O-USO-PROLONGADO-DE-INIBIDORES-DA-BOMBA-DE-PROTONS

Prévia do material em texto

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE 
DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA 
 
 
 
 
O USO PROLONGADO DE INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS E A 
OCORRÊNCIA DE DEMÊNCIA: UMA REVISÃO INTEGRATIVA DA 
LITERATURA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Natal/RN 
2021 
 
Silvânia Félix de Araújo 
 
O USO PROLONGADO DE INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS E A 
OCORRÊNCIA DE DEMÊNCIA: UMA REVISÃO INTEGRATIVA DA 
LITERATURA 
 
 
Trabalho de Conclusão de Curso 
apresentado ao Departamento de 
Farmácia, Centro de Ciências da 
Saúde, Universidade Federal do Rio 
Grande do Norte, como requisito 
para obtenção do título de Bacharel 
em Farmácia. 
 
 
 
 
Orientador (a): Dr. Rand Randall Martins 
 
 
 
 
 
Natal/RN 
2021 
 
Silvânia Félix de Araújo 
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN 
Sistema de Bibliotecas - SISBI 
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS 
Araújo, Silvânia Félix de. 
 O uso prolongado de inibidores da bomba de prótons e a 
ocorrência de demência: uma revisão integrativa da literatura / 
Silvânia Félix de Araújo. - 2022. 
 21f.: il. 
 
 Trabalho de Conclusão de Curso - TCC (Graduação em Farmácia) - 
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências 
da Saúde, Departamento de Farmácia. Natal, RN, 2022. 
 Orientador: Dr. Rand Randall Martins. 
 
 
 1. Inibidores da bomba de prótons - TCC. 2. Demência - TCC. 
3. Uso prolongado - TCC. I. Martins, Rand Randall. II. Título. 
 
RN/UF/BS-CCS CDU 615.24 
 
 
 
Elaborado por ANA CRISTINA DA SILVA LOPES - CRB-15/263 
 
 
 
O USO PROLONGADO DE INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS E A 
OCORRÊNCIA DE DEMÊNCIA: UMA REVISÃO INTEGRATIVA DA 
LITERATURA 
 
 
Trabalho de Conclusão de Curso 
apresentado ao Departamento de 
Farmácia, Centro de Ciências da 
Saúde, Universidade Federal do Rio 
Grande do Norte, como requisito 
para obtenção do título de Bacharel 
em Farmácia. 
 
Aprovação: Local, _______ de _____________________ de 2022. 
Nota: ____________ 
Banca examinadora: 
_________________________________________________ 
Dr. Rand Randall Martins – Orientador 
_________________________________________________ 
 Jessica Escorel Chaves Cavalcante - Farmacêutica 
_________________________________________________ 
Amanda Gomes Pereira - Farmacêutica 
 
 
 
 
 
 
O USO PROLONGADO DE INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS E A 
OCORRÊNCIA DE DEMÊNCIA: UMA REVISÃO INTEGRATIVA DA 
LITERATURA 
 
RESUMO 
Introdução: os inibidores da bomba de prótons (IBP) são bastante prescritos 
no mundo, possuem alta efetividade e baixa ocorrência de reações adversas. 
Essas características estimulam seu uso prolongado com potencias riscos, 
entre eles, a ocorrência de demência. 
Metodologia: foi realizada uma ampla busca de artigos, publicados na principal 
base de dados pubmed, que incluíssem em seu resumo informações sobre o 
uso de IBPs e a ocorrência de demência. Os termos utilizados para pesquisa 
foram “Inhibitors, Proton Pump” AND “Long term use” AND “Demence”. A 
pesquisa abrangeu o período de 2015 a 2021. 
Resultados: houve predomínio de estudos observacionais e com pouco 
detalhamento em relação ao tempo de uso e tipo de IBP. Contudo, apontaram 
potencial associação entre o uso de IBP e a demência via acúmulo de peptídeo 
β-amiloide e deficiência de vitamina B12. 
Conclusão: Em relação a demência relacionada ao uso de IBPs, a literatura 
não apresenta publicações robustas (ensaios clínicos) que possa corroborar 
essa associação. 
 
 
 
Palavras-chave: Inibidores da bomba de prótons, uso prolongado, demência. 
 
