Livro Texto imunologia - Unidade III (3)

Prévia do material em texto

148
Unidade III
Unidade III
7 RESPOSTA IMUNE A PATÓGENOS
7.1 Resposta imune a bactérias
Bactérias são microrganismos unicelulares, procariotos, que têm parede celular. Existem diversos 
tipos de bactérias, e a maioria delas não causa nenhum tipo de malefício à saúde humana. No entanto, 
existem bactérias patogênicas que são amplamente difundidas e causam desde simples infecções locais 
até graves patologias responsáveis por óbitos.
Mesmo após a descoberta dos antibióticos, que ocorreu em 1928, quando o médico e professor 
escocês Alexander Fleming descobriu a penicilina, as infecções bacterianas continuam sendo uma das 
principais ameaças à saúde pública. Um exemplo é a tuberculose, que tem como agente etiológico o 
Mycobacterium tuberculosis, um bacilo altamente transmissível e contagioso. Estima-se que uma pessoa 
na fase bacilífera da doença possa infectar até cinquenta pessoas suscetíveis. Porém em decorrência dos 
nossos mecanismos de defesa imunológica e da existência de uma vacina, a BCG, a maioria das pessoas 
não manifesta os sinais clínicos da doença, mesmo após entrar em contato com o bacilo.
As superfícies celulares são muito distintas entre os diferentes grupos de bactérias e, por esse motivo, 
o reconhecimento e o desencadeamento da resposta imune é muito variável. Esses microrganismos 
apresentam paredes celulares com características estruturais distintas, que se diferem entre as bactérias 
Gram-positivas, Gram-negativas, micobactérias e espiroquetas. As bactérias Gram-negativas, por 
exemplo, são suscetíveis à lise desencadeada pelo sistema complemento, pois apresentam uma bicamada 
lipídica externa.
No entanto, a forma mais comum de eliminação da maioria das bactérias ocorre a partir da fagocitose.
Proteoglicanos Lipopolissacarídeos
Espaço 
periplásmico
Espaço 
periplásmico
Membrana 
plasmática
Membrana 
externa
Membrana 
plasmáticaFosfolipídeos
Fosfolipídeos
Porina
Ácido lipotecóico Ácido tecóico
Gram positivo Gram negativo
Figura 82 – Diferenças entre as superfícies externas das bactérias Gram-positivas e das bactérias Gram-negativas
149
IMUNOLOGIA BÁSICA
As diferentes moléculas que estão na superfície das bactérias que serão reconhecidas como antígeno 
pelo sistema imunológico, consequentemente desencadeando a resposta imune para a eliminação 
dos patógenos.
Além da parede celular, as bactérias apresentam outras estruturas, como os flagelos e as fimbrias, 
que, muitas vezes, atuam como fatores de virulência. Muitas delas também apresentam uma cápsula 
mucoide que protege as bactérias da fagocitose, o que caracteriza uma forma de evasão do sistema 
imunológico. Apesar de agirem na proteção contra a resposta imunológica, essas estruturas algumas 
vezes serão os locais alvos do reconhecimento e da ação dos anticorpos.
A patogenicidade das bactérias depende de vários fatores, e esses microrganismos podem ser:
• tóxicos, mas sem capacidade invasiva;
• invasores, na ausência ou não de toxicidade;
• produtores de diversas enzimas que são consideradas fatores de virulência;
• capazes de se “esconder” do sistema imunológico, com mecanismos de evasão.
Tais mecanismos determinam a letalidade e a gravidade da infecção bacteriana. Às vezes, as doenças 
podem cursar de forma assintomática, ou com poucos sintomas, ou sintomática, ou letal, a depender da 
combinação dos fatores de patogenicidade apresentada pelo patógeno.
A toxicidade bacteriana normalmente está associada à produção de toxinas que atuam na destruição 
dos tecidos do hospedeiro. As toxinas podem também estar associadas a fatores de disseminação, 
normalmente enzimas. Bactérias que são toxigênicas e não invasivas têm como importante via da 
defesa imunológica a neutralização das toxinas pelos anticorpos. Já nas infecções por bactérias que são 
invasivas, apenas neutralizar as toxinas pelos anticorpos não é suficiente para a sua eliminação.
Em alguns casos, a manifestação da doença ocorre apenas pela liberação de uma toxina pela 
bactéria. É o que acontece, por exemplo, na intoxicação alimentar, onde a Staphylcoccus aureus 
libera uma toxina nos alimentos. A toxina, quando ingerida, causa irritação na mucosa intestinal e, 
consequentemente, diarreia.
Outras doenças bacterianas nas quais toxina é responsável pelas manifestações clínicas são o 
botulismo e o tétano. Os microrganismos envolvidos nessas doenças são bacilos Gram-positivos, do 
gênero Clostridium, produtores de toxinas e capazes de formar esporos.
As bactérias invasivas, por sua vez, destroem os tecidos durante o processo infeccioso. Nesses casos, a 
eliminação do patógeno é essencial. Exemplos importantes de doenças causadas por bactérias invasivas 
são a tuberculose e a shiguelose.
Os seres humanos estão todo dia em contato com diferentes tipos de bactérias. Algumas são 
suficientemente virulentas para desencadear uma doença, enquanto outras são neutralizadas pelo 
sistema imunológico. Independentemente da virulência da bactéria, para que a doença se manifeste, a 
primeira linha de defesa do organismo deve ser rompida.
150
Unidade III
A primeira linha de defesa do organismo são as barreiras naturais do nosso organismo, que foram 
estudadas na unidade II deste livro-texto.
A pele, por exemplo, quando intacta, é impermeável para a maioria das bactérias. Além disso, 
ela é responsável pela produção de ácidos graxos tóxicos a diversos microrganismos. Algumas cepas 
bacterianas têm sua patogenicidade atrelada ao fato de conseguirem sobreviver na pele.
Além de entrarmos em contato com milhares de patógenos diariamente, nosso corpo é colonizado 
por milhares de microrganismos comensais que fazem parte da nossa microbiota e proporcionam uma 
barreira protetora contra patógenos. É estimado que o corpo humano possua dez vezes mais células 
microbianas do que humanas, e o local mais ricamente povoado por bactérias é o intestino.
Atualmente, diversos pesquisadores em todo o mundo estão estudando o microbioma intestinal, 
utilizando técnicas de sequenciamento de RNA ribossômico. Essa microbiota, além de diversa, é 
individual, e uma das suas funções é proteger o corpo de agentes etiológicos, seja por competição 
nutricional, seja por produzir proteínas antimicrobianas, as colicinas.
Mesmo a nossa microbiota, em casos de desequilíbrio (disbiose), pode desencadear respostas 
inflamatórias. Por isso, o organismo tenta impedir que haja o contato entre as bactérias e o epitélio do 
intestino, a partir da produção de mucinas, que são peptídeos antimicrobianos, e da secreção de IgA 
proveniente dos MALT. Quando uma bactéria comensal consegue romper essas barreiras, ela precisa ser 
capturada pelas células dendríticas intestinais, o que ativa a resposta imune local, que envolve as ações 
de células T CD4+ e linfócitos T reguladores.
Área perifolicular Macrófagos Lâmina própria
Cél. dendriticas
Cél. de 
Paneth
LTsB
Placa de Peyer
Ácido retinoico
Cél. caliciforme
Mucina
Camada 
de muco
Microbiota
TLR
Célula M
Enterócitos
Junções firmes 
(tight junctions)
ZMCG
LTreg
Célula Th1: IFN-g
Célula Th17
IL-17
IL-21
IL-22
Figura 83 – Microbiota e imunidade
151
IMUNOLOGIA BÁSICA
As células microbianas do intestino não estão em contato íntimo com os enterócitos, as células 
intestinais ficam protegidas por uma camada de muco, no intestino há vários componentes da resposta 
imune, os linfócitos intraepiteliais, células dendríticas, macrófagos, alta concentração de IgA, entre 
outros, que servem como barreira contra a entrada de bactérias patogênicas no hospedeiro.
Se uma bactéria, por qualquer motivo, “vence” a primeira linha de defesa, ocorre ativação de outros 
mecanismos da imunidade inata. O início da resposta ocorre com o reconhecimento dos padrões 
moleculares associados a patógenos (PAMPs), que estudamos na unidade I deste livro texto, pelos 
receptores de reconhecimento padrão (RRP). Nas bactérias Gram-negativas, o ativador principal da 
resposta imune será o LPS (lipopolissacerídeo) da sua superfície, que é uma molécula comgrande 
capacidade de gerar resposta inflamatória. A presença do LPS resulta na liberação de citocinas, tais 
como IL-1, IL-6 e TNF, que, em grandes quantidades, podem ocasionar até mesmo o choque séptico.
ITAM-ITIM independent
DC-SIGN
L-SIGN
SIGN-R1
MGL
LSECtin
Langerin
MR
DEC-205
b-glucan
Bactéria Fungi Parasites Self-antigens Viruses
GlcNac
Mannose
Fucose
Monosodium urate
Galactose
High mannose
High fucose
A B C D
ITIM-coupled
DCIR
MICL
CLEC-12B
ITAM-coupled
MINCLE
MDL-1
DECTIN-2
DCAR
hemITAM
Dectin-1
CLEC-2
SIGN-R3
CLEC9A
Figura 84 – Padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) 
e receptores de reconhecimento padrão (RRP)
Os patógenos são percebidos pelas células da resposta imune inata pelos RRP, que reconhecem os 
PAMPs, esses podem ser diversas moléculas com açúcares, que estão presente nessa ilustração. Outras 
moléculas também são PAMPs.
152
Unidade III
 Lembrete
O choque séptico é uma manifestação clínica caracterizada por 
distúrbios inflamatórios e hemodinâmicos, mas nem sempre ocasionada 
por um agente infecioso.
Não é só o LPS que é capaz de estimular a resposta imune. As bactérias Gram-positivas, por exemplo, 
não têm LPS, mas também desencadeiam uma intensa resposta inflamatória. Nesse caso, os PAMPs 
são os peptideoglicanos, os ácidos tecoicos da parede celular, as lipoproteínas e a flagelina, que é uma 
proteína que constitui os flagelos e até mesmo o DNA microbiano.
Na resposta imune inata contra bactérias, a participação do sistema complemento ocorrerá 
especialmente pela ativação pela via alternativa, independentemente de linfócitos. Essa estratégia 
permite a eliminação de algumas bactérias, principalmente as Gram-negativas, que são suscetíveis ao 
ciclo lítico, resultando na ruptura do patógeno e em sua eliminação. A ativação do complemento libera 
o complemento C5a, o que atrai para o local neutrófilos. Consequentemente, ocorre a degranulação 
dos mastócitos e a liberação de histamina e de leucotrienos, que aumentam a permeabilidade vascular.
Figura 85 – Ataque da membrana de patógenos pelo sistema do complemento
As proteínas do sistema do complemento que fazem parte da resposta imune inata, irão formar 
um poro de ataque a membrana que resulta em sua lise e consequente eliminação, a ativação do 
complemente por essa via, a via alternativa, é mais comum nas bactérias Gram-negativas, que possuem 
um revestimento externo de bicamada lipídica.
Além disso, as bactérias podem ser opsonizadas pela a ligação dos derivados clivados de C3, o 
que favorece a interação dos fagócitos com o microrganismo. Algumas bactérias irão ativar o sistema 
complemento, mas o complexo lítico será desprendido da superfície microbiana sem causar a ruptura da 
célula. São exemplos dessas bactérias a Escherichia coli, a Salmonella spp. e a Pseudomonas spp.
153
IMUNOLOGIA BÁSICA
Como dito anteriormente, os componentes microbianos são importantes para o sistema imunológico 
reconhecer as bactérias e atrair os fagócitos por quimiotaxia. As principais células envolvidas são os 
macrófagos, fagócitos que apresentam atividade microbicida e capacidade de recrutar neutrófilos ou 
monócitos para o tecido infectado. Os fagócitos são atraídos para o local da infecção não apenas pelos 
componentes bacterianos, como, por exemplo, as metioninas formiladas, mas também pelos produtos 
do sistema do complemento, das quimiocinas e das citocinas.
