PapelhormAniossexuais-Nascimento-2018

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO 
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS 
PROGRAMA DE PÓS GRADUAÇÃO EM PSICOBIOLOGIA 
 
 
 
 
 
 
EZEQUIEL BATISTA DO NASCIMENTO 
 
PAPEL DOS HORMÔNIOS SEXUAIS FEMININOS SOBRE O EFEITO DO 
ISOLAMENTO SOCIAL EM RATAS: UM ESTUDO ACERCA DOS PERFIS 
NEUROENDÓCRINOS RELACIONADOS ÀS ALTERAÇÕES EMOCIONAIS E 
COGNITIVAS. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 . 
NATAL, 17 DE MAIO DE 2018 
EZEQUIEL BATISTA DO NASCIMENTO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PAPEL DOS HORMÔNIOS SEXUAIS FEMININOS SOBRE O EFEITO DO 
ISOLAMENTO SOCIAL EM RATAS: UM ESTUDO ACERCA DOS PERFIS 
NEUROENDÓCRINOS RELACIONADOS ÀS ALTERAÇÕES EMOCIONAIS E 
COGNITIVAS. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NATAL-RN 
2018 
Tese  apresentada  ao  Programa  de  Pós‐graduação 
em  Psicobiologia  da  Universidade  Federal  do  Rio 
Grande  do  Norte  como  requisito  parcial  para  a 
obtenção  do  título  de  Doutor  em  Psicobiologia 
(Área Psicologia fisiológica) 
Orientadora: Profa. Dra. Alessandra Mussi Ribeiro 
         
  Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN 
Sistema de Bibliotecas - SISBI 
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Central Zila Mamede 
 
    Nascimento, Ezequiel Batista do. 
 Papel dos hormônios sexuais femininos sobre o efeito do 
isolamento social em ratas: um estudo acerca dos perfis 
neuroendócrinos relacionados às alterações emocionais e cognitivas 
/ Ezequiel Batista do Nascimento. - 2018. 
 156 f.: il. 
 
 Tese (doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, 
Centro de Biociências, Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia. 
Natal, RN, 2018. 
 Orientadora: Profª. Drª. Alessandra Mussi Ribeiro. 
 
 
 1. Hormônios - Tese. 2. Isolamento social - Tese. 3. Depressão - 
Tese. I. Ribeiro, Alessandra Mussi. II. Título. 
 
RN/UF/BCZM CDU 159.92:591.51 
 
   
   
Elaborado por Ana Cristina Cavalcanti Tinôco - CRB-15/262 
   
Tese de Doutorado defendida por EZEQUIEL BATISTA DO NASCIMENTO e 
aprovada em 17 de maio do ano de dois mil e dezoito pela banca examinadora 
constituída pelos doutores: 
 
 
 
 
_______________________________________________________________ 
Dra. ALESSANDRA RIBEIRO MUSSI 
ORIENTADORA 
DEPARTAMENTO DE BIOCIENCIAS/UNIFESP – SANTOS/SP 
 
 
 
 
_______________________________________________________________ 
Profa. Dra. ROVENA CLARA JANUARIO GALVÃO ENGELBERTH (titular) 
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA/UFRN – NATAL/RN 
 
 
 
 
_______________________________________________________________ 
Profa. Dra. MARIA BERNARDETE CORDEIRO DE SOUSA (titular) 
INSTITUTO DO CÉREBRO/UFRN – NATAL/RN 
 
 
 
 
_______________________________________________________________ 
Profa.Dra. DEBORAH SUCHECKI (titular) 
DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA/UNIFESP – SÃO PAULO/SP 
 
 
 
_______________________________________________________________ 
Prof. Dr. JOSE RONALDO DOS SANTOS (titular) 
DEPARTAMENTO DE BIOCIÊNCIAS/UFS 
 
 
 
 
 
 
NATAL – RN 
2018 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedico  toda  minha  trajetória 
acadêmica  e  profissional  à  minha 
mãe,  que  desde  sempre  não  mediu 
esforços  para  me  ajudar  alcançar 
meus  sonhos  e  objetivos,  sem  o  seu 
carinho  e  dedicação  possivelmente 
não chegaria até aqui. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“If  I  had  to  define  a  major  depression  in  a 
single  sentence,  I  would  describe  it  as  a 
genetic/neurochemical  disorder  requiring  a 
strong  environmental  trigger  whose 
characteristic manifestation is an inability to 
appreciate sunsets” 
(R.M. Sapolsky, 1982) 
 