INTRODUÇÃO 
Os inibidores da bomba de prótons (IBP)`s representam uma das 
classes de medicamentos mais prescritas no mundo e estão em um momento 
de crescente consumo (1, 2, 3). Podem ser comprados com facilidade, custo 
acessível, e apresentam baixa ocorrência de reações adversas (4, 5, 6). Estas 
características facilitam o seu uso prolongado, assim como o uso de outras 
medicações (7). 
Há situações crônicas que podem justificar o uso contínuo de IBPs, 
porém, para a maioria dos pacientes cujos sintomas gastrintestinais são 
persistentes, é possível o tratamento intermitente com tal medicamento (8, 9). 
O seu uso contínuo é importante na ocorrência de doença do refluxo 
gastresofágico, esôfago de Barret e úlceras induzidas por AINE (10). Nas 
situações de menor gravidade devem abranger mudanças nos hábitos de vida 
(11). 
O uso prolongado de IBP fora das indicações preconizadas, mesmo 
aqueles com um perfil relativamente seguro, pode ter consequências negativas 
(12, 13). Destaca-se a potencial relação entre o uso de IBP e demência, 
pneumonia, doenças renais, fragilidade óssea e deficiência de micronutrientes 
(13, 14, 15, 16). Dentre esses potenciais desfechos, a demência merece 
destaque por sua gravidade e comprometimento da qualidade de vida. A 
demência é uma doença mental progressiva com prejuízo cognitivo grave 
multifatorial, que impacta negativamente tanto o indivíduo quanto seu entorno 
familiar (17). Tendo em vista a gravidade do assunto, foi feita uma avaliação na 
literatura sobre o uso prolongado de IBP e a ocorrência de demência. 
 
 
METODOLOGIA 
Utilizou-se a Revisão Integrativa da Literatura, método de revisão 
específico que sumariza a literatura teórica ou empírica anterior para prover o 
entendimento compreensivo de um fenômeno particular ou problema 
relacionado à saúde (18). Foi realizada uma ampla busca de artigos, 
publicados nas principais bases de dados descritas abaixo, que incluíssem em 
seu resumo informações sobre o uso de IBPs e a ocorrência de demência. 
Os termos utilizados para pesquisa foram “Inhibitors, Proton Pump” AND 
“Long term use” AND “Demence”. A pesquisa abrangeu o período de 2015 a 
2021. Os limites utilizados na busca foram: publicações em inglês, espanhol e 
português, estudos observacionais e de intervenção em seres humanos. Foram 
excluídas revisões, artigos de opinião e artigos originais que o texto completo 
não estava disponível gratuitamente. A busca por literatura foi realizada na 
base de dados: PubMed; Google Scholar; scielo. 
 
Os estudos incluídos tiveram registrados os seus títulos, ano de 
publicação, autor, local, sexo, idade, quantidade de participantes, 
medicamento, dosagem e tempo de uso. Os dados foram expressos 
descritivamente na forma de tabelas. 
 
RESULTADOS 
Houve predomínio de estudos feitos com a população americana e, na 
maioria dos casos, com amostras bem representativas e com totalidade de 
desenhos observacionais (tabela 01). Em média, os pacientes apresentavam 
56 anos e, com exceção do estudo de TAI (2017), predominando 
mulheres(37,38,39,40,41,42,43). 
 
Artigo País Amostra 
Desenho 
do estudo 
Idade 
(anos) 
Proporção entre 
os sexos (H/M) 
LOCHHEAD, 
2017 
EUA 13864 Coorte 61 0/100 
AKTER, 2015 Bangladesh 60 Coorte 23 ? 
GOMM, 2016 Alemanha 73679 Coorte 75 0/100 
GRAY, 2017 EUA 3484 Coorte 65 43/57 
OTREMBA, 
2016 
Polônia 675 Transversal 79 34/66 
TAI, 2017 Taiwan 15726 Coorte 40 59/41 
GOLDSTEIN, 
2017 
EUA 10486 Coorte 50 39/61 
Tabela 01 – Perfil metodológico e sócio demográfico dos estudos avaliados 
 
 
 
 
 
 
 
A maioria dos estudos descrevem de forma precária quais os IBPs e 
respectivas doses diárias foram utilizadas para avaliar a potencial relação com 
demência. Exceto os estudos de Akter e colaboradores (2015) e Gray e 
colaboradores (2017) (tabela 02). 
 