Glicoproteína Sialil-Lewis X modificada
Integrina (estado de baixa afinidade)
Integrina (estado 
de baixa afinidade)
Rolagem
Leucócito
Adesão estávelAtivação da integrina 
pelas quimiocinas
Migração através 
do endotélio
PECAM-1 
(CD31)
P-selectina E-selectina Proteoglicano
Quimiocinas
Micróbios
Macrófagos com 
micróbios
Citocinas 
(TNF, IL-1)
Fibrina e fibronectina 
(matriz extracelular)
Ligante de integrina 
(ICAM-1)
Figura 86 – Resposta imune inata
Após a fagocitose do patógeno, os macrófagos liberam quimiocinas e citocinas que atraem mais 
células de defesa para o local da infecção. Tais células, os leucócitos, ligam-se no endotélio vascular e 
rolam através do endotélio. Integrinas ativadas pela ação das quimiocinas fazem com que ocorra uma 
ligação estável e, consequentemente, a passagem da célula da corrente sanguínea para o tecido. Esse 
evento, nomeado de diapedese, faz parte da resposta imune inata contra patógenos.
O receptor utilizado para a ligação do antígeno aos fagócitos irá determinar a eficiência da 
captação. Pode haver desencadeamento de mecanismos microbicidas ou, de maneira alternativa, 
favorecimento para o patógeno à evasão da resposta imune. Como diferentes receptores participam 
desse reconhecimento, ocorre indução de resposta imune de forma bastante variada, o que diminui a 
chance de evasão.
Após a fagocitose, com a formação do fagossomo, os mediadores microbicidas são entregues a partir 
da fusão com outras vesículas intracelulares como, por exemplo, o lisossomo. As vias de eliminação 
pelos fagócitos podem ou não ser dependentes da geração de intermediários reativos de oxigênio, 
como, por exemplo, o óxido nítrico. Pode ocorrer a explosão oxidativa, com influxo de íons de K+, o que 
ativa proteases, que serão as responsáveis pela a eliminação do patógeno fagocitado.
154
Unidade III
Lisossomo
Fagolisossomo
Fagossomo
Receptores
Bactérias
Figura 87 – Fagocitose
A bactéria é reconhecida pelo fagócito pelos RRP e é fagocitada formando o fagossomo, vesículas 
intracelulares, como o lisossomo se fundem ao fagossomo, formando o fagolisossomo, as enzimas 
lisossomais são liberadas e degradam a bactéria.
Há algumas proteínas, como as defensinas, que têm peptídeos catiônicos ricos em arginina e 
cisteína. Elas são encontradas nos grânulos dos neutrófilos e apresentam propriedades antimicrobianas, 
e a integração com a membrana lipídica microbiana leva à ruptura da célula e, consequentemente, à 
destruição do patógeno.
Além das defensinas, outros peptídeos que apresentam função antimicrobiana são:
• catecidinas, que regulam a vitamina D;
• proteogrinas, que se ligam ao LPS;
• catepsina G e azurocidina, ambas relacionadas a elastases.
Há, ainda, outros mecanismos que auxiliam na eliminação dos microrganismos. Por exemplo, após a 
fusão dos fagossomo com o lisossomo, ocorre acidificação do pH, o que torna o ambiente ótimo para as 
enzimas que irão degradar as bactérias fagocitadas.
155
IMUNOLOGIA BÁSICA
Outra estratégia de eliminação é a limitação ao acesso de fontes nutricionais para as bactérias 
que estão no meio intracelular. A disponibilidade de ferro intracelular, por exemplo, é um mecanismo 
importante na interação entre o hospedeiro e o patógeno, uma vez que o ferro influencia a expressão 
de vários genes de fatores de virulência. Com isso, sequestrar ferro é uma estratégia antimicrobiana 
eficiente principalmente para bactérias intracelulares.
A captura do ferro pela proteína lactorferrina inibe o crescimento microbiano e reduz a formação 
de biofilme. O ferro também tem papel em funções imunológicas do hospedeiro, na geração de óxido 
nítrico e no desenvolvimento de linfócitos T. Por outro lado, o excesso de ferro propicia o crescimento de 
algumas bactérias, como as Gram negativas Salmonella spp. e Yersinia spp., e da bactéria M. tuberculosis.
Os macrófagos também liberam citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1 e TNF, o que aumenta 
a capacidade adesiva do endotélio vascular, favorecendo a diapedese, que é a migração das células de 
defesa pelo endotélio para o foco da infecção. Além dos macrófagos, outras células, como o próprio 
epitélio, os neutrófilos e os mastócitos, são importantes na liberação de citocinas pró-inflamatórias.
Após a liberação das citocinas IL-1, IL-6 e TNF, é iniciada a resposta de fase aguda, com o aumento 
da produção de componentes do sistema do complemento e de outras proteínas, como por exemplo, a 
CRP, que é uma opsonina que tem como função melhorar a fagocitose da bactéria.
As citocinas liberadas pelos fagócitos, principalmente a IL-12e a IL-18, também estimulam as células 
NK, que irão liberar uma grande quantidade de IFN-g.
Todos os eventos descritos até agora ocorrem ainda antes da expansão clonal dos linfócitos T, ou 
seja, são eventos independentes de célula T e fazem parte da resposta imune inata.
Quando não ocorre a eliminação do agente infeccioso após a ativação e a ação da resposta imune 
inata, o reconhecimento do patógenos libera sinais que vão iniciar a resposta imune mediada por 
linfócitos, ou seja, a resposta imune adquirida ou adaptativa, que é específica para cada microrganismo.
As células dendríticas têm papel essencial na ativação da resposta por linfócitos. O contato dessas 
células com as bactérias, que resulta em fagocitose, induz a migração de células dendríticas para os 
linfonodos pelas vias aferentes linfáticas, para que ocorra a apresentação de antígenos para os linfócitos 
T CD4+ näives. As células dendríticas irão apresentar o antígeno, após o seu processamento, ligado ao 
complexo MHC II. A apresentação de antígenos foi descrita em detalhes da unidade II.
Os macrófagos também apresentam antígenos na molécula do complexo MHC, porém essa 
apresentação será muito mais importante no local da infecção, para a ativação de linfócitos “não virgens”, 
ou seja, aqueles que já reconheceram o antígeno anteriormente. Os linfócitos B, após a ativação pelas 
células dendríticas, também podem agir como células apresentadoras de antígenos para os linfócitos T 
CD4+, via apresentação via MHC II.
156
Unidade III
Receptor de 
reconhecimento de 
padrão endócítico
Citocinas
(interleucina - 1, 6, 12)
Molécula MHC classe II
Peptídeo
Ativação
CD28
B7
Célula apresentadora de antígeno
Receptor de célula T
Célula T quiescente
Patógeno
Padrão molecular associado 
a patógenos (PAMP)
Receptores do tipo Troll
Figura 88 – Apresentação do antígeno microbiano para o linfócito T
As células fagocíticas reconhecem o patógeno, PAMP, por um RRP, o patógeno será fagocitado, e 
após o processamento, as células apresentadoras de antígenos irão apresentar o peptídeo através da 
molécula do MHC classe II, as células dendríticas apresentam para os linfócitos näives e as demais células 
como os macrófagos, podem apresentar para células “não virgens”, o ligação da molécula do MHC com 
o TCR, irá precisar da participação dos co-estimuladores, B7 e CD28 para a ativação do linfócito T CD4+.
Como vimos anteriormente, os macrófagos são os principais fagócitos que participam da resposta 
imune inata contra as bactérias. A ativação que envolve a ação do IFN-g resulta em um potente 
estimulador de diversas vias microbicidas. Antes do início da resposta imune adaptativa, ainda durante 
a resposta imune inata, a produção do IFN-g é feita pelos linfócitos NK. A partir do estabelecimento 
da resposta imune adaptativa, as células responsáveis pela secreção desse mediador passam a ser os 
linfócitos T CD4+ que se diferenciaram no padrão Th1. Por isso, dizemos que o padrão Th1 da imunidade 
adaptativa, que estudamos em detalhes na Unidade II deste livro-texto, é pró-inflamatória. Ocorre, 
ainda, a ativação de linfócitos B, que irão exercer a função efetora de produção de IgG, responsáveis por 
opsonizar as bactérias e favorecer ainda mais a fagocitose.
A ativação dos macrófagos também ocorre pelo contato direto com o linfócito T CD4+, por interação 
CD40-CD40L, o que efetiva a apresentação dos antígenos fagocitados e ligados ao MHC II. Isso resulta 
na expansão clonal, que aumenta a quantidade de linfócitos específicos a fim de que haja a consolidação 
da resposta imune adaptativa para a eliminação da bactéria.
157
IMUNOLOGIA BÁSICA
Recentemente, foi descrito que a subfamília de linfócitos Th17 medeia as ligações com neutrófilos, 
outro fagócito importante para o combate às bactérias. Esse grupo de linfócitos produz IL-17 e IL-22, 
citocinas que atuam nos mecanismos de resistência às bactérias extracelulares e aos fungos, e estão 
presentes principalmente nas superfícies das mucosas.
As funções biológicas principais da IL-17 são o recrutamento e a diferenciação de neutrófilos. No 
entanto, essa citocina também atua nas células epiteliais, que, em resposta, produzem quimiocinas. A 
IL-22, por sua vez, tem como função a indução da produção de peptídeos microbicidas.
Sinal 2
Microorganismos CD4 TCR CD28 B7.1.
B7.2
Receptor 
de citocinas
Célula 
dendrítica
Citocinas Anticorpo
Sinal 1
CD40
CD40L
LB LT
Expansão clonal
Figura 89 – Apresentação de antígeno e ativação de linfócitos T e B
Dois sinais serão necessários para a ativação dos linfócitos, o primeiro sinal é o próprio antígeno, 
apresentado por uma molécula de MHC ao TCR. Já o segundo sinal ocorre por interações de moléculas 
co-estimulatórias, e por estímulo de citocinas.
Os anticorpos produzidos e secretados pelos linfócitos B são importantes no processo de eliminação 
das bactérias. O papel dos anticorpos na resposta imune contra bactérias envolve:
• a inibição da ligação da bactéria às células das mucosas;
• a neutralização de toxinas;
158
Unidade III
• o bloqueio das enzimas responsáveis pela degradação da matriz extracelular, o que evita a 
disseminação da bactéria;
• a inibição da motilidade, ao se ligar ao flagelo, o que controla a disseminação da bactéria;
• o direcionamento da ação do sistema do complemento, a partir da opsonização das bactérias.
Vale notar que alguns anticorpos da classe IgM de ocorrência natural podem bloquear estruturas 
comuns das bactérias, como a fosforilcolina.
Contudo, algumas bactérias conseguem evitar a ação dos anticorpos. Além disso, há patógenos que 
criam mecanismos para evitar a sua eliminação pelo sistema imunológico. Esses mecanismos envolvem:
• repelir as quimiocinas, secretando repelentes;
• haver presença de cápsula mucoide que os protegem da fagocitose;
• inibir a fusão do lisossomo ao fagossomo após a sua entrada na célula por fagocitose;
• liberar a enzima catalase, que hidrolisa o peróxido de hidrogênio, o que impede sua ação 
antimicrobiana.
• haver escape do fagossomo e multiplicação no citoplasma, mecanismo também realizado pelas 
micobactérias.
Além disso, algumas micobactérias podem liberar lipoarabomanana, que bloqueia a capacidade dos 
macrófagos em responder ao IFN-g.
As bactérias que conseguem sobreviver dentro das células, as intracelulares, podem proliferar dentro 
do próprio fagossomo ou escapar para o citoplasma, por liberarem enzimas que irão romper a membrana 
do fagossomo. Essas bactérias ficam “escondidas” do sistema imunológico, mas, mesmo assim, o sistema 
imunológico pode combatê-las por autofagia, que é a captura da bactéria no sistema lisossômico. Há, 
também, bactérias que têm mecanismos que promovem sua captura por células não fagocíticas, como 
os hepatócitos, as células epiteliais e as células de Schwan, escapando, assim, da fagocitose e outros 
mecanismos microbicidas.
As células não fagocíticas que são infectadas poderão ser eliminadas pelos linfócitos T CD8+ 
citotóxicos. Com a morte da célula, os microrganismos do meio intracelular são liberados. A resposta 
imune pelos linfócitos citotóxicos vai ocorrer contra células não fagocíticas, e a apresentação de 
antígenos tem um papel importante nesse processo. Nesse caso, ocorre apresentação dos antígenos 
via MHC I. Em alguns casos, se houver a ruptura das células infectadas do hospedeiro pelas células 
citotóxicas, o microrganismo que está no seu interior será eliminado, devido à atividade de granulisina, 
que é um peptídeo antibacteriano armazenado nos grânulos desses linfócitos.
Apesar de a resposta imune ser essencial para conter uma infecção, evitando o agravamento de uma 
patologia e, consequentemente, a morte do hospedeiro, ela pode causar um dano colateral, devido à 
159
IMUNOLOGIA BÁSICA
liberação excessiva de citocinas, o que resulta em dano tecidual e pode ser fatal. A forma mais grave de 
manifestação clínica, nesses casos, é o choque séptico endotóxico, que é mais comum quando o agente 
etiológico éuma bactéria Gram-negativa, pois a presença de LPS na superfície do microrganismo resulta 
em liberação excessiva de TNF-α.