AGRADECIMENTOS 
 
Aqui constará minha trajetória, meus agradecimentos e minha percepção de 
tudo que vi e vivenciei nesses últimos 10 anos na graduação e pós-graduação. 
Antes de tudo, gostaria de dizer que eu não deveria estar aqui. Em 2010 o Censo 
Demográfico do IBGE junto à Secretaria Especial de Políticas de Promoção da 
Igualdade Racial (Seppir) e organização educaAfro relataram que somos menos de 
25% nas pós-graduações. O número é ainda mais triste quando consideramos a 
porcentagem de docentes nas universidades federais, chega a ser menos que 5%. 
Em contrapartida, O atlas da violência em 2017 revelou que 78,9% dos jovens 
assassinados nos últimos 10 anos são jovens negros de regiões periférica. 
Felizmente, faço parte do grupo privilegiado de negros fora dessa realidade, mas 
não por meritocracia, eu nem acredito nisso, mas porque ao longo da minha vida 
eu encontrei pessoas que confiaram em mim e me ajudaram a sair da nefasta 
realidade do jovem negro no Brasil. Mesmo da periferia, da escola pública e 
estigmatizado com um diagnóstico de TDAH aos 12, eu consegui avançar. 
Primeiramente, agradeço a minha mãe que nunca mediu esforços no meu 
processo de educação, embora sempre fomos uma família sem condições 
financeiras, e a situação ficou mais grave logo após a morte do meu pai, ela sempre 
acreditou que a educação seria a única maneira de ascensão social, e por ela ter 
esse entendimento, sempre investiu na nossa formação, mesmo seus esforços 
apenas terem sidos concretos a mim, único filho a ter uma graduação, mestrado e 
doutorado. Eu dedico a ela dedico toda minha vida. Também agradeço aos meus 
irmãos, aos mais próximos, e aqueles que tomaram outros rumos. 
Sou ex-aluno bolsista, de uma universidade particular, vale salientar que isso 
foi motivo de chacota e descrédito por colega e professores! Mas isso nunca me 
atingiu, pois sempre fui ciente das minhas limitações e dos meus potenciais, para 
chegar aqui tive de aprender a conviver com isso, além do mais, nunca desejei ser 
o aluno exemplar, o melhor, a referência. Apenas desejei ser melhor do que ontem, 
sempre desafiei minhas limitações no intuito de superá-las. 
Ingressei no mestrado em psicobiologia na UFRN, eu simplesmente amo 
esse lugar, apesar de novamente conviver com pessoas que achava estranho a 
presença de um psicólogo nas aulas, na maioria das vezes alunos da biologia, 
medicina, biomedicina, ecologia e afins. Até hoje fico na dúvida se eles sabem que 
a psicobio é reconhecido na área base da CAPES como um programa em 
Psicologia. Por favor, parem de falar que psicólogos não sabem de neurociência, 
antes de falar algo do tipo, deve-se considerar que a psicologia no Brasil foi 
construída no modelo clínico baseado na corrente social crítica europeia, algo 
bastante distante da psicologia americana total experimental. Isso é uma grande 
barreira, pois o aluno de psicologia que deseja estudar neurociência terá de estudar 
por si só, algo que os demais recebem na sua formação, é muita desonestidade 
fazer comparações desse tipo sem ponderar esses fatores. Além disso, uma boa 
parte dos teóricos citados nessa tese são psicólogos, corrigindo, psicólogas, pois 
boa parte dos estudos sobre hormônios sexuais são produzidos por mulheres. A 
ciência é tão patriarcal que a padronização dos nomes dos pesquisadores nos 
periódicos faz referência ao sobrenome, majoritariamente masculinos, você só 
saberá que é uma mulher quando for pesquisar de forma mais detalhada. 
 Ainda sobre a Psicobiologia, gostaria de falar que tenho afeições 
inimagináveis por alguns professores. Aprendi muito nas aulas das professoras 
Bernadete, Fívia e Arrilton, esses dois últimos me fizeram morrer de amores pela 
psicologia evolucionista e etologia. O fascínio foi tão grande que me fez prestar um 
concurso para área de etologia na UFPA, não fiquei em primeiro, fiquei em quarto. 
Vocês não sabem a sensação maravilhosa que senti, um doutorando tirar 3ª melhor 
nota na prova teórica e melhor nota na prova didática numa seleção com doze 
biólogos pós-doc, incluindo um português formado pelo Instituto Max Planck de 
biologia. Bernadete e Deborah,vocês são minhas referências, grande parte do 
interesse e gosto pela endocrinologia comportamental vieram de vocês. 
Alessandra, destruímos barreiras juntos, ainda lembro da sua batalha no 
concurso para departamento de fisiologia, te vi chorar na sala junto com a Regina, 
mas também de vi chorar de alegria ao passar no concurso e me ligar falando da 
aprovação, e mencionando que nosso trabalho na iniciação científica foi de extrema 
importância. 
Profª Regina, você sempre foi temida, com pulso forte ou como você mesmo 
falou citando seu pai “geniosa”. Contudo, acho que todos do LEME reconhecem e 
te dão os créditos pelas conquistas. Te ver chorar naquela fatídica última reunião 
do laboratório me fez enxergar a pessoa sensível e compromissada. 
Aos amigos queridos do laboratório, Dudu, Lady Di, Sarah, Isabela, Raí, 
Anderson, Priscila, Nanda, Diego, André, Ramon e Ronaldo, simplesmente vivi os 
melhores dias da minha vida com vocês, nossos risos, conversas, trocas de 
experiências, estudos, trabalhos e farras ajudaram a torna essa caminhada 
divertida. 
Profº Jeferson e Profª Rovena, obrigado pelo acolhimento, reconheço e 
sempre irei agradecer por ter dado oportunidade de trabalharmos em conjunto, O 
Lenq foi fator importante nesses últimos anos. 
Aline, Carlos, Sara e André, esse trabalho também é de vocês, obrigado pela 
ajuda e por ter acreditado nessa ideia. 
Claudinho, meu companheiro, tudo isso só foi possível porque tenho você, 
obrigado por existir na minha vida. 
Agradeço imensamente aos demais colegas de convivência, ao demais 
professores, técnicos e demais funcionários da UFRN. 
As agências de fomento e instâncias governamentais que possibilitaram os 
recursos financeiros para produção do conhecimento e sobrevivência do aluno de 
pós-graduação. Pude vivenciar um período produtivo e dignificante na ciência 
brasileira, mas também vi tudo desmoronar nos últimos anos, esses dois últimos 
anos sentimos na pele a falta de investimento na ciência, dificuldades para 
insumos, ferramentas e animais dificultaram muitos dos nossos trabalhos, inclusivo 
do meu. O cenário atual é TEMERoso e o futuro assustador. Mas há de vir bons 
tempos. 
E por falar em bons tempos, observo um movimento acontecendo nas pós-
graduações, um movimento que se articula e luta pelo bem-estar e qualidade de 
vida do aluno. Hoje a pós-graduação é uma máquina de destruir saúde mental, um 
modelo obsoleto, engessado, sádico e totalmente produtivista. Eu pensava que isso 
era uma realidade apenas brasileira, mas ao ler um relatório da OMS, eu percebi 
que o cenário é mundial! Os mestrandos e doutorando são 6x mais propensos a 
desenvolverem quadros de ansiedade e depressão. Desde o estudo publicado na 
Nature “Under a cloud: Depression is rife among graduate students and postdocs” 
em 2012, a OMS vem pontuando em seu relatório de saúde mental. Esse 
movimento levou o Reino Unido a contabilizar entre 2015 e 2017 mais de 16 mil 
estudantes da pós-graduação afastados por problemas mentais. Só no ano 
passado mais de 137 alunos cometeram suicídios. Ironicamente, eu estudei a 
relação de estresse e depressão, e no final do doutorado eu vivencie todo esse 
sofrimento e percebi como o acumulo dessas experiências aversivas na pós me fez 
adoecer. Apenas um estudo da UFRGS pode demonstrar como se encontra a 
realidade brasileira. Infelizmente, sabemos que grande parte dos docentes e 
programas fingem que nada acontecem, o máximo de entendimento que eles 
conseguem abstrair é “quando vocês forem orientadores vão entender”. Aqui na 
UFRN já é possível discutir e direcionar projetos que visam saúde mental na pós. 
Por fim, fecho mais um clico para começar outro. O último ano foi bem difícil 
para mim, cenário político econômico difícil, sem perspectivas, me senti por vezes 
sozinho, a ida de Alessandra para São Paulo tornou as orientações difíceis, nos 
víamos rapidamente em congressos ou bancas de defesas que ela participava aqui 
em Natal, os demais colegas também tinham as mesmas angústias com seus 
trabalhos, alguns se disponibilizavam em ajudar, outros simplesmente ignoravam. 
Em situações escutei coisas do tipo “deveria procurar Bernadete, ela é a pessoa 
que poderia te ajudar”. A indiferença nutria em mim um sentimento de insuficiência 
e de descrença no meu trabalho, nos meus dados, na minha pergunta científica. 
Agosto de 2017 acabou meu prazo final e bolsa, meu mundo desmoronou 
sem saber o que fazer, havia passado em segundo lugar para docente de psicologia 
na federal do Vale do São Francisco, com chances de ser chamado, mas ainda só 
possiblidades. Consegui emprego em uma universidade privada e pude sentir um 
pouco de alívio, trabalhei 40 horas semanais para poder ter um pouco de conforto, 
era horista. 
Só agora fui reconhecido pela instituição e passo a ser professor integral 
com apenas 20h de horas na docência e demais com extensão e pesquisa. E por 
falar em pesquisa, hoje assumo na Universidade Potiguar um laboratório de 
pesquisa em desenvolvimento infantil. Não faço mais pesquisa básica, apenas 
aplicada. Atualmente eu e mais 6 alunas (no momento só oriento meninas) estamos 
investigando papel das funções executivas no manejo e estratégias de 
enfretamento ao estresse em adolescentes infratores. Um outro grupo investiga a 
relação de estresse e alterações emocionais nas fases inicias e finais da fase lútea 
(utilizando o modelo de TSST), e isso associado a um modelo de treino cognitivo 
para manejo da resposta de estresse. Um projeto previsto para iniciar próximo 
semestre será focado em “Training based program” para crianças com dificuldades 
de aprendizagem e transtornos de aprendizagem como dislexia e discalculias. Um 
mesmo modelo de treinamento cognitivo será lançado para idosos com demências. 
Ainda nesse semestre iniciarei aulas e orientações em dois programas de lato 
sensu nas áreas de terapia cognitiva comportamental e neuropsicologia. 
No mais, fica aqui meu registro tanto em forma de agradecimentos, críticas 
e percepções sobre essa minha trajetória. Muitos podem me enxergar pequeno, 
mas olho para o meu passado e me sinto um gigante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
 
AGRADECIMENTOS .......................................................................................................... 7 
LISTA DE FIGURAS E ILUSTRAÇÕES ............................................................................ 15 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ............................................................................ 17 
RESUMO ........................................................................................................................... 19 
ABSTRACT ....................................................................................................................... 20 
1. APRESENTAÇÃO ........................................................................................................ 18 
2. INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 21 
2.1. A resposta de estresse ......................................................................................................... 21 
2.2. Hormônios adrenais: Alterações cognitivas e emocionais associadas ao estresse ... 27 
2.2. Hormônios sexuais e alterações cognitivas e emocionais.......................................... 33 
3. HIPÓTESES .................................................................................................................. 37 
4. OBJETIVO GERAL ....................................................................................................... 37 
4.1. Objetivos específicos .................................................................................................. 37 
PARTE I .............................................................................................................................38 
Introdução ........................................................................................................................ 39 
Artigo 1 .............................................................................................................................. 43 
Abstract ........................................................................................................................................... 44 
1.Introduction ................................................................................................................... 45 
2.Material and methods ................................................................................................... 48 
2.1. Animals .................................................................................................................................... 48 
2.2. Drugs........................................................................................................................................ 48 
2.3. Estrous Cycle .......................................................................................................................... 48 
2.4. Stress induction protocol ............................................................................................ 49 
2.5. Sucrose Splash Test (SST) .................................................................................................. 49 
2.6. Social Interaction Test (SIT) ................................................................................................. 49 
2.7. Sucrose Preference Test (SPT) ........................................................................................... 50 
2.8. Experimental design ................................................................................................... 50 
2.8.1.  Experiment I: Influence of estrous cycle on the depressive-like behavior induced by 
the social stress ................................................................................................................. 51 
2.8.2.  Experiment II: Effects of the estradiol and tamoxifen on the depressive-like 
behavior induced by the social stress ................................................................................ 51 
2.8.3.  Experiment III: Effects of progesterone and mifepristone on the depressive-like 
behavior induced by the social stress ................................................................................ 52 
2.9. Statistical analysis ...................................................................................................... 52 
3. Results .......................................................................................................................... 53 
3.1. Experiment I: Influence of estrous cycle on the depressive-like behavior induced by 
the social stress. ................................................................................................................ 53 
3.1.1. Sucrose splash test (SST) ....................................................................................... 53 
3.1.2 Social interaction test (SIT) ...................................................................................... 54 
Sniffing Behavior ............................................................................................................................ 54 
Following Behavior ........................................................................................................................ 54 
Avoidance Behavior ...................................................................................................................... 54 
3.1.3 Sucrose preference test (SPT) ................................................................................. 55 
3.2. Experiment II: Effects of the estradiol and tamoxifen on the depressive-like behavior 
induced by the social stress. .............................................................................................. 56 
3.2.1 Sucrose splash test (SST) ........................................................................................ 56 
3.2.2 Social interaction test (SIT) ...................................................................................... 56 
Sniffing behavior ................................................................................................................ 56 
Following behavior ............................................................................................................. 57 
Avoidance behavior ........................................................................................................... 57 
3.2.3 Sucrose preference test (STP) ................................................................................. 58 
3.3 Experiment III: Effects of the progesterone and mifepristone on the depressive-like 
behavior induced by the social stress. ............................................................................... 59 
3.3.1 Sucrose splash test (SST) ........................................................................................ 59 
3.3.2 Social interaction test (SIT) ...................................................................................... 60 
Sniffing behavior ................................................................................................................ 60 
Following behavior ............................................................................................................. 60 
Avoidance behavior ........................................................................................................... 60 
3.3.3 Sucrose preference test (SPT) ................................................................................. 61 
4. Discussion ................................................................................................................... 61 
5. Conclusion ................................................................................................................... 65 
Acknowledgements ......................................................................................................... 65 
6. References ................................................................................................................... 66 
PARTE II ............................................................................................................................ 76 
Introdução ........................................................................................................................ 77 
Artigo 2 .............................................................................................................................. 82 
Abstract ............................................................................................................................. 83 
1.Introduction ........................................................................................................................ 84 
2. Materials & Methods ........................................................................................................ 86 
2.1. Animals ....................................................................................................................... 86 
2.2. Drugs ....................................................................................................................................... 86 
2.3. Estrous cycle ............................................................................................................. 87 
2.4. General procedures and stress condition ................................................................... 87 
2.5. Open Field ............................................................................................................................... 88 
2.6. Plus-maze discriminative avoidance task (PMDAT) ................................................... 88 
2.7. Drug administration .....................................................................................................89 
2.8. Statistical Analysis ...................................................................................................... 89 
3. Results .......................................................................................................................... 90 
3.1. Anxiety and exploratory behavior on OF .................................................................... 90 
3.1.1. Open field test: 17β-estradiol treatment .................................................................. 90 
3.1.2. Open field test: Tamoxifen treatment ...................................................................... 90 
3.1.3. Open field test: Progesterone treatment .................................................................. 90 
3.1.4. Open field test: Mifepristone treatment .................................................................... 90 
3.2. Learning and memory on PMDAT .............................................................................. 92 
3.2.1. Plus-maze discriminative avoidance task: 17β-estradiol treatment ......................... 92 
3.2.2. Plus-maze discriminative avoidance task: Tamoxifen treatment ............................. 92 
3.2.3. Plus-maze discriminative avoidance task: Progesterone treatment ........................ 94 
3.2.4. Plus-maze discriminative avoidance task: Mifepristone treatment .......................... 94 
3.3: Anxiety and exploratory behavior .............................................................................. 94 
3.3.1. Plus-maze discriminative avoidance task: 17β-estradiol treatment ......................... 94 
3.3.2. Plus-maze discriminative avoidance task: Tamoxifen treatment ............................. 95 
3.3.3. Plus-maze discriminative avoidance task: Progesterone treatment ........................ 95 
3.3.4. Plus-maze discriminative avoidance task: Mifepristone treatment .......................... 96 
4.Discussion .................................................................................................................... 97 
5.Conclusion .................................................................................................................. 101 
Acknowledgements ......................................................................................................... 102 
6. References ................................................................................................................. 102 
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS ........................................................................................ 111 
5. CONCLUSÃO .............................................................................................................. 113 
REFERENCIAS ............................................................................................................... 114 
ANEXO……………………....……………………………………............………..……...…...126 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE FIGURAS E ILUSTRAÇÕES 
 