Artigo 
IBP e dose diária utilizada no estudo (mg) 
Esomeprazol 
Lanzopra
zol 
Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol 
LOCHHEAD, 
2017 
ND ND ND ND 
AKTER, 2015 40 MG 
30 
MG 
40 MG 40 MG 20 MG 
GOMM, 2016 
 
ND ND ND ND 
GRAY, 2017 20 MG 
30 
MG 
20 MG 40 MG 20 MG 
OTREMBA, 
2016 
ND ND ND ND 
TAI, 2017 ND ND ND ND ND 
GOLDSTEIN, 
2017 
ND 
ND ND ND 
NDTabela 02 – IBPs avaliados nos diferentes estudos. ND – NÃO DEMONSTRADO 
 
Na tabela 03, destacam-se as conclusões dos artigos pesquisados 
quanto à ocorrência entre o uso de IBP e demência. Observa-se que a grande 
maioria mostra uma potencial correlação, propondo o IBP como capaz de 
atravessar a barreira hematoencefálica e induzir a produção da proteína beta-
amiloide no cérebro, além de induzir a deficiência de vitamina B12. Contudo, os 
estudos de Gray e colaboradores Oldstein e colaboradores (2017) também 
cogitam a ocorrência destes mecanismos, mas sem relevância clínica. 
Artigo 
Associação 
com a 
ocorrência de 
demência? 
Mecanismo proposto 
LOCHHEAD, 
2017 
Sim 
A produção de β-amiloide / Má absorção de 
micronutrientes, como a vitamina B12 
AKTER, 2015 Sim A produção de β-amiloide 
GOMM, 2016 Sim 
A produção de β-amiloide / Má absorção de 
micronutrientes, como a vitamina B12 
GRAY, 2017 Não 
Má absorção de micronutrientes, como a vitamina 
B12 
OTREMBA, 
2016 
Sim 
produção de β-amiloide / Má absorção de 
micronutrientes, como a vitamina B12 
TAI, 2017 Sim 
A produção de β-amiloide / Má absorção de 
micronutrientes, como a vitamina B12 
GOLDSTEIN, 
2017 
Não 
A produção de β-amiloide / Má absorção de 
micronutrientes, como a vitamina B12 
Tabela 03 – Ocorrência de relação entre uso de IBPs e alterações demenciais na literatura 
avaliada. 
 
DISCUSSÃO 
Como achados principais, destacamos o predomínio de estudos 
observacionais e retrospectivos. No geral, os estudos não descrevem 
adequadamente o tempo e o tipo de IBPs administrados. Já sobre o 
mecanismo proposto para a potencial demência associada ao uso prolongado 
de IBP, predomina a hipótese da deposição amiloide como principal fator para 
progressão de quadros de demência. 
A totalidade de estudos observacionais identificados é um limitador 
importante para o estabelecimento de uma relação de causalidade entre uso de 
IBPs e demência. A superioridade de ensaios clínicos randomizados (ECR) 
sobre os estudos observacionais é justamente o estabelecimento de 
causalidade com menor potencial de viés de seleção (19). Além disso, a 
maiorias dos estudos foram retrospectivos implicando em desvantagens 
metodológicas como ausência de planejamento prévio, dados omissos e viés 
de memória (19, 11). Logo, os artigos disponíveis na literatura e que indicam 
essa potencial relação são metodologicamente vulneráveis. 
Outro aspecto que chama atenção na literatura consultada é a grande 
variedade de IBPs e doses avaliadas. Apesar dos IBPs apresentarem similar 
eficácia, características farmacocinéticas distintas poderiam impactar em seus 
possíveis efeitos adversos a curto e a longo prazo (20, 21). De acordo com os 
mesmos autores, os IBPs diferem, sobretudo quanto ao pKa (constante de 
ionização), pois são bases fracas onde acabam sendo permeáveis à 
membrana plasmática em sua forma não ionizada e relativamente 
impermeáveis na forma ionizada. No geral, os artigos descrevem 
precariamente a posologia e o tempo de uso entre os diferentes IBPs 
avaliados, isso dificulta o entendimento do fenômeno. 
Nos artigos avaliados, a hipótese abordada para explicar a relação entre 
uso prolongado de IBP e demência envolve a proteína precursora amiloide 
(PPA) e a deficiência de vitamina B12. A PPA é uma glicoproteína presente nas 
membranas neurais importante para o desenvolvimento, crescimento e 
sobrevivência neuronal (22). Contudo, enzimas proteolíticas atuantes sob o 
PPA acarretam liberação do peptídeo β-amiloide. (22, 23). A micróglia, sistema 
de defesa fagocitário do cérebro, fagocita as β-amiloide e digere-as com suas 
proteases lisossômicas que dependem de um pH ácido para atuar (24). Os 
IBPs atuariam bloqueando bombas de prótons vacuolares (VATPases) que 
impediriam a proteólise ácida nos lisossomos gerando acúmulo do peptídeo β-
amiloide (25, 26). Em relação à deficiência de vitamina B12, Os ibp´s diminuem 
a secreção do suco gástrico, diminuindo a liberação da Proteína usada para 
ligar-se a Vitamina B12, ocasionando danos à absorção da vitamina B12 (27, 
28). 
 