O choque é um quadro sistêmico, com manifestações clínicas que alteram a hemodinâmica, com 
vasodilatação, diminuição da pressão arterial e, consequentemente do débito cárdico, o que leva a um 
menor aporte sanguíneo para os órgãos vitais. Junto com as alterações hemodinâmicas, pode ocorrer a 
febre, a coagulação intravascular disseminada (CID) e a necrose hemorrágica. Apesar da ocorrência de 
sepse ser mais comum na resposta imune contra bactérias Gram-negativas, ela também pode ocorrer 
quando o agente infeccioso é uma bactéria Gram-positiva, pois o que determina a manifestação clínica 
não é o tipo do microrganismo e sim a “tempestade de citocinas”.
Para compensar essa fase hiper-responsiva e evitar a morte, a resposta imune precisa mudar para 
hiporresponsiva, o que ocorre pela produção de IL-10, uma citocina anti-inflamatória, e TGF-β, que irá 
“desligar” a resposta imune. Contudo, essa mudança de perfil de citocinas pode deixar o hospedeiro 
suscetível a uma infecção secundária.
CD14
IL-12
IL-2
TCR
MHC II
Superantígeno
IL-18
IL-1β IFN-g
IFN-g
TNF-α TNF-α TNF-α IL-1β
LBP
Macrófago
Endotoxina
Endotélio
Estimulação
Célula T
CD4+
Bactéria gram-negativa Bactéria gram-positiva
Figura 90 – Citocinas da sepse
Independentemente do tipo de microrganismo, a resposta imune com produção rápida e em grande 
quantidade de citocinas, ocasionando em secreção exacerbada de TNF-α, poderá resultar em choque 
séptico. Outras citocinas estarão presentes, como IFN-g, IL-2, IL-1. A ação principal da TNF- α será no 
endotélio, o que causa as alterações hemodinâmicas descritas.
160
Unidade III
Estruturas das bactérias nomeadas de superantígenos, que apresentam alta toxicidade, estimulam a 
liberação massiva de citocinas. Os superantígenos ligam-se às regiões variáveis dos TCRs dos linfócitos 
T, comumente fora da fenda de ligação do antígeno. Com isso, ocorre uma reação cruzada com as 
moléculas de MHC das células apresentadoras de antígenos.
Um exemplo de superantígeno bacteriano é a toxina da síndrome do choque tóxico -1 (TSST-1), 
liberada pelas Staphylococcus aureus. Essa toxina tem a capacidade de, sozinha, desencadear o quadro 
clínico de choque, que pode ser acompanhado de púrpura fulminante e CID, devido à rápida liberação 
de grande quantidade de IL-2, TNF-α e TNF-β.
Além dos danos agudos da resposta imune exacerbada, pode haver lesões teciduais no hospedeiro, 
ocasionadas pela cronicidade da infecção e pela ausência da eliminação do microrganismo.
A persistência de um microrganismo no meio intracelular, sem a sua correta eliminação, faz com que 
aconteça o recrutamento e a diferenciação dos macrófagos e dos linfócitos T, de forma constante, o que 
pode resultar na formação do granuloma, classicamente associados às infecções bacterianas crônicas, 
mas também induzidos por parasitas e por moléculas de origem não infecciosa.
O granuloma é uma inflamação crônica, que é comum e muito bem descrita para o M. tuberculosis, 
agente etiológico da tuberculose. Nos casos de cronificação do patógeno, o pulmão do hospedeiro irá 
apresentar lesões teciduais importantes e necrose caseosa.
Célula T
Neutrófilo
Célula 
epitelioide
Célula 
espumosa
Célula gigante
Célula B
Célula NK
Macrófago
Célula 
dendrítica
Bactérias
Figura 91 – Inflamação crônica, granuloma
161
IMUNOLOGIA BÁSICA
A persistência do patógeno com a manutenção do processo inflamatório torna a infecção crônica 
e pode induzir a formação do granuloma. Células de defesa serão atraídas para o local da infecção. 
Como o patógeno não será eliminado, as células como macrófagos, células epitelioides, células gigantes 
e linfócitos continuam migrando para o local. Os fibroblastos formam uma cápsula que reveste o 
granuloma. Com o passar do tempo e a persistência da infecção, haverá lesão tecidual e perda de função 
no local pela resposta inflamatória constante.
A hipoestimulação do sistema imunológico também vem sendo relacionada a diversas doenças, que 
estão associadas ao excesso de higiene.
Acredita-se que o excesso de limpeza faz com que nosso sistema imunológico seja pouco estimulado 
e, com isso, ele permanece desregulado. Além do excesso de higiene, a vacinação e o uso de antibióticos 
também reduzem a necessidade de resposta imune.
As doenças associadas ao excesso de higiene são as alergias, as doenças intestinais inflamatórias 
e algumas condições autoimunes. Já foi comprovado que crianças que crescem em países em 
desenvolvimento e, consequentemente, ficam em contato com um número maior de bactérias, possuem 
uma microbiota mais rica e não desenvolvem facilmente as doenças ditas atópicas.
A hipótese da higiene era associada aos primeiros anos de desenvolvimento infantil, mas algumas 
teorias descrevem que isso pode ser precedido por programação imune ainda in utero, onde infecções 
e estresse inflamatório da gestante irão influenciar diretamente o recém-nascido. Se essa hipótese 
for comprovada, a saúde materna na gestação será o mais importante para a geração de uma prole 
imunocompetente e sem desregulação nas respostas do sistema imunológico.
7.2 Resposta imune a fungos
Os fungos são seres uni ou pluricelulares, eucariotos, com parede celular rígida, composta por 
quitinas, glicanas ou mananas. Existem diversas espécies fúngicas, sendo que a maioria absoluta é 
saprofítica e constitui os bolores.
Apenas uma pequena quantidade de espécies é patogênica aos seres humanos, e a maioria depende 
das condições imunológicas do hospedeiro para desencadear a doença. São considerados, portanto, 
patógenos oportunistas. Apesar de as infecções fúngicas poderem causar patologias em indivíduos 
sadios, as infecções oportunistas são as mais importantes, principalmente porque o número de indivíduos 
imunocomprometidos vem aumentando de forma significativa.
O que torna as doenças fúngicas importantes do ponto de vista clínico é o fato de não existirem 
vacinas nem fármacos antifúngicos eficientes, que não causem efeitos colaterais no hospedeiro.
162
Unidade III
 Observação
São considerados indivíduos imunocomprometidos: portadores do HIV, 
transplantados, pacientes em tratamento de câncer, pacientes recebendo 
quimioterapia e usuários de imunossupressores e corticoides a longo prazo.
Uma infecção fúngica é nomeada de micose. Dependendo do local que acometem e das manifestações 
clínicas, elas podem ser divididas conforme mostrado a seguir.
• Micoses superficiais, que atingem a camadas mais superficiais da pele e cabelos e não geram 
resposta imune, como, por exemplo, as tineas e piedras capilares.
• Micoses cutâneas, que atingem tecidos queratinizados, com resposta inflamatória local.
• Micoses subcutâneas, que são geralmente infecções em tecidos mais profundos, associadas a 
infecções de feridas.
• Micoses sistêmicas, que se manifestam de forma disseminada, normalmente com o foco inicial 
no pulmão. Por serem causados por fungos saprofíticos, os hospedeiros entram em contato com 
esses microrganismos por inalação de estruturas de reprodução assexuada desses fungos.
Assim como descrito para as bactérias, muitas vezes um organismo entrará em contato com um 
fungo e não irá desenvolver a doença em si. As infecções fúngicas que apresentam manifestação 
clínica mostram uma imunidade antifúngica que envolve a participação de neutrófilos, macrófagos e 
subfamílias de células T CD4+, responsáveis por regular a atividade de linfócitos Th1 e Th17.
As respostas imunes inatas para infecções fúngicas incluem defensinas e fagócitos, e apresentam 
mecanismos semelhantes ao combate a bactérias. São importantes mecanismos de defesas contra 
fungos as colectinas, tais como a MBL, e as proteínas surfactantes A e D, que podem ligar, agregar e 
opsonizar fungos para os fagócitos.
Os neutrófilos e os macrófagos são as principais células no combate às infecções fúngicas. A 
degranulação dessas células, coma liberação de material tóxico, é efetiva contra hifas indigeríveis. Já 
as leveduras ou os conídios serão digeridos por fagocitose. Outro evento importante a ser mencionado 
é a explosão oxidativa.
As respostas são dependentes do reconhecimento de PAMPs da parede celular fúngica por moléculas 
de reconhecimento padrão solúveis ligadas às células. O TLR, os receptores de manose e do sistema 
complemento, têm papeis importantes na defesa:
• o TLR2 reconhece as fosfolipomananas fúngicas, as leveduras de Candida e as hifas 
de Aspergillus;
163
IMUNOLOGIA BÁSICA
• o TLR4/CD14 reconhece a Candida, o Aspergillus fumigatus e a cápsula de glicuronixilomanana de 
Criptococcus.
Após a fagocitose, as células dendríticas migram para os linfonodos, onde será iniciada a resposta 
imune adaptativa. Na figura a seguir, está ilustrada a entrada de um Aspergillus sp. por vias aéreas, 
o reconhecimento pelos receptores solúveis e celulares e a migração das células apresentadoras de 
antígenos até os linfonodos.
Capilar
Monócito NK
Célula dendrítica
Linfonodo
Receptores celular
Lúmen
Membrana basal
Epitélio das vias aéreas
Via aérea
Inalação
Macrófago 
alveolar
Receptores solúveis
PMN
Figura 92 – Infecção fúngica e reposta imune
Após a inalação dos fungos, haverá o reconhecimento dos PAMPs por receptores solúveis e celulares 
no epitélio pulmonar, após as APCs irão migrar até os linfonodos, com o início da resposta adaptativa. 
Além disso células de defesa dos capilares serão direcionadas para o tecido infectado, inflamando.
As células mieloides do intestino e das mucosas das vias aéreas têm diversos receptores do tipo 
lectina-1. Esses receptores estão envolvidos no reconhecimento do patógeno que será fagocitado e na 
explosão respiratória, que induz a produção de citocinas, dentre elas o TNF, as quimiocinas inflamatórias 
e as prostagladinas.
164
Unidade III
A imunidade mediada por linfócitos T é crítica para a resistência aos fungos, pois esses 
microrganismos são altamente imunogênicos. Podem ocorrer respostas exageradas, que incluem reações 
de hipersensibilidade na pele. Há um papel protetor dominante de resposta de células T CD4+Th1, que 
induz a ativação dos fagócitos.
As respostas mediadas por anticorpos, por sua vez, não são importantes. A presença de anticorpos 
contra antígenos de fungos tem maior relevância no diagnóstico e nos estudos epidemiológicos do que 
no prognóstico de evolução clínica da doença.
 Lembrete
Detectamos IgG nas fases tardias das doenças e nos pacientes já curados 
e, também, como anticorpo relacionado com a memória imunológica. Nas 
doenças ativas, detectamos IgM.
A resistência a infecções fúngicas, portanto, será dependente principalmente de imunidade celular, 
mediada por linfócitos TCD4+ Th1. Os linfócitos T CD8+ e as células dendríticas também são necessárias, 
só que em menor proporção.
Alguns indivíduos apresentam maior suscetibilidade para desenvolver infecções fúngicas, como, 
por exemplo, as crianças com imunodeficiência primária ou com síndrome de hiper-IgE. Aumento nos 
níveis de IL-10, com redução de IFN-g, também está relacionado ao aumento da susceptibilidade às 
micoses sistêmicas.
Apesar de haver diversos mecanismos de defesas contra os fungos, eles apresentam, muitas 
vezes, mecanismos de fuga ou evasão do sistema imunológico. Alguns exemplos estão descritos no 
quadro a seguir.
Quadro 4 – Mecanismos de alguns fungos para a evasão do sistema imune
Fungo Componente fúngico Mecanismo de evasão
Cryptococcus neoformans Cápsula de polissacarídeo Inibe a fagocitose
Candida sp. β-glicanas da parede celular Torna o fungo menos imunorreativo, faz variação antigênica
Histoplasma capsulatum É intracelular obrigatório Evade a eliminação após a fagocitose
Dermatófitos Remodelação do metabolismo celular do hospedeiro Suprimem a resposta por linfócitos T
Apesar de as respostas aos fungos serem tão complexas quanto aquelas contra bactérias, elas ainda 
são relativamente pouco compreendidas e novas abordagens imunológicas vêm sendo desenvolvidas 
para prevenir e tratar as infecções fúngicas. Uma informação importante é que fármacos antifúngicos 
precisam de assistência do sistema imunológico para atuarem. Atualmente, diversos estudos sugerem 
165
IMUNOLOGIA BÁSICA
o uso de terapia gênica, a redução de imunossupressão e a administração de citocinas para auxiliar no 
tratamento das infecções fúngicas.