 
Figura 1: Eixo Hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) 
...............................................................................................................................23 
Figura 2: Diagrama de ativação da resposta de GC nos receptores de MR e 
GR..........................................................................................................................27 
Figuras do artigo 1 
Figure 1: Schematic representation of the experimental design……………...…..51 
Figure 2: Effect estrous cycle on grooming behavior of socially stressed female rats. 
total time of grooming behavior and latency to start the grooming 
behavior……………………………………………………………………………...…...53 
Figure 3: Effects of social isolation and estrous cycle on sucrose consumption in 
female rats. Percentage of total sucrose consumed into 24h………….....…………55 
Figure 4: Effects of treatment 17β-estradiol (17β), tamoxifen (TAM) and vehicles 
(VEH) on grooming behavior of socially isolated female rats...................................56 
Figure 5: Percentage of sucrose consumption by socially isolated females treated 
with estradiol (17β), tamoxifen (TAM) or vehicle (VEH) in diestrus, proestrus and 
estrus 
phases………………………………………………………………………………….…59 
Figure 6: Effects of estrous cycle and treatment with progesterone (PROG), 
mifepristone (MIF) and vehicles (VEH) in the latency to start the grooming behavior 
in sucrose splash test……………………………………………………………………59 
Figure 7: Effects of estrous cycle and treatment of progesterone (PROG), 
mifepristone (MIF) and vehicles (VEH) on sucrose consumption of social isolated 
female rats………………………………………………………………………………..61 
TABELAS 
Table 1: Effects of estrous cycle and social isolation in the social interaction test in 
rats..……………………………………………………………………………………….58 
Table 2: Effects of estrous cycle (DIE, PRO and EST) and pharmacological 
treatment of 17β-estradiol (17β), tamoxifen (TAM) or vehicle (VEH) on social 
behavior of isolated female rats. Total number, time and latency were registered for 
sniffing, following and avoidance behavior in social interaction test…………….…55 
Table 3: Effects of estrous cycle (DIE, PRO and EST) and pharmacological 
treatment of progesterone (PROG), mifepristone (MIF) or vehicle (VEH) in the social 
behavior of isolated female rats in social interaction test. Total number, time and 
latency were registered for sniffing, following and avoidance behavior…………….60 
 
Figuras artigo 2 
 
Figure 1: Schematic diagram of the behavioral plus maze discriminative avoidance 
task - PMDAT…………………………………………………………………………...89 
Figure 2: Effects of social isolation (SI), Control condition (CT) and treatment of 
Estradiol (EST, A), Tamoxifen (TAM, B), Progesterone (PROG, C) and Mifepristone 
treatment (MIF, D) on learning and retrieval of female rats submitted to the plus- 
maze discriminative avoidance task 
(PMDAT)……………………………………………………………………….…………93 
Figure 3: Influence of social isolation in the treatment and hormonal manipulation 
on distance travelled, Control condition (CT) in the treatment of Estradiol (EST, A), 
Tamoxifen (TAM, B), Progesterone (PROG, C), Mifepristone treatment (MIF, D) and 
respective vehicle (VEH) on females tested in the plus-maze discriminative 
avoidance task……………………………………………………………………….…..95 
Figure 4: Influence of social isolation and treatment of Estradiol (17β, A), Tamoxifen 
(TAM, B), Progesterone (PROG, C), Mifepristone treatment (MIF, D) and respective 
vehicle (VEH) on open arms exploration (%OA) by females tested in the plus-maze 
discriminative avoidance task…………………………………………………………..96 
TABELAS 
Tabela 1: Effect of social isolation and hormonal treatment in anxiety and 
exploratory behavior………………………………………………………………….....91 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
11β-HSD: 11β-dehidrogenase hidroxiesteroide 
17β: 17beta-estradiol 
5-HT: Serotonina ou 5-Hidroxitriptamina 
ACTH: adrenocorticotropic hormone ou hormônio adreno-corticotrófico 
ALLO: Allopregnanolone 
AMG: Amígdala 
AMPA: ácido proprióico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole 
AVP: vasopressina 
BDNF: Fator neurotrófico derivado do cérebro - inglês brain derived neurotrophic 
factor) 
BNST: bed nucleos of stria terminalis ou núcleo leitoso da estria terminal 
CA1: Cornus de Amon 1 
CA3: Cornus de Amon 3 
CMS: Chronic mild stress ou estresse cronico moderado 
CRH: corticotrophin releasing hormone ou fator liberador de corticotrofina. 
CT: Grupo controle 
DIE: diestro/metaestro 
DO: Dopamina 
ERK: quinases reguladoras de sinalização extracelular - inglês extracellular-
signal-regulated-kinases) 
EST: estro ou estrus 
GABA: GAMMA-aminobutyric Acid ou Ácido gama-aminobutírico 
GR: receptores de glicocorticóides 
GCs: glicocorticoides 
HPA: hipotálamo-pituitaria-adrenal 
HPC: Hipocampo; 
ISRS: Inibidor seletivo de recaptação de serotonina 
LTP: potenciação de longa duração 
mGC: receptores de glicocorticóides de membrana 
MIF: mifepristone 
mPFC ou CPFm: Córtex pre-frontal medial;MpPVN: núcleo medial dorsal do paraventricular 
mPVN: núcleo medial paraventricular do hipotálamo 
MRs: mineralocorticoides 
NE: noradrenalina 
NMDA: N-metil-D-aspartato 
NST: nucleos of solitary tract ou núcleo do trato solitário 
OP: open field 
periPVN: periVentricular do hipotálamo 
PMDAT: Plus-maze discriminative avoidance task ou tarefa esquiva discriminativa 
em labirinto em cruz elevado (EDLCE), 
PMDS: Premenstrual dysphoric syndrome 
PRO: proestro ou proestrus 
PROG: Progesterone 
PVN: paraventricular do hipotálamo 
SGA: Síndrome Geral de Adaptação 
SI: Social isolation 
SIT: SOcial interaction Test 
SNC: Sistema Nervoso Central 
SPT: Sucrose Preference Test 
SST: Sucrose Splash Test 
TAG: transtorno de ansiedade generalizada 
TAM: tamoxifen 
TEPT: transtorno do estresse pós-traumático. 
TSST: Trier Social Stress Test 
 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 
O estresse compreende um conjunto de alterações psicofisiológicas eliciadas no 
organismo diante de demandas intrínsecas e extrínsecas. A exposição frequente a 
eventos estressantes promove alterações em processos cognitivos, emocionais e 
comportamentais do indivíduo, e tais alterações podem estar relacionadas à 
etiologia de diversos transtornos psiquiátricos. Os glicocorticoides (GCs) são os 
principais hormônios mediadores da resposta de estresse. Estes se ligam a 
receptores que estão extensamente distribuídos em diversas células do organismo, 
incluindo ampla distribuição em todo sistema nervoso central (SNC), especialmente 
em áreas cerebrais como hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal. Contudo, ainda 
não está completamente esclarecido como o estresse pode prejudicar o 
funcionamento dessas estruturas e de que maneira isto pode provocar o surgimento 
de transtornos psiquiátricos como, por exemplo, transtornos de humor (depressão) 
e ansiedade (transtorno de ansiedade generalizada). Em contrapartida, oscilações 
de hormônios sexuais, como o estradiol e progesterona influenciam o SNC 
modulando alguns processos diante a ação deletéria dos GCs. Neste sentido, 
utilizamos um modelo de indução de estresse crônico – isolamento social – em 
ratas jovens em diferentes fases do ciclo estral para investigar possíveis alterações 
nas respostas cognitivas, emocionais e comportamentais em resposta a exposição 
ao estressor. No intuito de investigarmos a influência dos hormônios sexuais 
utilizamos agonistas e antagonistas para induzir ou bloquear efeitos desses 
hormônios nas diferentes fases do ciclo. Nossos achados reúnem um corpo de 
dados que demonstram que o isolamento social induz comportamentos do tipo 
depressivo e promove prejuízos mnemônicos fase dependentes. Estes resultados 
foram observados quando ratas foram submetidas à uma tarefa de memória 
aversiva e aos testes de autocuidado, preferência por sacarose e interação social. 
De maneira geral, animais em fases de baixo perfil hormonal (diestro/metaestro, 
DIE) apresentaram comportamentos do tipo depressivo além de déficits de 
memória. Por outro lado, ratas em proestro (PRO) e estro (EST) não demonstraram 
prejuízos nos testes, não mostrando os efeitos deletérios provocados pelo estresse. 
O tratamento farmacológico mostrou um efeito dissociativo do estradiol e 
progesterona sobre os aspectos comportamentais e mnemônicos. Assim, o 
tamoxifeno (antagonista do estradiol) quando administrado nas fases PRO e EST 
prejudicou o desempenho dos animais levando a comportamentos do tipo 
depressivo e déficits de memória, mas não o antagonismo feito pela mifepristona 
(antagonista da progesterona). Além disso, a administração de estradiol na fase 
DIE, mas não progesterona, foi capaz de melhorar os prejuízos observados nessa 
fase. Em conclusão, estes achados sugerem que o isolamento social induz 
alterações cognitivas e emocionais em ratas, dependente das oscilações 
hormonais do ciclo estral, e esta modulação ocorre principalmente pela ação do 
estradiol, que é capaz de amenizar prejuízos comportamentais observados ao 
longo do ciclo. 
Palavras-chave: estradiol, progesterona, memória, ansiedade, depressão. 
 