CONCLUSÃO 
Em relação a demência relacionada ao uso de IBPs, a literatura não 
apresenta publicações robustas (ensaios clínicos) que possa corroborar essa 
associação. Os artigos analisados são observacionais na sua totalidade e 
retrospectivos em sua maioria, apresentam poucos detalhes quanto ao tempo 
de uso e tipo de IBP. Apesar das teorias acerca do acúmulo de peptídeo β-
amiloide e deficiência de vitamina B12 serem plausíveis, faltam estudos 
clínicos consistentes que corroborem esses achados. Logo, é necessário 
intensificar a pesquisas sobre o tema. De qualquer forma, o uso indiscriminado 
e por longos períodos de tempo dos IBPs não deixa de ser uma prática 
controversa que exige cautela e racionalidade. 
 
EXTENDED USE OF PROTON-PUMP INHIBITORS AND DEMENTIA 
OCCURENCE: A LITERATURE INTEGRATIVE REVIEW 
 
ABSTRACT 
Introduction: The Proton-Pump Inhibitors (PPIs) are often prescribed 
throughout the world, having high efectiveness and a low occurence of adverse 
reactions. Those characteristics encourage an extended use with potential 
risks, among them, occurence of dementia. 
Methodology: It was performed an extended paper research, published at the 
main Database PubMed, in which would be included onto their abstracts 
information towards the usage of PPIs and dementia occurence. The used 
therms for such research were "PROTON-PUMP INHIBITORS", "LONG-
THERM USE" and "DEMENTIA". The research took place between the years 
2015 and 2021. 
Results: There was a prevalence of observational studies, with little detailing 
towards usage time and PPI type. However, it was indicated an association 
between PPI usage and dementia by β-amyloid peptide and B12 vitamin 
deficiency. 
Conclusion: Regarding PPI usage related dementia, literature does not 
propone relevant publications (clinical trials) that might endorse this association. 
 
 
 
Keywords: Proton-Pump Inhibitors, Long-therm Use, Dementia. 
 
