à vitamina D/creatinina na urina (VDBP/Cr). Foi
encontrado também taxas de acurácia e sensibilidade altas (80% e 81,8%,
respectivamente) ao combinar dois biomarcadores urinários, como a relação alfa-1
antitripsina/creatinina (A1AT/Cr) e a relação VDBP/Cr. Combinando os três
marcadores citados, o desempenho diagnóstico foi ainda mais reforçado,
aparentando ser uma abordagem útil e viável para detectar a endometriose.
20
De acordo com Peinado et al (2020), a exposição inadvertida à bisfenois
(principalmente bisfenol A e substitutos) pode aumentar o risco de endometriose em
mulheres em idade fértil. Os autores também sugerem que o estresse oxidativo
desempenha um papel potencial nos efeitos desreguladores endócrinos do BPA
nessas mulheres. Além disso, observaram que as concentrações urinárias de
substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) mostraram uma relação
próxima a significativa com o aumento do risco de endometriose nas pacientes.
Simonelli et al. (2017) também relatou a presença de níveis detectáveis de
bisfenol A (BPA) urinário nas amostras analisadas, com uma diferença
estatisticamente significante entre pacientes e controles, mostrando uma associação
entre a exposição ao BPA e a endometriose. Nesse estudo também foi avaliada a
eventual relação entre atividades laborais (e exposição relacionada ao BPA) e o
desenvolvimento da doença em questão, obtendo-se que as ocupações onde há
maior número de contato com outras pessoas (dentista, enfermeiro, cabeleireiro,
vendedor, entre outros), se expõem mais a desreguladores endócrinos e possuem
maior risco para endometriose.
6 CONCLUSÃO
Alguns dos estudos analisados não obtiveram resultados que evidenciaram a
relação entre a detecção de determinado biomarcador urinário e a presença ou
gravidade da endometriose. Porém é importante destacar que, diante dos resultados
apresentados nesta revisão, a maioria apresentou correlação positiva com a doença
em questão, e mesmo aqueles em que não houveram resultados estatisticamente
significativos, representam uma possibilidade de novas abordagens, delineamentos
de pesquisa, tamanhos de amostra e estudos.
É válido ainda ressaltar a importância do desenvolvimento de novos
biomarcadores na melhoria do diagnóstico precoce de endometriose,
desempenhando um papel fundamental no tratamento e atenuação do impacto que
essa doença causa no cotidiano das pacientes e nos serviços de saúde no mundo
todo.
21
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