ABSTRACT 
 
Stress can be defined as a set of physical and psychological mechanisms to coping 
disturbances that threat the homeostasis. Long-term exposure to stressful events is 
associated with negatives effect on cognition, emotion and behavior, moreover, 
these alterations are suggested to be in onset of psychiatric disorders. 
Glucocorticoids (GCs) are the main hormones involved in stress response. The 
glucocorticoids receptor (GR) are extensile expressed in different types of tissues 
in the body, including the central nervous system (CNS), especially in hippocampus, 
amygdala, and prefrontal cortex. These structures are involved in mood regulation, 
anxiety and mnemonic processes and are targets of the stress. Although, it remains 
controversial how stress can impair functionality in these brain areas and how it 
correlates with disturbances in mood, anxiety and memory impairment. In contrast, 
oscillations of sex hormones, such as estradiol and progesterone, can profoundly 
influence the CNS, acting against deleterious effects of stress. In this regard, we 
used an animal model of chronic stress - social isolation - in female rats with intact 
estrous cycle to investigate modulatory effect of sex steroid on cognitive and 
emotional responses. Moreover, we investigated the dissociative effect of estradiol 
and progesterone, using agonist or antagonist. Our main results demonstrated that: 
(1) females in diestrus showed depressive-like behaviors and memory deficits when 
compared to estrus and proestrus phases; (2) depressive-like behaviors and 
memory deficits induced by social isolation was estrous-cycle dependent; (3) 
stressed females treated with estradiol (but not progesterone) showed less 
depressive-like behaviors and memory impairments; (4) tamoxifen (but not 
mifepristone) induced depressive-like behaviors in proestrus females; (5) There was 
a anxiolytic effect induced by progesterone. Taken together, these findings suggest 
that endogenous variations of sex hormones are important to modulate mood, 
anxiety and mnemonic process in socially isolated females. 
Key words: estradiol, progesterone, memory, anxiety, depression. 
 
 
 
18 
 
1. APRESENTAÇÃO 
 
A descoberta dos fisiologistas Flerko and Szentagothai (1957) de receptores 
para hormônios esteroides em regiões cerebrais (hipotalâmicas) que medeiam 
alguns aspectos da função reprodutiva e de sobrevivência, ampliou a definição de 
“neuroendocrinologia” para incluir a comunicação recíproca entre o cérebro e o 
corpo, por meio de vias hormonais e neurais. O cérebro é o órgão central da 
adaptação aos fatores endógenos e exógenos porque percebe o que é ameaçador 
ou necessário, gerando as respostas comportamentais e fisiológicas para ajustes a 
essas demandas (McEwen et al, 2015). Desde os memoráveis achados de Claude 
Bernard sobre milieu intérieur ainda no século XIX, passando pelos conceito de 
homeostase e mecanismo de fight-or-fight propostos por Walter Cannon (1929); e 
pela definição de estresse representada pela Síndrome Geral da Adaptação (SGA) 
elucidado pelo fisiologista Hans Selye (1950), o campo da neuroendocrinologia 
moderna tem trazido importantes informações. Evidências apontam que alças de 
regulações neuroendócrinas são capazes de produzir um conjunto de alterações 
que se iniciam a nível de processamento molecular até vias finais de respostas 
cognitivas, emocionais e comportamentais, que foram conservadas evolutivamente 
nos vertebrados (Denver, 2009). 
O estresse provoca uma cascata de reações emergenciais em vias de 
circuitos neurais que podem alterar a expressão de comportamentos e emoções. 
Esse conjunto de respostas emergenciais, por sua vez, afeta a fisiologia sistêmica 
por meio de efetores neuroendócrinos, autonômicos, imunológicos e metabólicos. 
Em curto prazo, estas respostas geram um aumento da excitabilidade e do estadode atenção frente a um ambiente ameaçador, essas mudanças adotam um padrão 
de resposta adaptativa de alto valor biológico para sobrevivência. Mas, na ausência 
de fatores de risco, se há um prolongamento dessas reações associado ao estado 
comportamental alterado, tal resposta adaptativa passa a eliciar uma sobrecarga 
nos sistemas fisiológicos resultando em padrões anormais de funcionamento e 
desorganização, que levam consequentemente a respostas mal adaptativas 
(McEwen et al, 2015). Muitas dessas alterações estar correlacionadas à 
manifestação de transtornos psiquiátricos, como transtornos de humor e ansiedade, 
com importantes diferenças sexuais (McEwen et al, 2015; Luine, 2014). 
19 
 
Desde as primeiras evidências sobre a importância dos estrogênios em 
roedores descritas por Charles Stockard e George Papanicolau (1917) até 
posteriormente, seu isolamento de ovários de humanos (Allen & Doisy, 1923) e a 
descoberta dos seus receptores (O’Malley et al, 1968; Green et al, 1986; Kuiper et 
al, 1996) um grande corpo de evidências fisiológicas e bioquímicas mostra os 
hormônios sexuais como moduladores da resposta ao estresse. 
Estudos epidemiológicos têm demonstrado diferenças sexuais na 
prevalência de doenças psiquiátricas. Segundo a Organização Mundial de Saúde 
(2008) estima-se que o risco de adquirir algum tipo de transtorno de ansiedade e 
humor é duas vezes maior em mulheres do que para os homens. Ainda, em 2030 
a depressão será a doença mais presente na vida das mulheres, impactando 
diretamente a saúde e qualidade de vida. Embora seja reconhecido que os fatores 
socioeconômicos, estilo de vida, dieta, cultura e educação influenciem no 
surgimento dos transtornos de ansiedade e depressão. Uma possível explicação 
pode estar associada ao período reprodutivo da mulher. De fato, antes da 
puberdade meninos e meninas apresentam baixas taxas de sintomas do tipo 
depressivo, contudo o risco aumenta logo após a menarca nas meninas 
(Cyranowski et al, 2000). 
O início do período reprodutivo parece estar envolvido com as primeiras 
manifestações dos sintomas de transtorno de humor. As mulheres nesse período 
vivenciam intensas alterações emocionais devido às flutuações hormonais cíclicas. 
Desta forma, o transtorno disfórico menstrual, a depressão pós-parto, a depressão 
pós-menopausa estão diretamente relacionados com essas oscilações hormonais 
(Soares et al, 2007). É sugerido que as alterações no humor observadas possam 
ocorrer devido a modulação que os hormônios exercem no cérebro feminino, 
especialmente a progesterona e o estradiol. De fato, os hormônios sexuais, em 
especial o estradiol, tem um efeito neuroprotetor bem descrito. E, as manifestações 
de sintomas depressivos parecem surgir em períodos quando esses hormônios 
estão baixos, tais evidências são observadas tanto em roedores quanto em 
primatas (Cohen et al, 2006; Luine, 2014). A razão pela qual esses hormônios são 
capazes de modular processos emocionais e cognitivos ainda não está esclarecida, 
contudo, acredita-se que as vias de ativação sejam tanto genômica como não-
genômica. Prévios estudos vêm mostrando que experiências estressantes são 
20 
 
capazes de modular processos cognitivos e emocionais através dessas mesmas 
vias moduladas por hormônios sexuais (Luine, 2014; Autry & Monteggia, 2012). 
Assim, especula-se que a ausência do estrógeno poderia tornar a atividade cerebral 
vulnerável à ação dos glicocorticoides envolvidos na resposta do estresse o que 
poderia estar associado ao risco de desenvolvimento dos transtornos de ansiedade 
e depressão. Tais achados permanecem inconclusivos e tem sido foco de pesquisa 
no campo da neuroendocrinologia. 
Diante disso, compreender a relação existente entre a atividade 
neuroendócrina, os perfis de risco aos transtornos de ansiedade e depressão, bem 
como a modulação desses hormônios nas respostas psicofisiológicas diante de 
fatores estressantes é importante e desafiador. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
2. INTRODUÇÃO 
 