 
AGRADECIMENTOS 
Agradeço a Deus que me carregou quando faltaram forças. Por orquestrar a 
vida com perfeição. Por abençoar meus passos, permitindo que eu chegasse á 
conquista de um grande sonho. 
Agradeço aos meus pais Sebastiana Felix e Francisco Maciel, por 
desempenharem com excelência a arte de criar e educar filhos com tanto amor 
e dedicação, sou grata pelo companheirismo nos momentos de necessidade, 
por terem me ensinado os primeiros passos no caminho correto. A minha irmã 
que me incentivava sempre me aconselhando a sempre buscar o 
conhecimento como forma de ganhar uma batalha. 
Agradeço ao meu esposo Atila Pierre e ao meu filho Heitor Pierre, que 
conseguiram entender os momentos de ausencia de casa, me fornecendo tanto 
amor e compreensão que me proporcionavam a sensação de ser a esposa e a 
mãe mais feliz do mundo. Meu esposo é, pai, amigo, companheiro, que me 
ajudou desde o inicio até o final, obrigada por existir em minha vida. 
Aos meus amigos que contribuiram com momentos mais leves quando 
estavamos sobrecarregados com tantas atividades da faculdade, amizade 
sinceras que me abracaram por diversas vezes me mostrando o quanto é 
maravilhoso a conquista de uma batalha dificil. 
Meus sinceros agradecimentos ao meu orientador Prof. Dr Rand Randall pelo 
comprometimento em totas as etapas deste trabalho, pelo otimismo, paciencia 
e profissionalismo. Obrigada por me orientar tão bem, mostrando sua extrema 
vocação em ensinar, que veio me ajudar como verdadeiro mestre a seguir um 
tema tão atual e desafiador. 
REFERÊNCIAS 
1. Mazer-Amirshahi M, Mullins PM, Van Den Anker J, Meltzer A, Pines JM. 
Taxas crescentes de prescrição de inibidores da bomba de prótons nos 
departamentos de emergência dos EUA. 
2. Hollingworth S, Duncan EL, Martin JH. Aumento marcante no uso de 
inibidores da bomba de prótons na Austrália.Pharmacoepidemiol Drug Saf. 
3. Forgacs I, Loganayagam A. Overprescribing proton pump inhibitors. 
British Medical Journal, London, n.7634, Jan. 2008. 
4. Savarino V, Di Mario F. Scarpignato C. Proton pump inhibitors in GORD: 
An overview of their pharmacology, efficacy and safety. 
5. Dekel R. Morse C. Fass R. The role of proton pump inhibitors in gastro-
oesophageal reflux disease. 
6. https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/uso_racional_medicamentos
_temas_selecionados.pdf 15/11/2021 16:17 
7. Bradley CP. Bond C. Increasing the number of drugs available over the 
counter: arguments for and against. 
8. Pinto-Sanchez MI, Yuan Y, Hassan A, Bercik P, Moayyedi P. Proton 
pump inhibitors for functional dyspepsia. 
9. Strand DS, Kim D, Peura D. A. 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A 
Comprehensive Review. 
10. Abdelwahab A, Clarke JO. Proton Pump Inhibitors (PPI). 
11. Munnangi S, Boktor SW. Epidemiology Of Study Design. 
12. Batuwitage BT, Kingham J, Morgan NE, Bartlett RL. Inappropriate 
prescribing of proton pump inhibitors in primary care. 
13. Jaynes M, Kumar AB. The risks of long-term use of proton pump 
inhibitors: a critical review. 
14. Annweiler C, Rolland Y, Schott AM, Blain H, Vellas B, Herrmann FR, 
Beauchet O. Higher vitamin D dietary intake is associated with lower risk of 
Alzheimer’s disease. 
15. Almeida-Pititto B, Almada Filho CM, Cendoroglo MS. Déficit cognitivo: 
mais uma complicação do diabetes melito? Arq Bras Endocrinol Metab – scielo. 
16. Namazi MR, F Jowkar MD. A succinct review of the general 
pharmacological and immunological effects of proton pump inhibitors - pubmed 
17. World Health Organization (WHO). Dementia: a public health priority 
Geneva: WHO; 2012. World Alzheimer Report 2009. 
[http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf] acessado dia 
02/10/21 as 21:32. 
18. Broome ME. Integrative literature reviews for the development of 
concepts. In: Rodgers BL, Knalf KA, editors. Concept development in nursing: 
foundations, techniques and applications. Philadelphia: Sounders Company; 
2000. p. 231-250. 
19. Noordzij M, Dekker FW, Zoccali C, Jager KJ. Desenhos de estudos em 
pesquisa clínica. Nephron Clin Pract. 2009. 
20. Sachs G, Shin JM, Howden CW. Artigo de revisão: a farmacologia clínica 
dos inibidores da bomba de prótons. Aliment Pharmacol Ther. Junho 2006. 
21. Sousa AC, Veras LBS, et al. Inibidores da Bomba de Prótons – 
Indicativos de potencial neurodegenerativo. Revista Interdisciplinar de Ciências 
Médicas. ISSN: 2594- 522X. Teresina, PI. 2017. 
22. Dawkins E, Pequeno DH. Insights sobre a função fisiológica da proteína 