7.3 Resposta imune a vírus
Os vírus são acelulares, intracelulares obrigatórios e dependem completamente de um hospedeiro 
para a sua replicação. Por isso, estão no limite entre ser um organismo vivo ou não. Quando não estão 
no interior de uma célula, são chamados de vírion ou de partícula viral.
Para que ocorra a replicação viral, o maquinário enzimático e as moléculas da célula que o vírus 
infecta serão utilizados para duplicar o material genético e sintetizar suas proteínas, que vão ser parte 
da sua estrutura e do seu revestimento. Por isso, as infecções virais dificilmente contam com um 
medicamento específico para o seu tratamento, pois, em muitos casos, para a eliminação da infecção 
viral, a opção é eliminar a célula infectada.
Quando o vírus rompe as barreiras físicas do sistema imunológico e consegue acessar o organismo 
de um hospedeiro, tentará evadir a resposta imune, ou seja, superar o sistema de defesa do hospedeiro 
para conseguir estabelecer uma infecção e replicar-se, disseminando-se para outros tecidos.
Como descrito na unidade I, a defesa inicial contra qualquer patógeno corresponde às barreiras 
físicas. Para as infecções virais, essa premissa também é real, pois o vírus precisará romper essas barreiras 
para que uma infecção ocorra. Quando elas são rompidas, ocorrem a infecção e a resposta inflamatória, 
com ativação de células dendríticas e dos macrófagos, e produção de diversas citocinas, quimiocinas e 
peptídeos microbianos, que irão deixar o local infectado em um estado antiviral, além de direcionarem 
a resposta imune para o local da infecção.
A reposta inata atua na infecção viral a partir da produção de citocinas, como os IFNs tipo 1 e o 
TNF-α. As defensinas e as células NK, os neutrófilos e os macrófagos também serão ativados nessa fase. 
Todos os eventos iniciais, junto com o resultado da resposta imunológica, irão sinalizar para que se 
iniciem os mecanismos da resposta imune adaptativa, que é mais efetiva para o combate da infecção e 
a geração de memória contra reinfecções.
No âmbito da resposta imune inata, as mucinas e outras proteínas competem pelos receptores 
celulares com os vírus, o que impede a infecção das células. As defensinas e as catelicinas também são 
peptídeos que atuam como agentes antivirais de amplo espectro e modulam a resposta inflamatória no 
local. Elas são produzidas por células epiteliais e por neutrófilos em resposta a um agente infeccioso.
Outras substâncias podem ser produzidas para atuar na proteção de infecções respiratórias por 
vírus, como, por exemplo, aquelas desencadeadas pelo H1N1 e pelo Influenza. As secreções do trato 
respiratório são ricas em proteínas surfactantes colectinas (SP)-A e SP-D. Essas moléculas se ligam a 
carboidratos de diferentes patógenos, prevenindo a ocorrência das síndromes respiratórias.
Dentre as citocinas envolvidas no combate viral, os IFN-1 possuem papel crucial no combate à 
infecção. Essa é a defesa mais importante nos estágios iniciais de uma infecção viral. Essa citocina 
166
Unidade III
pode ser produzida por quase todas as células do corpo quando infectada com um vírus. No sistema 
imunológico, temos as células especializadas dendríticas plasmacitoides, que são especializadas na 
secreção dessas citocinas, mesmo sem estarem infectadas.
Para que haja a produção de IFN-1, o vírus precisa ser reconhecido a partir de padrões moleculares 
característicos, que serão reconhecidos pelos receptores citoplasmáticos, expressos por quase todas as 
células e pelos membros da família de receptores do tipo toll (TLRs), que estão tantona superfície das 
células quanto no meio intracelular, em endossomos ou lisossomos.
Com a ativação dos TLRs, ocorre a ativação de uma via de sinalização que envolve a ativação de 
fatores de transcrição (o IRF03 e o NFκB). Esses fatores de transcrição irão se translocar para o núcleo 
e ativar a transcrição do IFN-1 e de citocinas inflamatórias. Após a liberação do IFN-1, a sua ação se 
desenvolve tanto na célula que o produziu como nas que estão ao redor, o que impede a entrada do 
vírus nas células.
TRAM
TLR4
IKKe TBK1
IFN-β
Núcleo
Citoplasma
DsRNA
Poly I:C
Extracelular
Endossoma TIRAP
TLR4
LPS
MD2
TLR3
TRAM
Figura 93 – Via de sinalização para a transcrição de IFN
Após ativação do TLR e via de sinalização levará a produção de fatores de transcrição, entre eles o 
IRF03, que no núcleo da célula propicia a transcrição do mRNA para a posterior tradução em IFN.
167
IMUNOLOGIA BÁSICA
Os IFNs aumentam a expressão de um grande número de genes que irão codificar proteínas de 
resposta antiviral, como, por exemplo, as enzimas dependentes de dsRNA proteína cinase P (PKR), que 
têm a função de inibir a tradução de mRNA viral e iniciar a apoptose celular, e a 2`,5`-oligoadenilato 
sintase, que ativa endonucleases latentes, marcando o RNA viral para a degradação.
Além da inibição direta da replicação viral, o IFN tipo 1 também ativa macrófagos e células NK, o que 
aumenta a sua função como citocina antiviral e auxilia na ativação de respostas adaptativas, a partir 
do favorecimento da expressão de molécula MHC pelas células dendríticas e da regulação da atividade 
dos linfócitos T e B.
Pela importância da citocina na limitação e no combate da infecção viral, o IFN-α é usado no 
tratamento da Hepatite C, quando a infecção se torna crônica no fígado e não curável. O uso do 
interferon no tratamento deixa as células no estado antiviral, o que impede a disseminação do vírus nos 
hepatócitos e previne a ocorrência de cirrose e carcinomas no fígado.
Além das citocinas, outro componente importante da resposta imune inata no combate de infecções 
virais são as células NK, que são citotóxicas para células infectadas pelos vírus.
Os vírus podem ser detectados pelas células NK após aproximadamente dois dias do início da 
infecção. Elas irão agir eliminando as células infectadas e, como o vírus depende do maquinário do 
hospedeiro para sua replicação, a eliminação das células infectadas impede que a infecção seja mantida. 
Além do efeito citotóxico, as células NK produzem citocinas, IFN-g e TNF-α, que são imunomoduladoras, 
ativam macrófagos e regulam a resposta das células dendríticas.
Perforinas
Efeitos 
imunomoduladores
IFN-g
IFN-α
IFN-β
NK
NK
Figura 94 – Células NK na infecção viral
168
Unidade III
Ao reconhecerem uma célula infectada por vírus, as células NK vão agir em dias frentes de eliminação 
na infecção, uma é a destruição da célula infectada pela liberação de perforinas, a outra será a liberação 
de IFN com efeitos imunomoduladores.
A ativação das células NK é feita de forma não específica, por diversas citocinas, entre elas os IFN 
tipo 1, IL-12, IL-5, IL-18, e também por diversos receptores de ativação e inibição. Os receptores de 
inibição da NK normalmente reconhecem ligantes expressos nas células normais, sem infecção, como, 
por exemplo, as moléculas do MHC I.
Já os receptores ativadores das células NK, como, por exemplo, o NKp44 e o NKp46, reconhecem 
proteínas e glicoproteínas virais nas células hospedeiras e aumentam a resposta a estresse ou a proteínas 
virais. As células ainda podem ser ativadas após ligação com anticorpos na célula-alvo, uma vez que as 
células NK estão entre os principais mediadores de citotoxicidade por células dependentes de anticorpos.
Os macrófagos também exercem papel importante no combate das infecções virais. Eles atuam 
em três níveis para destruir o vírus e as células infectadas por vírus: fazem fagocitose, matam células 
infectadas e produzem moléculas antivirais, como o TNF-α, óxido nítrico e IFN-α.
O sistema do complemento tem função importante na neutralização de alguns vírus livres. O 
complemento pode danificar o envelope, em um processo denominado virólise. Alguns vírus podem 
ativar o sistema do complemento diretamente pela via clássica, mas a função do complemento não é 
essencial para o combate de infecções virais. Contudo, os anticorpos ativam o sistema complemento 
e as células efetoras para mediarem a destruição das células infectadas pelos vírus. O complemento, 
quando ativado, desencadeia a montagem do complexo de ataque à membrana na célula infectada do 
hospedeiro, mas, para que esse evento seja efetivo, é necessária uma alta densidade de antígenos virais 
na membrana.
Os linfócitos T aparecem após aproximadamente quatro dias do início da replicação viral. Mas é o 
linfócito T CD8+ a célula com papel mais importante nas infecções por vírus.
Os anticorpos também participam da resposta adaptativa e demoram em média sete dias para 
aparecerem na corrente sanguínea. Vale lembrar que a ação dos anticorpos é restrita aos antígenos 
extracelulares, o que diminui sua eficácia contra os vírus que são intracelulares obrigatórios, mas 
importantes para garantir a geração de memória imunológica.
Apesar de os anticorpos não conseguirem agir no meio intracelular, eles podem neutralizar a 
infectividade dos vírus, a partir da formação de uma barreira que impede a disseminação viral na corrente 
sanguínea. Qualquer proteína viral na célula infectada pode estimular a produção de anticorpos, mas 
somente anticorpos que são direcionados contra as glicoproteínas que são expressas no envelope ou na 
membrana da célula infectada são importantes para o controle da infecção.
A molécula de anticorpo da classe IgA, que se concentra na superfície das mucosas, atua na 
prevenção contra reinfecção. Vesículas com IgA irão interagir com aquelas que contêm vírus, 
neutralizando o patógeno.
169
IMUNOLOGIA BÁSICA
A maioria das respostas de anticorpos é T-dependente, ou seja, precisa dos linfócitos T CD4+ para 
que aconteça a mudança de classe e maturação de afinidade. O linfócito T CD4+ também ajuda na 
ativação das respostas dos linfócitos do T CD8+, no recrutamento e na ativação de macrófagos nos locais 
da infecção.
O alvo das células T CD8+ são as células infectadas por vírus, uma vez que a função efetora é 
a citotoxicidade. O reconhecimento das células infectadas acontece pela molécula do MHC I, que 
apresenta peptídeos de origem viral em sua fenda na superfície das células. Trata-se de um mecanismo 
altamente seletivo e eficiente.
Quando o TCR dos linfócitos T CD8+ reconhece um peptídeo na molécula MHC I, serão ativadas 
as funções efetoras dessa célula, que irá matar a célula-alvo pela liberação de perforinas e granzimas, 
entre outras proteínas citolíticas, ou pela ligação de fatores solúveis como o IFN-g e o TNF-α, que podem 
atacar o vírus sem ocasionar a morte celular. Esse último mecanismo é essencial quando o vírus está 
muito disseminado, pois, nesses casos, se o linfócito T CD8+ matasse todas as células infectadas, seria 
letal para o hospedeiro.
Para finalizar, as células T CD8+ também têm a função de memória imunológica e serão efetivas no 
controle de reinfecção com o vírus, neutralizando o vírus invasor, contendo a infecção e impedindo sua 
disseminação para outros tecidos.
Para manter a infecção e garantir sua sobrevivência, os vírus se utilizam de diversos mecanismos de 
evasão de sistema imune. Essa evasão é importante para a persistência do vírus no hospedeiro por um 
período longo, mesmo nas infecções agudas ocasionadas por vírus. Esse prolongamento no tempo de 
infecção permite que o vírus seja transmitido para novos hospedeiros. Os mecanismos de evasão viral 
compreendem:
• dificultar a resposta imune do hospedeiro;
• evitar o reconhecimento da defesa imune;
• resistir ao controle por mecanismo efetor.
Em algumas infecções virais, ocorre dano disseminado das funções imunológicas do hospedeiro. Um 
exemploé a infecção pelo HIV, na qual ocorrre uma disfunção generalizada do sistema imunológico, o 
que dificulta o controle da replicação viral. Esses eventos têm impacto na sobrevivência do hospedeiro, 
ao mesmo tempo em que permitem a persistência do vírus no organismo. A manutenção prolongada da 
infecção irá causar a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
Alguns vírus podem bloquear a produção de IFN-1 ou prejudicar o recrutamento de células dendríticas 
plasmocitoides para os sítios de infecção. Os vírus utilizam também estratégias para romper a produção 
de quimiocinas, que são importantes para o tráfego celular e viral, ao codificar proteínas homólogas 
aos receptores de quimiocinas ou às próprias quimiocinas, inibindo sua ação. Um exemplo de vírus que 
utiliza esses mecanismos para evadir o sistema imunológico é o Herpes Vírus.