2.1. A resposta de estresse	
 
Todos os seres vivos necessitam, para sua sobrevivência, manter certa 
constância de seu meio interno em relação às demandas extrínsecas que incidem 
sobre o organismo - esse conceito é denominado de homeostase (Canon, 1932). 
Fatores intrínsecos e/ou extrínsecos afetam os seres vivos alterando os padrões 
complexos e dinâmicos do equilíbrio homeostático, desencadeando alterações no 
organismo. Baseado neste conceito de equilíbrio interno, alguns fisiologistas 
estudaram como os organismos reagiriam a situações adversas que pudessem 
desafiar a condição homeostática. 
O pesquisador Hans Selye observou o comportamento de ratos que 
apresentavam respostas fisiológicas inespecíficas a diferentes tipos de agentes 
nocivos. Em seus experimentos foram observados que, independente dos 
estímulos, os animais apresentavam aumento do tamanho das glândulas adrenais, 
atrofia do timo dentre outros órgãos linfoides, aparecimento de úlceras no trato 
gastrintestinal, grande perda de peso, retardo no crescimento, supressão da 
atividade sexual, assim como redução e perda de tecido muscular (Selye, 1936). 
Ainda, Selye observou que a exposição crônica a agentes nocivos podia levar à 
exaustão e morte dos animais. Assim, foi considerado que o estresse seria uma 
situação gerada por um desafio ao qual o organismo estaria submetido. Desta 
forma, o agente causador (estímulo desencadeador) seria denominado de agente 
nocivo, e a “Síndrome Geral da Adaptação (SGA) ” seria a condição provocada no 
organismo na presença deste agente. Com o avanço de seus estudos, Selye 
descreveu que a SAG estaria associada a três fases distintas. O primeiro momento 
estaria relacionado com uma fase de alarme, na qual o organismo estaria em um 
estado de alerta diante de um estressor; posteriormente, na fase de resistência ou 
adaptação, o corpo começa a promover os ajustes necessários para compensar os 
estímulos causadores de estresse. E, por fim, com a persistência do estressor o 
organismo entra num estado de esgotamento, uma vez que a capacidade 
adaptativa do organismo em promover os ajustes necessários para o enfretamento 
do estressor se torna menos eficiente (Selye, 1950). 
22 
 
O principal sistema hormonal de resposta ao estresse é o eixo Hipotálamo-
pituitária-adrenal (HPA) (Chrousos & Gold, 1992). Assim, numa situação de 
estresse, neurônios parvocelulares do núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) 
recebem inputs de vias sensoriais, nociceptores somáticos, aferentes viscerais, 
vias sensoriais humorais e aferentes do tronco encefálico, bem como regiões do 
sistema límbico, envolvidas com transmissão noradrenérgica e adrenérgica. Estes 
estímulos promovem a liberação do neuropeptídio fator liberador de corticotrofina 
(CRH) através de projeções axonais através da haste hipofisária, que se dirigem à 
rede de capilares presentes na eminência mediana do hipotálamo, pertencente ao 
sistema porta-hipofisário (revisado por, Herman & Cullinan, 1997). Assim, a maioria 
dos neurônios neurossecretores do PVN são posicionados para desempenhar 
atividade excitatória capaz de rápida ativação do eixo HPA. 
Cabe ressaltar, que a ativação do eixo HPA também envolve a expressão da 
vasopressina (AVP), esses neuropeptídios são produzidos em neurônios 
parvocelulares co-localizados aos neurônios secretores de CRH, sendo atribuídos 
à resposta de estresses físicos, enquanto que o CRH parece estar relacionado aos 
estresses psicológicos (Ramos et al, 2006; Ramos et al, 2016). A ação do CRH 
sobre os receptores do fator de liberação de corticortrofina, e do AVP no receptor 
AVP1B, presente em células basófilas da porção anterior da hipófise, promovem a 
secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que por sua vez atua nas 
glândulas adrenais, estimulando as células da região cortical a liberar os 
glicocorticoides(GCs, cortisol em humanos e corticosterona em roedores), 
resultando na complexa resposta ao estresse (Herman et al, 2003; Ulrich Lai & 
Herman, 2009; Joels & Baram, 2009). 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Eixo Hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). Ativação do núcleo paraventricular do 
hipotálamo induz liberação de AVP e CRH, que age sequencialmente na liberação do hormônio 
adrenocorticotrófico, este irá induzir a liberação de cortisol no organismo através das adrenais 
(adaptado de Lupien et al, 2009). 
 
Os CGs também têm papel regulatório em relação ao estado de vigília e no 
metabolismo catabólico de lipídios e proteínas (Elverson et al 2005; Christiansen et 
al 2007). 
A ativação do eixo HPA é inibida pela alça de retroalimentação negativa. 
Assim, o aumento de glicocorticoides no sangue é rapidamente detectado por 
neurônios neurossecretores do PVN no hipotálamo. Os GCs inibem a produção de 
CRH através da supressão da atividade excitatória desses neurônios - resposta de 
retroalimentação rápida. Através de mecanismo retroalimentação tardio via 
24 
 
genômica de ativação de receptores de GRs no encéfalo (Herman & Cullinan, 
1997). É importante ressaltar que o PVN do hipotálamo recebe diferentes 
aferências excitatórias e inibitórias, sendo a aferência inibitória modulada pela 
atividade do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) em diferentes 
núcleos do hipotálamo envolvidos na regulação homeostática (Herman et al, 1993; 
Roland e Sawchenko, 1993). Nesse sentido, é sugerido que essa ativação inibitória 
gabaérgica contribui também para a regulação da expressão dos GCs no 
organismo. 
 Embora a modulação da resposta do estresse seja feita pelo eixo HPA, 
outras estruturas encefálicas têm papel fundamental na modulação desta resposta. 
De fato, a amígdala, hipocampo e o córtex pré-frontal constituem três áreas extra-
hipotalâmicas envolvidas na regulação da resposta ao estresse (Lupien et al, 2009). 
 A amigdala (AMG) é uma estrutura integrante do sistema límbico 
responsável pela produção da resposta emocional, estando relacionada a 
ansiedade, estados de alerta e ativação simpática frente ao perigo. Essa estrutura 
recebe aferentes de áreas do tronco encefálico como o núcleo do trato solitário 
(nucleos of solitary tract, NST), relacionado com o monitoramento da atividade do 
sistema nervoso autônomo (Kerfoot et al 2008), bem como do núcleo leito da estria 
terminal (bed nucleos of stria terminalis, BNST), que projeta tanto vias excitatórias 
e inibitórias para o PVN quanto para a AMG, sendo capaz de modular mecanismos 
autônomos e comportamentais perante estímulos aversivos (Walker et al, 2002). 
As vias eferentes do sistema límbico como da AMG têm como alvo neurônios 
GABAérgicos em núcleos circunvizinhos ao PVN, como o periventricular (PeriPVN) 
e medial dorsal (MpPVN). Assim, estes núcleos podem permanecer sobre inibição 
tônica. A modulação da AMG pode ocorrer pela desinibição dos neurônios 
neurosecretorres de CRH no PVN, sendo a ativação do HPA auxiliada pela 
desinibição, tendo em vista que maioria da atividade modulatória da AMG (por 
exemplo, dos núcleos central e medial) é mediada por projeções GABAérgicas 
tanto nas áreas circunvizinhas do PVN (medial e periventricular) quanto no BNST 
(revisado por Herman et al, 2006) 
 Algumas áreas corticais também participam da regulação do eixo HPA. A 
área pré-frontal medial do córtex (mPFC) tem papel importante na redução da 
ativação autonômica, hormonal e comportamental da resposta ao estresse 
25 
 