precursora β-amilóide: Além da doença de Alzheimer. J Neurochem. Junho de 
2014. 
23. Zhang Y, Thompson R, Zhang H, processamento de APP de Xu H. na 
doença de Alzheimer. Mol Brain. Novembro de 2011. 
24. Yan SD, Zhu H, Fu J, Yan SF, Roher A, Toutellotte WW, Rajavashisth T, 
Chen X, Godman GC, Stern D, Schmidt AM. Amyloid-beta peptide-receptor for 
advanced glycation endproduct interaction elicits neuronal expression of 
macrophage-colony stimulating factor: a proinflammatory pathway in Alzheimer 
disease. 
25. Shin JM, Kim N. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton 
pump inibitors. Journal of Neurogastroenterology and Motility, vol. 19, no. 1, pp. 
25–35, 2013. 
26. Shin, JM, Munson K, Vagin O, Sachs G. The gastric HK-ATPase: 
structure, function and inhibition. Pflugers Archiv: European Journal of 
Physiology, vol. 457, no. 3, pp. 609-622, 2009. 
27. Bernard MA, Nakonezny PA, Kashner TM, J AM. O efeito da deficiência 
de vitamina B12 em veteranos mais velhos e sua relação com a saúde. Geriatr 
Soc. Outubro de 1998. 
28. Nilsson-Ehle H. Revise as mudanças relacionadas à idade no manuseio 
da cobalamina (vitamina B12). Implicações para a terapia. Envelhecimento de 
drogas. Abril de 1998. 
29. Lewis HK. Do Proton Pump Inhibitors Increase the Risk of Dementia? 
JAMA Neurol, 2016. 
30. Fallahzadeh MK, Borhani-Haghighi A, Namazi MR. Proton pump 
inhibitors: predisposers to Alzheimer disease? Journal of clinical pharmacy and 
therapeutics, v. 35, n. 2, p. 125-126, 2015. 
31. Gomm W, Von HK, Thomã F, et al. Associação de inibidores da bomba 
de prótons com risco de demência: uma análise de dados de alegações 
farmacoepidemiológicas - pubmed 
32. Cai S, García Rodríguez LA, Massó-González EL, Hernández-Díaz S. 
Uncomplicated peptic ulcer in the UK: trends from 1997 to 2005. Aliment 
Pharmacol Ther 
33. Kinoshita Y, Ishimura N, Ishihara S. Vantagens e Desvantagens do Uso 
de Inibidor da Bomba de Prótons a Longo Prazo. J Neurogastroenterol Motil. 
2018 - pubmed 
34. https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/HSE_URM_IBP_1204.pdf 
acessado em 02/10/21 as 7:40. 
35. Dent J, Brun J, Fendrick AM, et al. Uma avaliação baseada em 
evidências do manejo da doença do refluxo - The Genval Workshop Report. 
Gut 1999, Google Scholar. 
36. Boghossian TA, Rashid FJ, Thompson W, Welch V, Moayyedi P, Rojas-
Fernandez C, Pottie K, Farrell B. Deprescribing versus continuation of chronic 
proton pump inhibitor use in adults. 
37. Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Cognitive Function 
in Women. Lochhead P, Hagan K, Joshi AD, Khalili H, Nguyen LH, Grodstein F, 
Chan AT.Gastroenterology. 2017 Oct;153(4):971-979.e4. doi: 
10.1053/j.gastro.2017.06.061. Epub 2017 Jul 18. 
38. Cognitive impact after short-term exposure to different proton pump 
inhibitors: assessment using CANTAB software. Akter S, Hassan MR, Shahriar 
M, Akter N, Abbas MG, Bhuiyan MA. Alzheimers Res Ther. 2015 Dec 27;7:79. 
doi:10.1186/s1319501501648.PMID: 26714488 Free PMC article. Clinical Trial. 
39. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A 
Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. Gomm W, von Holt K, Thomé 
F, Broich K, Maier W, Fink A, Doblhammer G, Haenisch B. JAMA Neurol. 2016 
Apr;73(4):410-6. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4791.PMID: 26882076 Clinical 
Trial. 
40. Proton Pump Inhibitor Use and Dementia Risk: Prospective Population-
Based Study. Gray SL, Walker RL, Dublin S, Yu O, Aiello Bowles EJ, Anderson 
ML, Crane PK, Larson EB. J Am Geriatr Soc. 2018 Feb;66(2):247-253. doi: 
10.1111/jgs.15073. Epub 2017 Nov 14.PMID: 29134629 Free PMC article. 
41. Delirium in the geriatric unit: proton-pump inhibitors and other risk 
factors. Otremba I, Wilczyński K, Szewieczek J. Clin Interv Aging. 2016 Apr 
4;11:397-405.doi:10.2147/CIA.S103349.eCollection2016.PMID: 27103793 Free 
PMC article. Clinical Trial. 
42. Risk of dementia from proton pump inhibitor use in Asian population: A 
nationwide cohort study in Taiwan. Tai SY, Chien CY, Wu DC, Lin KD, Ho BL, 
Chang YH, Chang YP. PLoS One. 2017 Feb 15;12(2):e0171006. doi: 
10.1371/journal.pone.0171006. eCollection 2017. PMID: 28199356 Free PMC 
article. Clinical Trial. 
43. Proton Pump Inhibitors and Risk of Mild Cognitive Impairment and 
Dementia. Goldstein FC, Steenland K, Zhao L, Wharton W, Levey AI, Hajjar I. J 
Am Geriatr Soc. 2017 Sep;65(9):1969-1974. doi: 10.1111/jgs.14956. Epub 2017 
Jun 7. PMID: 28590010 Free PMC article. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEXOS 
Anexo 1: Einstein Instructions for Authors