170
Unidade III
Para que haja o estabelecimento de uma infecção persistente, os vírus precisam de mecanismos que 
dificultem a ação dos linfócitos T CD8+. Em algumas infecções virais, ocorre uma elaborada estratégia 
que leva à redução das moléculas de MHC I, o que faz com que o vírus se “esconda” no meio intracelular, 
sem que os linfócitos T CD8+ consigam agir contra a infecção.
Algumas estratégias de escape dos vírus estão resumidas na tabela a seguir.
Quadro 5 – Estratégia dos diferentes vírus para reduzir 
a expressão das moléculas do MHC classe I
Vírus Estratégia
HIV-1
Supressão da síntese.
Reciclagem da molécula MHC classe 1 na superfície da célula.
EBV Redução da geração de epítopos peptídicos no citoplasma.
HSV-1 Bloqueio da captação de peptídeos pelo retículo endoplasmático.
CMV Bloqueio da maturação. Montagem e migração do complexo do MHC trimolecular.
Adaptado de: ROITT (2014).
Além de estratégias que evitam o reconhecimento do vírus pelo hospedeiro, há estratégias virais de 
resistência ao controle pelos mecanismos efetores, que incluem dificultar a sinalização do IFN ou até 
mesmo interromper as defesas intracelulares que são induzidas pelo IFN. Os vírus adenovírus, poxvírus 
e herpesvírus codificam receptores solúveis que irão interferir na função do TNF e prevenir a ruptura 
das células.
Pode ocorrer o desenvolvimento de tolerância imunológica para o vírus, o que resulta na falha 
da montagem da resposta específica pelos linfócitos T. A resposta em indivíduos imunologicamente 
maduros pode ser dificultada por um evento nomeado de exaustão ou desorientação, no qual as células 
se tornam progressivamente defeituosas do ponto de vista funcional.
Os vírus podem, ainda, entrar em estado latente, infectar locais do organismo em que há pouco 
acesso da resposta adaptativa, como, por exemplo, o cérebro, ou, também, diminuir a visibilidade das 
células infectadas pelas células efetoras do hospedeiro. As mutações, que resultam em grande variação 
antigênica, também são importantes.
Em uma infecção latente, os vírus conseguem se manter no hospedeiro por longos períodos. Quase 
não há produção de proteínais virais, o que o mantém invisível para as células de função efetora. 
Esporadicamente, o vírus volta a se replicar, para que ocorra a sua disseminação e a manutenção 
da infecção.
Apesar da necessidade da resposta imune nas infecções virais, pode haver consequências 
imunopatológicas em resposta a esse combate. Respostas antivirais inadequadas podem resultar em 
reações autoimunes.
Um exemplo comum de imunopatologia pela infecção viral é a ocorrência da dengue grave, ou 
hemorrágica. Devido à hipercitocinemia, ou “tempestade” de citocinas, ocorrem alterações na cascata 
da coagulação e aumento da permeabilidade vascular. Outra resposta exacerbada que ocorre na dengue 
171
IMUNOLOGIA BÁSICA
grave é uma reação cruzada por produção de anticorpos. Nosso organismo produz anticorpos contra 
a proteína viral NS-1, que são fracamente neutralizantes para o vírus, mas reage de forma inespecífica 
com o endotélio, o que agrava os distúrbios hemodinâmicos e favorece a infectividade. O que podemos 
concluir, nesse exemplo, é que a resposta imune inadequada e exacerbada contra a infecção pelo vírus 
da dengue tem um papel decisivo no agravamento da doença.
Quando a produção de anticorpos é ineficiente para neutralização, a formação dos imunocomplexos 
ocorre. Imunocomplexos são macromoléculas insolúveis que se precipitam nos capilares sanguíneos. 
Em contanto com o endotélio vascular, eles têm a capacidade de ativar a resposta inflamatória, com 
dano tecidual. Esse tipo de resposta inadequada é a hipersensibilidade do tipo III, que será descrita com 
detalhes ainda nesta unidade.
Além dos danos teciduais, as infecções virais podem provocar autoimunidade, quando os danos 
induzidos pelos vírus provocam respostas inflamatórias e reconhecimento das células do tecido saudável, 
com consequente destruição tecidual. Outra causa é o mimetismo molecular, que ocorre quando um 
fragmento de uma proteína viral é homólogo a uma sequência própria, que será reconhecida como 
patógeno e irá desencadear a quebra da tolerância imunológica a antígenos próprios. Esses mecanismos 
serão mais bem descritos ainda nesta unidade.
7.4 Resposta imune a protozoários e helmintos
Os protozoários são unicelulares eucariotos podem se reproduzir de maneira assexuada ou sexuada 
e vivem em diferentes locais no intestino, no sistema circulatório, dentro de células, como os eritrócitos 
ou macrófagos, e em órgãos como o fígado e o baço, além do sistema músculo esquelético e do trato 
genital. Outra característica comum desses parasitas é que muitos deles irão depender de vetor artrópode 
para a sua transmissão. O Tripanossoma cruzi, o Plasmodium sp. e o Leishmania sp. são alguns exemplos.
Os helmintos, por sua vez, são seres multicelulares, com reprodução de tipo sexuada. Alguns dos 
helmintos podem causar doenças nos seres humanos: entre eles, estão alguns cestoides, nematódeos 
e trematódeos. Esses seres são comumente nomeados de vermes e vivem com maior frequência 
nos intestinos, embora alguns possam habitar a corrente sanguínea e os vasos linfáticos, além de 
alguns órgãos.
Por serem animais, têm o ciclo de vida complexo. Sua entrada no organismo pode ser por ingestão 
de ovos e pela penetração ativa das larvas em pele e mucosas.
A resistência imunológica contra uma doença parasitária é variável e controlada por inúmeros genes, 
ou seja, pode ser genética, mas o fator genético sozinho não explica o porquê de alguns indivíduos 
serem mais suscetíveis que outros para o desenvolvimento das doenças parasitárias. A carga parasitária 
no momento do contágio também é importante para determinar o curso da infecção.
Não é interessante para nenhum parasita a morte do seu hospedeiro, pois o parasita também iria a 
óbito. Por isso, muitas vezes, essas patologias apresentam curso crônico, o que garante a transmissão 
para outros hospedeiros suscetíveis e permite a manutenção da infecção por longos períodos. Por 
isso, durante o curso da doença, a resposta imune irá alternar-se desde a imunossupressão até a 
imunopatologica.
172
Unidade III
Frente à presença de helmintos, ocorre ativação tanto da resposta imune inata quanto da adaptativa, 
com a participação de vários mecanismos efetores. Nos casos de reinfecções, nem sempre os mecanismos 
de resposta imune serão os mesmos e, além disso, na maioria das vezes não haverá a formação de 
memória imunológica.
Em algumas infecções helmínticas, pode ocorrer um processo nomeado “imunidade concomitante”, 
que acontece quando a resposta imune inicial não é eficiente para eliminar a infecção, mas torna 
o organismo resistente a outras invasões por parasitas, principalmente vermes da mesma espécie. Já 
resposta imune humoral será mais importante para os parasitas que habitam o meio extracelular, como 
os que vivem em fluidos corporais e na corrente sanguínea, ou até mesmo no intestino.
Na resposta imune inata, as células dendríticas irão determinar o fenótipo da resposta adquirida 
contra parasitas. Mais uma vez, os receptores de reconhecimentopadrão serão importantes no 
reconhecimento dos PAMPs. Outras proteínas têm a função de opsoninas, como as ficolinas, as colectinas 
e as pentaxinas. O reconhecimento desses patógenos é inespecífico, mas, mesmo assim, a ativação de 
TLR-2 por componentes parasitários desencadeia respostas imunes diversas. Algumas dessas respostas 
desencadeiam o desenvolvimento de células dendríticas maduras, com a indução de resposta de células 
Treg e de células Th1 para o Schistossoma mansoni e o Triponossoma cruzi, respectivamente.
Os receptores do sistema complemento, em particular o CR3, suprimem a secreção de IL-12, que 
tem um efeito supressor da resposta imune. Contudo, esse receptor sozinho não é ativado, precisa de 
cooperação de outros receptores (a maioria, receptores Fc, que irão possibilitar a morte dos patógenos).
A resposta imune celular será mediada por linfócitos T CD4+, assim como pelos linfócitos T CD8+, 
variando de acordo com o estágio evolutivo e o tipo de parasita. Alguns exemplos podem ser vistos na 
malária, na qual o linfócito T CD8+ é importante na eliminação das formas intracelulares de Plasmodium 
que residem nos hepatócitos, ainda na fase pré-eritrocítica. Contudo, esses linfócitos não são eficazes 
na fase eritrocítica, pois os eritrócitos não apresentam molécula MHC I, por não apresentarem núcleo. 
Outro exemplo é a resposta ao T. cruzi e ao Toxoplasma gondii, que envolve os linfócitos T CD4+ e T 
CD8+, mas também as células NK e a produção de anticorpos. Já para a expulsão dos nematódeos, será 
essencial a ação dos linfócitos T CD4+ e não há evidências da mesma função para os linfócitos T CD8+.
A produção de citocinas varia de acordo com os tipos de linfócitos T CD4+ que forem ativadas. Os 
linfócitos Th1 estão mais envolvidos na morte e na eliminação de parasitas intracelulares, enquanto 
os linfócitos Th2 mais na eliminação de parasitas extracelulares. As citocinas não atuam somente em 
células efetoras para estimular a capacidade citotóxica ou citolítica, mas também agem como fatores de 
crescimento para aumentar o número de células de defesa, ao mesmo tempo em que quimiocinas irão 
atrair mais células para o local da infecção.
Em infecções helmínticas, o perfil de eosinófilos e mastócitos da mucosa é importante, e essas 
células podem proliferar em resposta à IL-5 ou à IL-3, respectivamente. Um exemplo da complexidade 
da resposta contra protozoários está ilustrado a seguir.
173
IMUNOLOGIA BÁSICA
Ativação de 
macrófagos
Eliminação do 
parasita
Radical de 
oxigênio livres
Óxido nítrico 
sintetase
Óxido nítrico
Disseminação 
parasitária
Inibição 
IL-10
IL-12
IL-4
IL-4
IL-10
TGF-β
IFN-g
TNF-α
IL-2
Inibição 
Figura 95 – Resposta imune a leishmaniose
Após a entrada do protozoário no organismo, as formas promastigotas fagocitadas evoluem para 
amastigota, que estará no intracelular de células fagocíticas, será necessário a participação de células 
T com a produção de diferentes citocinas, para a posterior ativação de macrófagos e células TCD4+ TH2.
A resposta imune mediada por linfócito T contra protozoários e helmintos depende da espécie do 
animal infectado, da localização e da complexidade do ciclo de vida. A resposta imune aos helmintos 
dependerá da secreção de citocinas Th2, de IgE e dos eosinófilos.
Algumas infecções helmínticas desviam a resposta imune. A IL-12, por exemplo, atua como inibidor 
da produção de citocinas de Th2, IL-4 e IL-5, o que previne a produção de IgE e o desenvolvimento de 
mastócitos e de eosinófilos, todos importantes para a eliminação do parasita.
Em outras infecções, ocorre o isolamento do parasita pelas células inflamatórias. Os antígenos 
no local do foco da infecção estimulam a liberação de citocinas inflamatórias, ocorrendo infiltração 
de diversas células imunes, que formam um granuloma. Um exemplo é quando ovos de S. mansoni 
se alojam no fígado e ocorre o “cercamento” do ovo, sem sua eliminação. Os macrófagos que são 
acumulados no local liberam fatores fibrinogênicos que estimulam a produção de tecido granulomatoso 
e a formação de fibrose.
O linfócito T também é essencial para a formação do granuloma e da cápsula de fibrose. A formação 
do granuloma serve para isolar o parasita do organismo do hospedeiro, mas, em contrapartida, o 
estímulo inflamatório a longo prazo ocasiona uma lesão tecidual, com cicatrização, o que leva à perda 
de função do tecido.
174
Unidade III
Figura 96 – Formação do granuloma ao redor do ovo de Squistossoma mansoni
A inflamação crônica, caracterizada pela formação do granuloma, é resultado da incapacidade da 
resposta imune em eliminar o ovo do hospedeiro.