(Herman & Cullinan, 1997). A modulação do mPFC sobre o PVN ocorre 
indiretamente através de projeções para estruturas diencefálicas, como o BNST, 
que por sua vez emite projeções para áreas límbicas e então partem em tratos que 
se juntam às áreas de integração modais do tronco cerebral, possibilitando a 
regulação da atividade dos núcleos hipotalâmicos (Spencer et al., 2005) 
O hipocampo é uma estrutura límbica composta por três áreas principais: as 
regiões conhecidas como Cornos de Amon, CA1, CA2 e CA3; e pelo giro denteado 
(Amaral & Witter, 1989). Ademais, estruturas circunvizinhas (córtex entorrinal, 
subículo, pré-subículo e para-subículo) compõem a formação hipocampal (Amaral 
& Witter, 1989). Estas estruturas estão relacionadas com diversos processos 
cognitivos como a memória declarativa. A parte ventral do hipocampo também se 
conecta ao hipotálamo e amígdala, sugerindo que essa estrutura converge 
informações que são necessárias para o processamento de memórias de conteúdo 
emocional e resposta ao estresse (Revisado por Komorowski et al, 2013; Fanselow 
& Dong 2009). 
A capacidade de convergir e modular informações no hipocampo somente é 
possível devido à intensa atividade de neuroplasticidade encontrada nessa 
estrutura (Pittenger & Duman, 2008). De fato, diversos estudos demonstraram que 
a interação ambiental e aquisição de novas informações promovem modificações 
morfofuncionais em diversas regiões do hipocampo (Kumar, 2011; Carasatorre & 
Cintra, 2016; Gomez-Pinilla & Kesslak, 2001). O fenômeno de neuroplasticidade 
compreende a capacidade que o cérebro tem em reorganizar circuitos neuronais 
envolvidos na aquisição de novas experiências e informações promovidas por 
pressões ambientais (Pascual-Leone et al, 2005). No hipocampo, os processos de 
neuroplasticidade parecem estar diretamente envolvidos nos mecanismos 
moleculares de formação de novas memórias (Lynch, 2003; Alonso et al, 2005). 
Dentre esses mecanismos, é sugerido que o fenômeno de potenciação de longa 
duração (LTP) (Bliss & Lomo, 1973; Whitlock et al, 2006; Malenka & Bear, 2004). 
Neste sentido, como já mencionado, é visto que modificações no hipocampo podem 
comprometer as circuitarias e mecanismos moleculares mnemônicos, o que 
acarretaria prejuízos cognitivos e alterações comportamentais (Lynch, 2003; 
Driscoll et al, 2003). 
26 
 
Por outro lado, a grande concentração de receptores de GRs e de 
mineralocorticoides (MRs) no hipocampo sugere que essa região seja diretamente 
susceptível aos efeitos destes hormônios (McEwen, 2000; Lupien et al, 2007; Kim 
et al, 2007; Conrad, 2008; Leuner & Gould, 2010; Herman et al, 1989). os GCs se 
ligam aos dois tipos de receptores, contudo o controle da ligação dos GCs ao 
receptor MR é controlado pela atividade da enzima - 11β-dehidrogenase 
hidroxiesteroide (11β-HSD) que converte o GC ativo em cortisona inativa, tal efeito 
garante que a aldosterona se ligue ao receptor MR, pois as concentrações 
sanguíneas dos GC são 2000 vezes maiores do que aldosterona. No hipocampo 
ocorre um efeito de saturação, pois há uma expressão reduzida da proteína 11β-
HSD, sendo assim, GCs se ligam com uma afinidade 100 vezes maior aos 
receptores do tipo MR, e só irá se ligar ao GCR quando saturar todos os receptores 
de MR (John & Funder, 1997; De Kloet, 2004). 
Consequentemente, os GRs requerem uma maior concentração de 
hormônio para serem ativados, algo que ocorre durante a resposta ao estresse (Fig. 
2). Assim, na exposição a uma situação de estresse agudo, os GCs mantêm a 
ativação de seus receptores promovendo um efeito de excitabilidade nos neurônios 
do giro denteado, seguido também de um aumento no disparo de neurônios na 
região CA1 do hipocampo. Este efeito tem uma ação benéfica nos processos de 
atenção, excitabilidade e memória, como por exemplo, promovendo uma melhora 
no processo LTP (De Kloet, 2004). 
Por outro lado, a exposição crônica a GCs promove um efeito deletério 
devido à ativação de GCRs localizados em CA3, promovendo redução da 
arborização dendrítica, alterações nas espinhas dendríticas, na formação de LTP e 
induzindo padrões de depressão de longa duração – (LTD) (Conrad, 2008; Kim et 
al, 2015). Ademais, a ação crônica dos GCs promove a morte de neurônios, e essa 
ação parece contribuir para uma maior atividade do eixo HPA(Herman et al, 2003; 
Ulrich Lai & Herman, 2009; Joels & Baram, 2009). Os GCRs nucleares distribuídos 
no hipocampo são sensíveis a concentrações elevadas de GCs, e isto resulta numa 
alça de retroalimentação negativa (Ulrich Lai & Herman, 2009; Lupien et al, 2009). 
De fato, uma hipótese é que essa capacidade de inibir o eixo HPA poderia ser 
explicada pelas projeções oriundas da região subicular do hipocampo, estimulando 
neurônios GABAérgicos situados no núcleo do leito da estria terminal a inibir a 
27 
 
secreção de CRH nos neurônios do núcleo paraventricular (Herman et al, 2003; 
Forray & Gysling, 2004). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Diagrama de ativação da resposta de GC nos receptores de MR e GR (Adaptado de Yau 
& Seckl, 2012). À nível basal dos GC é possível observar a taxa de ligação aos MR (a coloração em 
cinza significa nível de saturação do receptor). Após exposição ao estresse é possível observar a 
saturação dos MR e começo da ativação dos GR (símbolo com barras verticais). 
 
 
2.2. Hormônios adrenais: Alterações cognitivas e emocionais associadas ao 
estresse 
 
Experiências estressantes podem estar relacionadas ao surgimento de 
sintomas depressivos ou agravar estados de humor alterados. Segundo DSM-V 
(2013) os transtornos de humor ou ansiedade são constituídos de quadros 
28 
 
nosográficos onde as respostas da expressão e regulação do humor (motivação, 
interesse, euforia, distimia, etc.); e ansiedade (excitação, medo, neuroticismo, 
alerta) estão disfuncionais, gerando padrões de respostas comportamentais 
atípicas com comprometimento na adaptação funcional. Além disso, sabe-se que 
os efeitos negativos dos estressores tem impacto direto em estruturas do sistema 
límbico que regulam e controlam a expressão das emoções (Lojko et al, 2014). 
Os GCs claramente desempenham um papel importante na manutenção da 
resposta do estresse. No entanto, a resposta ao estresse é mais complexa, 
envolvendo diferentes alças de regulação e crosstalk entre diferentes sistemas. As 
respostas fisiológicas mais rápidas aos estressores envolvem a ativação do sistema 
nervoso simpático e a liberação de adrenalina, que medeia as alterações 
simpaticomiméticas, como as alterações cardiovasculares, broncodilatação e 
midríase. Isto é seguido pela ativação do eixo HPA, sendo a alça neuroendócrina a 
principal da resposta. À nível emocional, cognitivo e comportamental a ação da 
atividade simpática e a resposta inicial ao estresse promovem melhorias no sentido 
de aumentar o estado de alerta, vigilância, estimulação cognitiva e robustez na 
resposta comportamental. De fato, evidências tem demonstrando uma curva de U 
invertido, onde baixas doses de peptídeos como adrenalina, cortisol e 
noradrenalina ou altas doses desses hormônios comprometem o desempenho de 
humanos e roedores avaliados em tarefas de aprendizagem e memória, havendo 
assim um nível ótimo necessário para o bom desempenho comportamental (Salehi 
et al, 2010). 
Há evidências de uma relação entre estresse e depressão que são relatadas 
principalmente de duas linhas de investigação: primeiro, disfunções da ativação 
simpática e do eixo HPA correlacionam com pacientes deprimidos e/ou transtornos 
associados a ansiedade e adaptação ao estresse; segundo, a exposição à eventos 
estressantes é correlacionado com a incidência de depressão tanto em modelos 
animais como em relatos clínicas (revisado por Schneiderman et al, 2005) . 
No que tange a resposta simpática na etiologia dos transtornos de humor e 
ansiedade, é visto que o sistema nervoso autônomo é uma das principais vias 
neurais hiperativadas pelo estresse. Estudos clínicos associam transtornos de 
humor, como o transtorno depressivo maior, à ativação da resposta simpática, onde 
é visto uma resposta contínua ativada sem a ativação do sistema nervoso 
parassimpático (Revisado por Won & Kim, 2016). Em um estudo recente Mandy e 
29 
 
colaboradores (2016) descreveram o aumento da atividade simpática, visto na 
variabilidade de frequência cardíaca, em pacientes diagnosticados com depressão 
maior e transtorno de ansiedade generalizada. Esse estudo ainda mostrou a 
correlação entre hiperatividade da resposta simpática e risco de doenças cardíacas. 
Ademais, outros estudos corroboram esse achado ao demonstrar que transtornos 
de ansiedade e depressão são fatores de risco para doenças cardiovasculares 
(Dhar & Barton, 2016; Hare et al, 2014). 
A desregulação do eixo HPA é observado em pacientes homens com 
depressão maior, indicado por hipercortisolismo na resposta ao despertar, além de 
demonstrar maior sensibilidade na ativação do eixo no modelo de indução de 
estresse em humanos – Trier Social Stress Test (Brooks & Robles, 2009). Também 
é visto um efeito similar da elevação dos GCs, adrenalina, noradrenalina, em 
pacientes com depressão distímica (Anisman et al, 1999) e transtornos bipolar 
(Manenschijn et al, 2012), ainda esse último estudo demonstrou o aumento do 
cortisol ao longo da vida do paciente e a relação direta entre níveis elevados de 
cortisol e o surgimento de comorbidades com outras condições psiquiátricas. A 
desregulação do eixo HPA pode incluir alterações tanto na atividade basal quanto 
na resposta do cortisol ao despertar (Para revisão, Dedovic & Ngiam, 2015), além 
de falha na ativação do feedback negativo do eixo HPA, tais como falha no teste de 
supressão do eixo com dexametasona (Konstantion et al, 2008). Alguns estudos 
indicam que pacientes deprimidos têm níveis elevados na resposta basal do cortisol 
(Bremmer et al 2007; Oldehinkel et al 2001), mas outro estudo não relata tais 
alterações (Peeters et al, 2003). Kathryn & Brooks (2009) demonstraram não haver 
correlação entre auto relatos de pacientes e sintomas depressivos e aumento do 
cortisol salivar. Nesse sentido, observamos estudos com inclusão mais específicas 
de grupos com condições mórbidas, estado de hospitalização, e idade avançada, 
esses indivíduos diagnosticados com depressão que tem maiores incidências de 
níveis médios de cortisol elevados em comparação com indivíduos recém 
diagnosticados com depressão (Ahmed et al, 2015; Moica et al,2016; Poole et al, 
2016). Em modelos animais os dados encontrados são consistentes com as 
evidências clínicas. Um estudo demonstrou uma hipersensibilidade do eixo HPA 
com aumento de corticosterona em camundongos submetidos ao estresse de 
derrota social, e também foi observado um aumento de imobilidade na tarefa de 
nado forçado e aumento da anedonia, bem como redução de motivação para uma 
30 
 
tarefa de estimulo apetitivo (Pérez-Tejada et al, 2013). Em outro estudo ratas 
estressadas, após sucessivas exposições a um ruído durante 40 minutos, falharam 
na inibição do eixo HPA com uma dose de dexametasona, por outro lado, ratas 
expostas por uma única sessão eram capazes de reduzir atividade do eixo 
(Andrews et al, 2012). Contudo, um estudo demonstrou que administração crônica 
de corticosterona não eliciou comportamentos do tipo depressivos em 
camundongos (Sturm et al, 2015). Além disso, outra evidência relaciona 
hipoatividade do eixo HPA aos comportamentos do tipo depressivos em um modelo 
de pressão atípica em ratos, onde apenas há alterações na ansiedade, fadiga, 
redução atencional e aumento atividade psicomotora (Bowens et al, 2011) 
Os níveis elevados de GCs parecem participar de quadros de depressão 
profunda associadas à melancolia. A depressão melancólica é, na verdade, um 
estado de hiperatividade e cronicidade patológica nos transtornos de humor. Suas 
manifestações psicológicas são ansiedade intensa; sentimentos de inutilidade; 
ruminação de pensamentos, memórias congruentes ao humor, desamparo 
aprendido; estados de ideação suicida e embotamento emocional (Gold & 
Chrousos, 1999). A depressão melancólica grave tem sido associada a níveis 
frequentemente elevados de cortisol (Carrol, 1982;Davidson et al, 1984). Suas 
manifestações fisiológicas incluem hiperatividade de resposta simpática, 
hipercortisolismo, supressão do hormônio de crescimento e dos eixos reprodutivos, 
alterações na ritmicidade circadiana. A melancolia é maior no início da manhã e 
parece correlacionar a alteração na resposta do cortisol ao despertar (revisado por 
Dedovic & Ngiam, 2015). 
Embora evidencias apontem a relação dos transtornos de humor e 
anormalidades do eixo HPA, sabe-se que o eixo também pode influenciar a 
atividade neural através da modulação de vias de projeções envolvidas com outros 
neuromoduladores, como os sistemas de neurotransmissores. O sistema 
monoaminérgico é considerado o sistema mais importante na neurobiologia da 
depressão. É visto que a resposta ao estresse envolve uma ativação coordenada 
de sistemas fisiológicos, incluindo a ativação do eixo HPA e outros mecanismos 
envolvidos na transmissão e sinalização de neurotransmissores (Revisado por Lai 
et al, 2003). 
A formação reticular através de vias noradrenérgicas tem um papel 
importante nos processos de atenção, sono/vigília, aprendizagem/memória, 
31 
 
emoção, alerta e ativação sinérgica na resposta ao estresse (Berridge et al, 2012). 
Estudos têm apoiado o envolvimento funcional do locus coeruleus, principal área 
envolvida na produção de NA, na regulação do eixo de estresse da HPA, a 
estimulação elétrica ou farmacológica dessa área aumenta os estados de alerta 
associado a ameaça (Para revisão Sved et al, 2002). Além do mais, projeções 
noradrenergicas que partem para áreas frontais promovem maior ativação dessas 
áreas e participam da regulação inibitória da resposta emocional. Falhas nessas 
projeções parecem aumentar os sintomas depressivos e comprometem estratégias 
de enfrentamento do estresse (Revisado por Moret & Briley, 2011). Além disso, as 
classes de antidepressivos de terceira geração utilizam os mecanismos de ação da 
noradrenalina e dopamina para reduzir comportamentos depressivos. 
A neurotransmissão serotoninérgica compreende um conjunto de projeções, 
também pertencente a formação reticular, que se inicia no tronco cerebral e se 
difundi para áreas do sistema límbico e sistemas corticais (Hensler, 2006; Strac et 
al, 2016). Dada à dimensão de alcance dessas projeções no SNC é visto que as 
mesmas participam do surgimento e manutenção da resposta emocional e 
diferentes comportamentos (ansiedade, impulsividade, agressividade, motivação, 
comportamento sexual, alimentação). Alterações na expressão da serotonina estão 
associadas com transtornos neuropsiquiátricos (transtornos de humor, desordens 
da personalidade, alimentares, ansiedade e esquizofrenia). Nos transtornos de 
humor, a serotonina tem papel importante na etiologia devido à: (1) desregulação 
da resposta de humor mediada pela serotonina; (2) grande parte das intervenções 
farmacológicas nos transtornos de humor e ansiedade utilizam mecanismos de 
ação da serotonina como no caso dos inibidores seletivos da receptação da 
serotonina (ISRS). 
Prévios estudos mostraram uma relação entre estresse e depressão via 
transmissão glutamatérgica, onde falhas na recaptação do glutamato e redução da 
expressão glial promovem aumento da resposta glutamatérgica com efeitos de 
excitotoxicidade, gerando potencial risco de dano e morte neuronal em células 
hipocampais (kaufer 2017; Pearson-Leary et al, 2016). Além disso, a exposição ao 
estresse crônico alterações na transmissão glutamatérgica como falhas na 
expressão dos receptores AMPA e subunidades do receptor NMDA, e isso diminui 
aspectos de neuroplasticidade sináptica. De fato, os receptores de AMPA e NMDA 
estão co-localizados em diferentes neurônios do hipocampo. A ativação de AMPA 
32 
 
possibilita a entrada de cálcio na célula através do receptor AMPA, que por sua vez 
vai promover a síntese de fatores neurotróficos, como o BDNF. A ligação de BDNF 
ao receptor TrKB possibilita a expressão de AMPA que vai ser responsável pela 
regulação da plasticidade neuronal com efeitos nos processos sinápticos da 
potenciação de longa duração. Além disso, a expressão de BDNF vai regular a 
formação de dendritos e aumento da densidade de espinhas sinápticas, 
possibilitando ganhos em termos de processamento sináptico. Já os receptores 
mGlu participam na regulação da expressão de receptores AMPA e NMDA e na 
regulação da liberação de outros neurotransmissores (Para revisão Popoli et al, 
2011). 
Vários estudos apoiam a “hipótese neurotrófica da depressão” que postula 
que os níveis cerebrais reduzidos de BDNF podem contribuir com a atrofia e perda 
neuronal, como observado no hipocampo de modelos animais e em indivíduos 
deprimidos (Revisado por Duman & Nanxili, 2012). No entanto, o mecanismo 
subjacente dos efeitos genômicas do estresse sobre atividade neurotrófica não foi 
totalmente compreendido. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
33 
 
2.2. Hormônios sexuais e alterações cognitivas e emocionais 
 
Muitas pesquisas têm investigado as diferenças sexuais na resposta ao 
estresse (para revisão, Kudielka & Kirschbaum, 2005) e a influência dos hormônios 
sexuais. Por exemplo, ratas sob influência de estrógenos demonstram melhora no 
desempenho prejudicado devido à exposição a agentes estressores ou até mesmo 
mostram respostas comportamentais diferentes quando comparadas com fêmeas 
com baixos níveis de estrógenos (Conrad et al, 2004). Em geral, nos roedores o 
ciclo estral tem duração de 4 a 5 dias e neste período há uma flutuação dos níveis 
sanguíneos dos hormônios gonadais que prepara o organismo para a reprodução. 
Entretanto, é sugerido que a ação destes hormônios vai além da atividade sexual e 
podem modular respostas comportamentais em fêmeas, como por exemplo, a 
adoção de diferentes estratégias para a realização de tarefas que envolvem 
processos de memória e aprendizagem (Conrad et al, 2004; Blokland et al, 2006). 
De fato, o estradiol parece ter um efeito principalmente nas tarefas dependentes do 
hipocampo. Por exemplo, melhorias induzidas pelo estradiol parecem ser mais 
robustas em tarefas espaciais, especialmente aquelas que requerem o uso de 
pistas (Frye et al, 2005). Outras formas de memória também podem ser melhoradas 
após o tratamento com estradiol. Por exemplo, durante a tarefa de memória de 
trabalho em labirinto T, o animal precisa lembrar o braço numa tarefa de alternância, 
uma de memória de trabalho (Daniel & Dohanich, 2011), como também lembra da 
informação 24h depois no modelo de memória com recompensa apetitosa (Hussain 
et al, 2013). Experimentos utilizando o labirinto aquático de Morris, o labirinto em T 
e labirinto radial demonstraram melhorias no desempenho de ratos tratados com 
estradiol (Frye et al., 2005; Daniel et al, 1997; Luine e Rodriguez, 1994; Mclure, et 
al, 2013). 
As regiões encefálicas apresentam uma grande distribuição de receptores 
para hormônios esteroides. É sugerido que esses hormônios podem modificar 
circuitos neurais, o que resulta em alterações na neuroplasticidade, influenciando 
alterações morfológicas e sinaptogênese em regiões como hipocampo e córtex pré-
frontal em modelos animais e humanos (Para revisão, Srivastava et al, 2013; 
Catenaccio et al, 2016). Ademais, também tem sido descrito que há diferenças 
sexuais na ligação dos hormônios esteroides e seus receptores, mesmo porque 
34 
 