Os parasitas podem liberar substâncias que estimulam a proliferação de linfócito B. Por isso, não é 
incomum que provoque uma hipergamaglobulinemia não específica. Os níveis totais de anticorpos se 
elevam, e é comum ter elevação de IgM e IgG. Contudo, o que irá determinar se a resposta imune será 
dependente ou independente de anticorpos será a espécie do parasita e do hospedeiro.
Os anticorpos que são produzidos de forma específica podem atuar diretamente nos protozoários, 
causando danos ou ativação do sistema complemento, podem neutralizar o parasita, impedindo a 
ligação a uma nova célula do hospedeiro e, ainda, podem estimular a fagocitose por macrófagos.
Estimulação crônica
Produção IL-4
IgE liga-se ao helminto Ativação mastócitos
Receptores Fce
IgC e IgA - FceR Secreção grânulos
(proteína básica/catiônica)
CD4 TH2
Célula B
ADCC: Citotoxidade medaida por células dependente de anticorpos
Imunidade adaptativa contra helmintos
Helminto
Helminto
IgE
IgEIL-4
IL-5
Figura 97 – Resposta imune contra parasitas mediada por anticorpos
175
IMUNOLOGIA BÁSICA
Os anticorpos serão produzidos após a ativação dos linfócitos TCD4 TH2 ativados liberarem as citocinas 
que ativam os linfócitos B para produzirem IgE, o anticorpo liga nos próprios parasitas, ativam mastócitos, 
participam da defesa imune contra patógenos, servem como opsonina e ativam o complemento.
 Observação
O IgE é o principal anticorpo produzido contra helmintos. Liga-se aos 
mastócitos, que liberam enzimas para destruir os parasitas. Outras classes, 
como IgA e IgG, também participam da resposta imune.
Em várias infecções, é difícil distinguir a resposta mediada por célula da mediada por anticorpos, 
pois elas irão atuar em conjunto contra o parasita.
Os parasitas que são extracelulares e são menores podem ser eliminados diretamente pelos 
macrófagos por fagocitose e, em algumas infecções, a secreção de fatores citotóxicos é eficaz, mesmo 
sem o englobamento do organismo. Além disso, os macrófagos podem liberar TNF-α e IL-1, que 
interagem com outros tipos de células e tornam as células-alvo resistentes aos parasitas.
Outras células que podem ser estimuladas pelos macrófagos, pela liberação de IL-12, são os linfócitos 
NK. Eles liberam IFN-g e TNF-α.
O TNF-α é uma citocina importante na defesa contra protozoários e helmintos, pois ativa macrófagos, 
eosinófilos e plaquetas. No entanto, pode ser nocivo ao hospedeiro em altas concentrações. Por 
exemplo, na infecção pelo protozoário Plasmodium falciparum, a gravidade das manifestações clínicas 
está diretamente relacionada com a concentração dessa citocina. Quanto maior a produção, maior a 
probabilidade de que o quadro clínico evolua para malária severa.
Outra célula importante na resposta aos parasitas é o neutrófilo, que pode fagocitar os parasitas 
por mecanismos dependentes ou independentes de oxigênio. Essas células apresentam uma variedade 
de proteínas citotóxicas em seus grânulos, as defensinas, seprocidinas e catelicidinas, que agem 
principalmente nos organismos internalizados. A ativação dos neutrófilos se dá mediante a secreção 
IL-8, IFN-g, TNF-α e GM-CSF. Além disso, os neutrófilos têm receptores Fc e do complemento, e podem, 
portanto, fazer parte da reação de citotoxicidade celular mediada por anticorpos.
Outra célula associada com as defesas parasitárias, em especial nas helmínticas,são os eosinófilos. 
Eles estão relacionados com a eliminação de parasitas que são muito grandes para serem fagocitados. A 
eosinofilia elevada normalmente é acompanhada aos níveis aumentados de IgE, sendo que ambos são 
marcadores de doenças parasitárias.
Os mecanismos que levam à destruição dos helmintos pelos eosinófilos podem ou não depender 
de oxigênio. Quando ocorre perturbação em sua membrana, em resposta a citocinas, TNF-α e GM-CSF, 
ocorre a liberação do conteúdo dos seus grânulos.
176
Unidade III
Os mediadores liberados pelos mastócitos irão atrair os eosinófilos para o local, estimulando ainda 
mais a sua atividade. Além de estimular e atrair os eosinófilos, os mastócitos apresentam atividade 
importante nas mucosas intestinais, a partir da alteração da permeabilidade do epitélio, o que deixa o 
ambiente hostil para a sobrevivência de alguns helmintos.
As plaquetas também podem destruir muitos tipos de parasitas, pois têm ação efetora e atividade 
citotóxica. Destroem principalmente os estágios larvários dos helmintos da classe trematódeos e 
protozoários como o T. gondii e o T. cruzi.
Anticorpos 
neutralizantes e IgE
Ativação de 
eosinófilos
CD4 TCR CD28 B7.1. B7.2 Citocinas AnticorpoCélula dendrítica IgE+antígeno
Dgranulação de 
mastócitos
Supressão da ativação 
de macrófagos
Th2
IL-4
IL-5
IL-10
Figura 98 – Resposta Imune com a participação de IgE, eosinófilos e mastócitos
As APCs irão apresentar antígenos ao linfócito T CD4+, ocorre a liberação de citocinas que irão ativar 
os linfócitos B, que irá secretar IgE, o anticorpo se liga a receptores nos eosinófilos e mastócitos que 
liberam o conteúdo de seus grânulos.
Para que uma infecção parasitária consiga evoluir, os organismos infectantes precisam de mecanismos 
de evasão à resposta imune e, por isso, desenvolveram, durante a sua evolução, várias formas de escape. 
Os parasitas precisam resistir à ação destrutiva do sistema do complemento ou impedir sua eliminação 
por reativos de oxigênios. Para isso, alguns protozoários podem se alojar no interior das células, como, 
por exemplo, a Leishmania sp. e o T. gondii.
177
IMUNOLOGIA BÁSICA
Alguns protozoários conseguem evadir a ação efetora dos anticorpos específicos, pois fazem variação 
antigênica em sua superfície, ao longo do seu ciclo de vida, ficando “disfarçados” da resistência imune. 
Cada vez que os parasitas mudam de fase evolutiva ou fase do ciclo, a variação antigênica faz com que 
o sistema imunológico entenda que é um novo parasita, reiniciando o processo de combate. Os parasitas 
podem também adquirir uma camada superficial com os antígenos do próprio hospedeiro e, assim, o 
sistema imune irá reconhecer o parasita como “próprio” e não realizará a sua eliminação por anticorpos 
nem pelo sistema do complemento.
Já os parasitas que habitam o meio extracelular “se escondem” da resposta imune de outras maneiras, 
como, por exemplo, os protozoários intestinais que evoluem para a forma cística e os helmintos adultos 
que induzem à formação de um envoltório de colágeno que os protege.
Helmintos podem, ainda, dispor de estratégias físicas de proteção, como cutículas externas, 
tegumento espesso, cobertura superficial frouxa. Podem, ademais, secretar proteases que irão clivar os 
anticorpos produzidos pelo hospedeiro antes de que ocorra a ação efetora.
Além disso, alguns parasitas podem produzir moléculas que afetam o fenótipo da resposta imune 
em seu próprio benefício, ao mudar o perfil de citocinas, diminuir a expressão de moléculas da classe do 
MHC, aumentar a produção de prostaglandinas e secretar inibidores de proteases. Esta última estratégia 
afeta diretamente o processamento de antígenos e, consequentemente, reduz a apresentação de 
moléculas MHC. Podem produzir moléculas semelhantes às citocinas, mimetizando a ação do TGF-β, do 
fator de inibição de migração e do fator liberador de histaminas, todos anti-inflamatórios.
Os antígenos solúveis de parasitas, quando liberados em grandes quantidades, podem comprometer 
as respostas do hospedeiro por um processo chamado de distração imune. O hospedeiro irá realizar a 
defesa contra esses antígenos, permitindo que os parasitas se desenvolvam livres da resposta imune.
Por fim, alguns parasitas suprimem a inflamação ou a resposta imune por imunossupressão, o que é 
uma característica principalmente de infecções crônicas por helmintos. Por exemplo, a esquistossomose 
e a filariose conseguem reduzir a resposta aos antígenos dos parasitas. Tênias e amebas podem coexistir 
por anos no intestino, sem que haja nenhuma manifestação clínica nem resposta imune. Acredita-se 
que a capacidade dos parasitas suprimirem as respostas imunes hiperativas ocorra devido à indução de 
células T reguladoras (Treg).
A imunossupressão que os parasitas causam explica o porquê de as pessoas infectadas serem mais 
suscetíveis a outras infecções parasitárias ou por outros patógenos, como bactérias e vírus. É muito 
comum a presença de comorbidades nesses pacientes, como, por exemplo, malária e febre amarela, 
doenças causadas por protozoário e vírus, respectivamente, o que aumenta a mortalidade dos hospedeiros.
Nas infecções por protozoários, como a malária, a tripossonomíase e a leishmaniose visceral, há 
elevação exagerada no número de células de defesa, os macrófagos e linfócitos, o que leva ao aumento 
do fígado e do baço. Trata-se da hepatoesplenomegalia, em resposta à intensa inflamação. As alterações 
vistas pela infecção por microfilárias, que causam a filariose ou elefantíase, são consequência da resposta 
imune à presença de vermes na corrente linfática dos hospedeiros.
178
Unidade III
Outra forma de imunopatologia que acontece pela presença de parasitas é a formação de 
imunocomplexos, que são solúveis e acabam por precipitar-se nas microvasculaturas, como, por 
exemplo nos rins, causando uma síndrome nefrótica. O excesso de produção de IgE liberado nas 
infecções por helmintos pode ter graves efeitos pela estimulação de mastócitos com liberação de 
histaminas, o que irá manifestar-se como uma resposta de hipersensibilidade do tipo I, que pode 
agravar-se até o choque anafilático.
Autoanticorpos liberados como resultado da ativação policlonal foram detectados contra eritrócitos, 
linfócitos e DNA e, além disso, alguns anticorpos podem realizar reações cruzadas contra tecidos dos 
hospedeiros. Exemplos são a cardiopatia e a megalia chagásica.
 Saiba mais
Para entender como a resposta imune acontece nas infecções, 
recomendamos a leitura do artigo a seguir.
MACHADO, P. R. L. et al. Mecanismos de resposta imune às infecções. 
An Bras Dermatol. Rio de Janeiro, v. 79, n. 6, p. 647-664, nov/dez. 2004. 
Disponível em: https://bit.ly/2R9GIN9. Acesso em: 7 maio 2021.
Exemplo de aplicação
Para o biomédico, conhecer mais acerca dos mecanismos imunológicos, é necessário correlacionar 
os aspectos abordados nas disciplinas de microbiologia básica e clínica. Pense nisso e faça as associações 
necessárias para o seu aprendizado e aprimoramento.
8 IMUNOPATOLOGIA
8.1 Reações de hipersensibilidade
Os transtornos de hipersensibilidade referem-se a uma ativação excessiva ou inadequada do sistema 
imunológico. A ativação do sistema imunológico normalmente leva a respostas de células T, que 
protegem o corpo contra o ataque de microrganismos, e produção de anticorpos. As alterações causadas 
por respostas imunológicas são denominadas, coletivamente, reações de hipersensibilidade.
Historicamente, os transtornos de hipersensibilidade são subdivididos em quatro tipos:
• transtornos do tipo I, mediados por IgE;
• transtornos do tipo II, mediados por anticorpos;
179
IMUNOLOGIA BÁSICA
• transtornos imunológicos do tipo III, mediados por complemento;
• transtornos do tipo IV, mediados por células T1, 7,10.
Essas categorias diferem em termos do tipo da resposta imunológica que causa a lesão e da natureza 
e a localização do antígeno que é alvo da resposta. A alergia ao látex, por exemplo, pode decorrer de 
resposta de hipersensibilidademediada por IgE ou mediada por células T.
8.1.1 Hipersensibilidade imediata – Tipo I
As reações de hipersensibilidade do tipo I são mediadas por IgE, que começam rapidamente, com 
frequência em minutos do contato com um antígeno. Esses tipos de reações a antígenos com frequência 
são chamadas de reações alérgicas. Na resposta alérgica, os antígenos, em geral, são denominados 
alérgenos, incluem-se proteína do pólen, ácaros, fragmentos de pele ou de pelos de animais, alimentos 
e substâncias químicas como a penicilina.
A exposição ao alérgeno pode ocorrer por meio de inalação, ingestão, injeção ou contato cutâneo. 
Dependendo da porta de entrada, as reações do tipo I podem ocorrer como uma reação local ou atópica, 
que é meramente incômoda (por exemplo, rinite sazonal) ou muito debilitante (asma), ou como uma 
reação sistêmica e potencialmente fatal (anafilaxia).