fêmeas tem maior concentração basal de corticosterona do que machos (Conrad 
et al, 2004), bem como diferentes níveis de excitação de neurônios hipocampais e 
da amígdala (Figueiredo et al, 2002). 
 Os efeitos prejudiciais da exposição a diversos tipos de estressores podem 
ser modificados pela ação neuroprotetora dos estrogênos, resultando na melhora 
no desempenho comportamental de fêmeas. Esta hipótese tem sido fortalecida 
devido a estudos que demonstram que fêmeas tratadas com estrógenos 
apresentam aumento da expressão de proteínasrelacionadas à sinaptogênese e 
maturação das espinhas dendríticas (Srivastava et al), além do fortalecimento de 
LTP em processos mnemônicos (Kramar et al, 2009). Ainda, há estudos mostrando 
que os estrógenos são capazes de promover ações benéficas e protetoras contra 
diversos tipos doenças neurodegenerativas, inclusive melhorando danos em 
diversas estruturas cerebrais e prejuízos nos processos cognitivos (Revisado, 
Luine, 2014). 
Nesse contexto, Beck e Luine (2002) observaram o efeito de neuroproteção 
do estradiol em relação ao estresse por contenção em diferentes tipos de tarefas 
de memória espacial em ratas. Outro estudo mostrou que ratas ovariectomizadas 
e estressadas por contenção, ao receberem tratamento crônico de estradiol, 
apresentaram um melhor desempenho no labirinto radial e aumento de 
noradrenalina em células hipocampais, promovendo assim uma maior 
excitabilidade nos neurônios da região CA3, sugerindo que o estradiol modula o 
efeito do estresse nos processos de memória e ansiedade através de efeitos 
ativacionais e organizacionais (Bowman et al, 2003). 
Além do mais, as ações genômicas destes hormônios parecem contribuir 
para o aumento na expressão de diversos fatores neurotróficos, especialmente o 
BDNF. Estudos indicam que o aumento de BDNF promovido pelo estradiol exerce 
função neuroprotetora em relação à ação dos glicocorticoides, estresse oxidativo e 
de doenças neurodegenerativas, além de promover efeito neuroprotetor contra 
déficits cognitivos induzidos por estresse (Brann et al, 2007; Herrera & Mather, 
2015). 
Alguns relatos apontam que a ação neuroprotetora de fatores neurotroficos, 
como o BDNF, é maior durante as fases proestro e estro do ciclo estral de ratas 
(Scharfman et al, 2003, 2007). Ainda, como já mencionado, diversos estudos 
35 
 
apontam que prejuízos cognitivos induzidos pelo estresse estejam relacionados 
com a diminuição de fatores neurotróficos, neurogênese e morte celular, mas que 
durante as fases proestro e estro esses prejuízos cognitivos seriam ausentes ( Para 
revisão, Frick et al, 2015; Horst et al, 2012). 
A ação dos estrógenos pode promover alterações emocionais e sintomas do 
tipo depressivo (Douma et al, 2005). Já foi reportado que a administração aguda de 
tamoxifeno, um antagonista seletivo de receptor de estrógeno bastante conhecido, 
pode promover o surgimento de sintomas depressivos em mulheres, mas a 
administração de um antidepressivo pode amenizar esses sintomas (Bourque et al, 
2009). Ainda, a redução dos níveis de estradiol em fases distintas do ciclo 
reprodutivo da mulher é acompanhada com alterações no humor e sintomas 
depressivos, como visto nos períodos de menopausa, peri-menopausa, pós-parto 
e logo após o período de ovulação (Douma et al, 2005). 
Alguns transtornos emocionais em mulheres estão diretamente associados 
com alterações nos níveis de estradiol. Na síndrome pré-menstrual (SPM), 
mudanças no ciclo menstrual são relatadas por alterações emocionais e cognitivas 
reportadas por mulheres em idade reprodutiva. A SPM compreende uma variedade 
de sintomas físicos, emocionais e psicológicos que inicia após a ovulação e termina 
no começo da fase menstrual. Embora a causa da SPM ainda permaneça 
desconhecida, algumas evidências têm impulsionado a redução abrupta dos níveis 
de estradiol e ausência de progesterona, que pode ocorrer num intervalo entre o 
final da fase folicular e início na fase lútea (Potter et al, 2009; Nillni et al, 2011; Tolga 
& Young, 2015). 
Em modelos animais para investigar depressão, alguns estudos mostram 
que a administração aguda de estradiol é capaz de reduzir comportamento do tipo 
ansioso e depressivo em camundongos idosos e que durante as fases de baixa 
circulação de estradiol (fases metadiestro e diestro) do ciclo estral induz 
manifestações de comportamentos do tipo depressivos (Horst et al, 2012; Walf & 
Frye, 2010). Recentemente, em nosso laboratório investigamos o papel do ciclo 
estral de fêmeas estressadas sobre uma tarefa de memória hipocampo-
dependente, a esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado. Neste estudo, 
nós demonstramos que a indução crônica de estresse por contenção e isolamento 
social promove prejuízos no processo de consolidação/evocação de uma nova 
memória. Contudo, tal déficit não ocorre quando as fêmeas aprendem a tarefa 
36 
 
durante as fases proestro e estro, ou seja, na presença de altas concentrações de 
hormônios sexuais (Dados não publicados). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
37 
 
3. HIPOTÉSES 
 
Diante do exposto, esse trabalho baseia-se na investigação da influência dos 
hormônios sexuais femininos sobre os aspectos emocionais, mnemônicos e 
comportamentais de ratas socialmente isoladas, considerando as seguintes 
hipóteses: 
 
 O modelo crônico de isolamento social pode induzir comportamentos do tipo 
depressivo e déficits de aprendizagem/memória em ratas. 
 As oscilações hormonais ao longo do ciclo estral de ratas diminuem ou 
agravam os efeitos deletérios eliciados pelo isolamento social. 
 
4. OBJETIVO GERAL 
 
O objetivo deste estudo foi investigar a influência dos hormônios sexuais 
durante o ciclo estral de ratas socialmente isoladas. 
 
4.1. Objetivos específicos 
 
a) Avaliar a resposta comportamental de ratas estressadas por isolamento 
social nas diferentes fases do ciclo estral. 
b) Avaliar os efeitos do ciclo estral de ratas sobre a resposta emocional, 
cognitiva e comportamental. 
c) Avaliar o efeito da manipulação das concentrações de estradiol e 
progesterona em tarefas de comportamentos do tipo depressivo. 
d) Avaliar o efeito da manipulação das concentrações de estradiol e 
progesterona nas tarefas de aprendizage, memória e ansiedade. 
 
 
 
38 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PARTE I 
 
Papel dos hormônios sexuais femininos sobre as 
respostas comportamentais e emocionais de 
ratas socialmente isoladas. 
 
39 
 
Introdução 
 
 
A ativação do eixo HPA em resposta a um estímulo aversivo é emergencial 
e temporária, necessária para garantir os ajustes psicofisiológicos e 
comportamentais necessários para o enfrentamento, permitindo posteriormente 
que o organismo retorne à homeostase por meio de mecanismos de 
retroalimentação mediados pela alça sensível aos níveis de GCs (McEwen et al, 
2015). No entanto, esse mecanismo pode ser mal adaptativo com a ativação 
prolongada do eixo HPA, levando a um estado de exaustão e padrões 
disfuncionais. McEwen (2003) descreve que a resposta de estresse ativa diferentes 
sistemas com um custo energético ao organismo, ele define esse custo como carga 
alostática. A carga alostática promove efeitos negativos cumulativos forçando o 
organismo a adaptar-se, sobrecarregando o sistema por hiperatividade. Nesse 
sentido, o desequilíbrio da resposta do eixo HPA pode levar a um padrão de 
alterações que, na maioria das vezes, está relacionado a anomalias funcionais, 
como por exemplo, alteração na morfologia e funcionamento de estruturas límbicas 
responsáveis por regular e produzir as respostas emocionais levando um perfil não 
adaptativo da resposta de medo ou humor deprimido (McEwen et al, ,2015). Estas 
consequências estariam baseadas no modelo da diátese-estresse que descreve a 
somatória das características genéticas individuais e das diferentes situações de 
estresse que resultariam em endofenótipos associados aos transtornos 
psiquiátricos. Diversas condições psiquiátricas relacionadas ao estresse, tais como 
ansiedade generalizada (TAG), transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), 
transtornos do humor e transtornos de adaptação ao estresse tem uma prevalência 
maior em mulheres do que em homens (Bangasser & Valentino, 2014.). E isto 
parece estar associado a preparação para atividade reprodutiva (Pinkerton et al, 
2010; Romans et al, 2012). De fato, mulheres são suscetíveis a diferentes formas