Dois tipos de células são importantes para a reação de hipersensibilidade do tipo I: células T auxiliares 
do tipo 2 (TH2) e mastócitos ou basófilos. Existem dois subgrupos das células T auxiliares, TH1 e TH2, que 
se desenvolvem do mesmo linfócito T CD4+ precursor. As TH1 diferenciam-se na resposta a micróbios 
e estimulam a diferenciação de células B em plasmócitos produtores de IgM e IgG. A diferenciação 
das células do tipo TH2 ocorre em resposta a alérgenos e helmintos (parasitas intestinais). As citocinas 
(IL-4, IL-5, IL-13) secretadas por células TH2 estimulam a diferenciação de células B em plasmócitos 
produtores de IgE, atuam como fatores de crescimento para mastócitos e recrutam e ativam eosinófilos.
Os mastócitos, que são células teciduais, e os basófilos, que são células sanguíneas, derivam de 
células precursoras hematopoéticas. Os mastócitos e os basófilos têm grânulos que contêm mediadores 
que são liberados a fim de iniciar os primeiros eventos nas reações de hipersensibilidade do tipo I. 
Esses mediadores são pré-formados nas células ou são ativados através de processamento enzimático. 
Os mastócitos, normalmente, encontram-se distribuídos pelo tecido conjuntivo, em especial em áreas 
abaixo da pele, em mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e genitourinário, e em vasos 
sanguíneos e linfáticos adjacentes. Essa localização os deixa próximos de superfícies que são expostas 
a antígenos ambientais e parasitas. Os mastócitos, em diferentes partes do corpo e até mesmo em um 
único local, podem ter diferenças significativas no conteúdo e na sensibilidade de mediadores a agentes 
que produzem desgranulação de mastócitos.
As reações de hipersensibilidade do tipo I começam com a sensibilização de mastócitos ou basófilos. 
Durante a sensibilizacão ou estágio de preparo (priming), anticorpos IgE específicos para o alérgeno 
aderem a receptores na superfície de mastócitos e de basófilos. Com a exposição subsequente, o 
alérgeno sensibilizante liga-se à IgE associada à célula e desencadeia uma série de eventos que causam 
180
Unidade III
a desgranulação dos mastócitos ou dos basófilos sensibilizados, provocando a liberação de seus 
mediadores pré-formados. Os mastócitos também são a fonte de produtos da membrana derivados de 
lipídios (por exemplo, prostaglandinas e leucotrienos) e citocinas que participam na resposta continuada 
ao alérgeno.
Muitas reações de hipersensibilidade do tipo I, como a asma brônquica, apresentam duas fases bem 
distintas, descritas a seguir.
• Uma resposta primária ou de fase inicial, caracterizada por vasodilatação, extravasamento vascular 
e contração de musculatura lisa.
• Uma resposta secundária ou tardia, caracterizada por infiltração mais intensa dos tecidos por 
eosinófilos e outras células inflamatórias agudas e crônicas, além de destruição tissular na forma 
de lesão celular epitelial.
A resposta primária ou de fase inicial em geral ocorre em torno de cinco a trinta minutos de 
exposição ao antígeno e decai em sessenta minutos. É mediada por desgranulação de mastócitos e 
liberação de mediadores pré-formados. Esses mediadores incluem histamina, acetilcolina, adenosina, 
mediadores quimiotáticos e enzimas como quimase e tripsina, as quais provocam a geração de cininas. A 
histamina é um potente vasodilatador, que aumenta a permeabilidade de capilares e vênulas e provoca 
contração de musculatura lisa e constrição brônquica. A acetilcolina produz contração de musculatura 
lisa brônquica e dilatação de pequenos vasos sanguíneos. As cininas, que são um grupo de potentes 
peptídeos inflamatórios, precisam ser ativadas através de modificação enzimática. Uma vez ativados, 
esses mediadores peptídicos produzem vasodilatação e contração da musculatura lisa.
A resposta secundária ou tardia ocorre em cerca de duas a oito horas e perdura alguns dias. Decorre 
da ação de mediadores lipídicos e citocinas envolvidos na resposta inflamatória. Os mediadores lipídicos 
derivam de fosfolipídios da membrana de mastócitos, que são degradados, formando ácido araquidônico. 
Este, por sua vez, é o composto original a partir do qual os leucotrienos e as prostaglandinas são sintetizados. 
Eles produzem respostas semelhantes à histamina e à acetilcolina, embora, comparativamente, seus 
efeitos sejam tardios e prolongados. Os mastócitos também produzem citocinas e fatores quimiotáticos 
que induzem à entrada de eosinófilos e leucócitos no local do contato com o alérgeno, contribuindo 
para a resposta inflamatória.
Nesse momento, é importante observar que nem todas as respostas mediadas por IgE produzem 
desconforto e doença. A hipersensibilidade do tipo I, particularmente a resposta tardia, desempenha um 
papel de proteção no controle de infecções parasitárias. Os anticorpos IgE lesam diretamente as larvas 
desses parasitas por recrutarem células inflamatórias e provocarem citotoxicidade celular dependente 
de anticorpos. Esse tipo de reação de hipersensibilidade do tipo I é particularmente importante em 
países em desenvolvimento, nos quais um número significativo da população se encontra infestado por 
parasitas intestinais.
181
IMUNOLOGIA BÁSICA
8.1.2 Reações anafiláticas sistêmicas
A anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade sistêmica potencialmente fatal caracterizada por 
edema disseminado, choque vascular secundário à vasodilatação e dificuldade respiratória. Decorre 
da presença de antígeno introduzido por injeção, picada de inseto ou absorção através da superfície 
epitelial da pele ou da mucosa gastrointestinal. O nível de gravidade depende do nível de sensibilização. 
Até mesmo pequenas quantidades de antígeno podem ser o suficiente para causar anafilaxia em uma 
pessoa muito sensível. Dentro de minutos após a exposição, ocorre o desenvolvimento de prurido, 
urticária e eritema cutâneo, sucedidos logo depois por broncoespasmo.
CD4
IL-4
Antígeno
Célula B
TH2
IL-3, IL-5
Plasmócito 
secretor de IgE
Anticorpo
MastócitoRecrutamento 
de eosinófilos
Sensibilização 
de mastócito
Liberação de citocinas
Recrutamento e ativação 
de células inflamatórias
Fosfolipídeios da membrana
Ácido araquidônico
Prostaglandinas Leucotrienos
Degranulação e liberação 
de mediadores
Resposta inicial primária
Vasodilatação
Lesão vascular
Espasmo de músculo liso
Resposta tardia secundária
Edema de mucosa
Secreção de muco
Infiltração de leucócitos
Lesão epitelial
Broncoespasmo
Figura 99 – Reação de hipersensibilidade mediada por IgE do tipo I
182
Unidade III
A estimulação da diferenciação de células B por uma célula T auxiliar do tipo 2 (TH2) estimulada por 
antígeno leva à produção de plasmócitos de IgE e à sensibilização de mastócitos. A ligação subsequente 
do antígeno produz desgranulação do mastócito sensibilizado com liberação de mediadores pré-
formados, levando a uma resposta primária ou de fase inicial. O recrutamento de eosinófilos por células 
T (TH2), além da liberação de citocinas e fosfolipídios da membrana a partir do mastócito, acarreta uma 
resposta secundária ou tardia.
8.1.3 Hipersensibilidade imediata – Tipo II
As reações de hipersensibilidade do tipo II são mediadaspor anticorpos IgG ou IgM direcionados 
contra antígenos-alvo sobre superfícies celulares ou em tecidos conjuntivos. Os antígenos podem ser 
endógenos, presentes nas membranas das células corporais, ou exógenos, que são adsorvidos sobre a 
superfície da membrana. Existem três tipos diferentes de mecanismo mediado por anticorpos envolvidos 
nas reações do tipo II: opsonização e fagocitose mediada por complemento e por receptor de anticorpos, 
inflamação mediada por complemento e por receptor de anticorpos e disfunção celular por anticorpos.
A deleção de células atingidas por anticorpos pode ocorrer por meio do sistema complemento ou 
por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que não exige o complemento. A 
destruição celular mediada por complemento pode ocorrer porque as células são recobertas (opsonizadas) 
por moléculas que as tornam atrativas à fagocitose ou por causa da formação de proteínas de ataque à 
membrana que rompem a integridade da membrana celular e provocam a lise celular. Com a destruição 
da ADCC, as células recobertas com níveis baixos de anticorpos do tipo IgG são destruídas por diversas 
células efetoras que se ligam a seu alvo por meio de seus receptores para IgG, e a lise celular ocorre 
sem fagocitose.
Os exemplos de destruição celular mediada por anticorpos incluem reações de transfusão de sangue 
incompatível, doença hemolítica do recém-nascido devido à incompatibilidade de ABO ou de Rh e 
determinadas reações medicamentosas. Nesse último caso, a ligação de certos agentes químicos ou de 
metabólitos desses agentes à superfície de eritrócitos ou de leucócitos desencadeia uma resposta de 
anticorpos que lisa a célula recoberta pelo agente químico. As reações medicamentosas líticas podem 
produzir anemia transitória, leucopenia ou trombocitopenia, que são corrigidas pela remoção do 
agente agressor.
183
IMUNOLOGIA BÁSICA
Anticorpo
A)
C)
E)
D)
Receptor FC
Membrana celular
Ativação do 
complemento
Inflamação e 
lesão tissular
Opsonização, 
MAC, fagocitose
Ativação do 
complemento
Célula 
epitelial da 
tireoide
↑↑ Produção e liberação 
de hormônio da tireoide
Anticorpo inibe ligação de 
neurotransmissor a receptor
Receptor 
de TSH
Acetilcolina 
(ACh)
Anticorpo contra 
o receptor de ACh 
Receptor de ACh
Músculo
Terminação 
nervosa
Anticorpo 
contra o 
receptor 
de TSH
Superfície celular ou 
anticorpo ECM
Receptor C3b
Leucócitos
Figura 100 – Reações de hipersensibilidade do tipo II decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos de superfície normais ou 
alterados: A) opsonização e fagocitose mediada por complemento ou por receptor de anticorpo, ou lise celular através de complexo 
de ataque à membrana (MAC); B) inflamação mediada por complemento e receptor de anticorpo decorrente do recrutamento e da 
ativação de leucócitos produtores de inflamação (neutrófilos e monócitos); C) disfunção celular mediada por anticorpos, em que o 
anticorpo contra o receptor de hormônio tireoestimulante (TSH) aumenta a produção de hormônio da tireoide; e D) anticorpo contra 
o receptor de acetilcolina inibe a ligação do receptor do neurotransmissor na miastenia grave
Quando os anticorpos são depositados nos tecidos extracelulares, como membranas basais e 
matriz, a lesão decorre de inflamação, e não de fagocitose ou de lise celular. Nesse caso, os anticorpos 
depositados ativam o complemento, gerando produtos intermediários quimiotáticos que recrutam e 
ativam neutrófilos e monócitos. Os leucócitos ativados liberam substâncias lesivas, como enzimas e 
intermediários de oxigênio reativos, que resultam em inflamação e em lesão tissular. A inflamação 
mediada por anticorpos é responsável pela lesão tissular vista em algumas formas de glomerulonefrite, 
rejeição vascular em enxertos de órgãos e outras doenças. Na síndrome de Goodpasture, por exemplo, 
o anticorpo se liga a um componente estrutural importante das membranas basais pulmonares e 
glomerulares e provoca hemorragia pulmonar e glomerulonefrite.
184
Unidade III
Em algumas reações do tipo II, os anticorpos que se ligam a receptores de células-alvo específicos não 
provocam a morte celular, e sim uma alteração na função da célula. Na doença de Graves, por exemplo, 
autoanticorpos direcionados contra os receptores de hormônio tireoestimulante (TSH) sobre células da 
tireoide estimulam a produção de tiroxina e provocam hipertireoidismo. Por outro lado, na miastenia 
grave, autoanticorpos contra os receptores de acetilcolina sobre placas terminais neuromusculares ou 
bloqueiam a ação da acetilcolina ou medeiam a internalização ou a destruição de receptores, o que leva 
à diminuição da função neuromuscular.
8.1.4 Hipersensibilidade imediata – Tipo III
Os transtornos alérgicos por imunocomplexos são mediados pela formação de complexos insolúveis 
antígeno-anticorpo, fixação de complemento e inflamação localizada.
Os imunocomplexos formados na circulação produzem lesão quando entram em contato com o 
revestimento vascular ou são depositados nos tecidos, como glomérulo renal, vênulas cutâneas, pulmão 
e sinovia articular. Uma vez depositados, os imunocomplexos desencadeiam uma resposta inflamatória 
por meio da ativação de complemento e provocam, desse modo, o recrutamento quimiotático de 
neutrófilos e de outras células inflamatórias. A ativação dessas células inflamatórias por imunocomplexos 
e complemento, acompanhada pela liberação de mediadores inflamatórios potentes, é diretamente 
responsável pela lesão.
Antígenos
Endotélio vascular
Necrose 
fibrinoide
Mediadores que lesam
Anticorpo
2 
Deposição de 
imunocomplexos
1 
Formação de complexos 
antigeno-anticorpo
3 
Atração de células 
inflamatórias
Ativação de 
complmento
Figura 101 – Reações de imunocomplexos do tipo III envolvendo imunoglobulinas IgG ou IgM ativadas por complemento com (1) 
formação de imunocomplexos no sangue que são (2) depositados nos tecidos; a ativação do complemento no local da deposição dos 
imunocomplexos (3) leva à atração de leucócitos responsáveis por lesão vascular e tecidual
185
IMUNOLOGIA BÁSICA
As reações do tipo III são responsáveis pela vasculite encontrada em determinadas doenças autoimunes, 
como LES ou lesão renal associada a glomerulonefrite aguda. Os transtornos por imunocomplexos do 
tipo III podem ser generalizados se eles forem formados na circulação e depositados em muitos órgãos, 
ou se estiverem localizados em um órgão determinado, como rim, articulações ou pequenos vasos 
sanguíneos da pele.
A doença do soro é um transtorno sistêmico por imunocomplexos, desencadeado pelo depósito 
de complexos insolúveis antígeno-anticorpo (IgM, IgG e, ocasionalmente, IgA) em vasos sanguíneos, 
articulações e tecidos cardíaco e renal. Os complexos depositados ativam o complemento, aumentam 
a permeabilidade vascular e recrutam células fagocitárias; todos esses fatores podem promover lesão 
tecidual focal e edema. O termo doença do soro foi cunhado pela primeira vez para descrever uma 
síndrome que consistia em rash, linfadenopatia, artralgias e, ocasionalmente, distúrbios neurológicos 
que se manifestavam em sete dias ou mais após injeções de antissoro equino (tétano). Embora essa 
terapia não seja mais usada atualmente, o nome permanece. Atualmente, as causas mais comuns desse 
transtorno alérgico são antibióticos (especialmente a penicilina) e outros agentes químicos, diversos 
alimentos e venenos de insetos. Os sinais e sintomas incluem urticária, erupção cutânea em áreas ou 
generalizada, edema extenso (em geral, em face, pescoço e articulações) e febre. Na maioria dos casos, 
a agressão é temporária, e os sintomas sofrem resolução em alguns dias. No entanto, uma exposição 
prolongada e contínua ao antígeno sensibilizador pode provocar lesão irreversível. Em indivíduos 
previamente sensibilizados, formas graves e até mesmo fatais de doença do soro podem ocorrer 
imediatamente ou alguns dias após o agente químico ou o soro sensibilizador ter sido administrado.
O tratamento dadoença do soro, em geral, é direcionado para a remoção do antígeno sensibilizante 
e a promoção do alívio dos sintomas. Para tanto, podem ser necessários aspirina, para a dor articular, e 
anti-histamínicos, para o prurido. A epinefrina (ou algum corticosteroide sistêmico) pode ser usada em 
reações graves.
A reação de Arthus é uma reação de imunocomplexo localizada, associada à necrose tecidual discreta, 
geralmente na pele. É causada pela exposição repetida a um antígeno em um local onde existem níveis 
elevados de anticorpos circulantes pré-formados. Na maioria dos casos, os sintomas se manifestam no 
intervalo de uma hora e alcançam um pico em 6 a 12 horas após a exposição. Tipicamente, as lesões 
são avermelhadas, altas e inflamadas. Com frequência, formam-se úlceras no centro da lesão devido à 
liberação de citocinas inflamatórias.
O mecanismo da reação de Arthus não é completamente compreendido, mas acredita-se ser o 
resultado do contato localizado do antígeno injetado com anticorpos IgG na circulação. Essa reação 
é o protótipo para o desenvolvimento de vasculite localizada associada a determinadas reações a 
medicamentos em seres humanos.
186
Unidade III
8.1.5 Hipersensibilidade imediata – Tipo IV
As reações de hipersensibilidade do tipo IV envolvem respostas imunológicas mediadas por células, 
e não por anticorpos. A imunidade mediada por células é o principal mecanismo de resposta a diversos 
microrganismos, incluindo patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis e vírus, além 
de agentes extracelulares, como fungos, protozoários e parasitas. Também pode provocar morte 
celular e lesão tecidual em resposta a antígenos químicos (dermatite de contato) ou autoantígenos 
(autoimunidade).
As reações de hipersensibilidade do tipo IV, que são mediadas por linfócitos T especificamente 
sensibilizados, podem ser divididas em dois tipos básicos: citotoxicidade celular direta e hipersensibilidade 
do tipo tardio.
Na citotoxicidade celular direta, linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTLs) destroem diretamente células-
alvo que exprimem peptídeos derivados de antígenos citossólicos que são apresentados associados a 
moléculas de MHC classe I. Nas infecções virais, as respostas de CTL podem provocar lesão tissular por 
destruírem células-alvo infectadas mesmo se o vírus, por si só, não apresentar efeitos citotóxicos. Alguns 
vírus lesam diretamente células infectadas e são denominados citopáticos, ao passo que outros, não 
citopáticos, não o fazem. Como não conseguem diferenciar entre vírus citopáticos e não citopáticos, os 
CTLs praticamente destroem todas as células infectadas, independentemente de a infecção ser lesiva.
Em determinadas formas de hepatite, por exemplo, a destruição de hepatócitos ocorre pela resposta 
de CTL do hospedeiro, e não pelo vírus.
8.1.6 Hipersensibilidade do tipo tardio
As reações de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) ocorrem em resposta a antígenos proteicos 
solúveis e envolvem primariamente células apresentadoras de antígenos, como macrófagos e células T 
auxiliares CD4+ do tipo TH1. Durante a reação, as células TH1 são ativadas e passam a secretar um conjunto 
de citocinas que recrutam e ativam monócitos, linfócitos, fibroblastos e outras células inflamatórias. 
Essas respostas mediadas por células T precisam da síntese de moléculas efetoras, e levam entre 24 a 
72 horas para se desenvolver, motivo pelo qual são denominadas transtornos de hipersensibilidade “do 
tipo tardio”.
187
IMUNOLOGIA BÁSICA
Célula 
apresentadora 
de antígeno
Célula T 
CD4+ primed 
(preparada)
Célula T CD4+ 
ativada
Célula T CD8+
Célula-alvo
A)
B)
Antígeno
Toxicidade 
celular direta
Resposta de 
hipersensibilidade tardia
Citosinas
Figura 102 – Reações celulares de hipersensibilidade do tipo IV, que incluem (A) citotoxicidade celular direta, 
na qual células T CD8+ destroem células-alvo que sustentam antígeno; e (B) reações de hipersensibilidade tardia, 
em que células CD4+ pré-sensibilizadas liberam citocinas que lesam células
A resposta de DTH mais bem conhecida é a reação ao teste da tuberculina, em que tuberculina 
inativada ou derivado proteico purificado é injetado sob a pele. No indivíduo sensibilizado por infecção 
pregressa, uma área localizada de vermelhidão e induração desenvolve-se de 8 a 12 horas, alcançando 
pico em 24 a 72 horas. A reação de tuberculina caracteriza-se por acúmulo perivascular de células TH1 
e, em um grau menor, de macrófagos. A secreção local de citocinas por essas células inflamatórias 
mononucleares leva ao aumento da permeabilidade microvascular com vermelhidão e tumefação locais.
A sequência de eventos na DTH, conforme demonstrado pela reação da tuberculina, tem início na 
primeira exposição aos bacilos da tuberculose. As células TH1 reconhecem os antígenos peptídicos 
dos bacilos tuberculosos associados aos antígenos MHC classe II na superfície de monócitos e células 
apresentadoras de antígeno que processaram os antígenos micobacterianos. Esse processo acarreta a 
188
Unidade III
formação de células de memória TH1 sensibilizadas que permanecem durante anos na circulação. A 
injeção subsequente de tuberculina em tal indivíduo resulta na secreção de citocinas de células TH1, 
que, em última análise, são responsáveis pela resposta de TH1. Ou seja, a imunidade contra a tuberculose 
é mediada por células. Além de seu papel benéfico de proteção, a DTH pode ser uma causa de doença, 
incluindo dermatite alérgica de contato.
 Saiba mais
Para saber porque as alergias estão aumentando, leia o artigo 
indicado a seguir.
ARRUDA, L. K.; MELO, J. M. A epidemia de alergia: por que as alergias 
estão aumentando no Brasil e no mundo. Brazilian journal of allergy and 
immunology. v. 3. n. 1, 2015. Disponível em: https://bit.ly/3vWAlvq. Acesso 
em: 7 maio 2021.
Exemplo de aplicação
A resposta imunológica é, indubitavelmente, o nosso sistema de defesa. Infelizmente, em uma reação 
alérgica, por vezes as respostas podem tornar-se exacerbadas e acarretar prejuízos para o paciente. De 
que forma se pode diagnosticar um processo alérgico? Será que podemos, de alguma forma, minimizar 
os efeitos de uma reação alérgica?
8.2 Transplante e rejeição
O transplante é a transferência de um tecido ou órgão de um local para outro na mesma pessoa ou 
entre diferentes pessoas. A história descreve que Alexis Carrel, prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 
1912, teria sido o primeiro a efetuar um transplante, no ano de 1902, quando colocou um rim canino no 
pescoço desse mesmo cão. O animal não sobreviveu muitas horas, porém essa experiência serviu como 
ponto de partida para o desenvolvimento dos transplantes.
A substituição de órgãos doentes por um transplante de tecido saudável tem sido um objetivo 
na medicina. A ideia original nasceu da compreensão de que era possível curar muitas doenças pela 
implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro.
O transplante é um componente cirúrgico importante da prática médica, que consiste na substituição 
de um órgão ou tecido, irremediavelmente doente e que compromete a vida de um receptor, por outro 
sadio, vindo de um doador. Para isso, o doador e o receptor devem ter algumas características biológicas 
em comum a fim de diminuir ou neutralizar o obstáculo da rejeição.
189
IMUNOLOGIA BÁSICA
Quanto à disparidade genética entre o doador e o receptor, os enxertos (órgão ou tecido transplantado) 
podem ser classificados conforme segue.
• Autoenxerto (auto = próprio): É aquele realizado de uma região do corpo para outra. Como 
envolve a mesma pessoa, não ocorre rejeição. Ex: enxerto de pele em queimaduras.
• Isoenxerto (iso = idêntico): É aquele realizado entre indivíduos geneticamente idênticos. Também 
não ativa a rejeição, pois não envolve antígenos estranhos. Ex: transplante entre gêmeos idênticos.
• Aloenxerto (alo = outro): É o transplante clínico mais comum. Ocorre entre indivíduos da mesma 
espécie, quando um indivíduo doa um órgão para outro indivíduogeneticamente diferente. Pode 
haver rejeição, o que demandaria terapia imunossupressora. Ex: transplante de rim.
• Xenoenxerto (xeno = estranho): É o transplante em que ocorre a máxima disparidade genética. 
Dá-se entre membros de espécies diferentes. Ocorre rejeição, o que demanda imunossupressão. 
Ex: transplante de órgão de um porco para um ser humano.
Por sua vez, o doador pode ser classificado conforme segue.
• Doador cadáver: a doação “post mortem” deve ser precedida de diagnóstico de morte encefálica, 
constatada e registrada por uma equipe de médicos não participantes das equipes de remoção e 
transplante. Alguns órgãos são exclusivamente tirados desse tipo de doador, como por exemplo o 
coração, o pulmão e o pâncreas.
• Doador vivo (relacionado ou não): é permitido o transplante consentido com doador vivo 
quando se tratar de órgãos duplos, tecidos ou partes do corpo cuja retirada não traga risco à 
integridade, comprometimento às aptidões vitais e saúde mental, mutilação nem deformação 
inaceitável, e que seja de necessidade indispensável ao receptor.
8.2.1 Antígenos de histocompatibilidade – Sistema MHC e transplante
Os aloantígenos responsáveis pela rejeição são conhecidos como antígenos de histocompatibilidade 
e podem ser divididos em antígenos primários de histocompatibilidade, representados pelo MHC 
(no homem, HLA) e que causam respostas mais fortes individualmente, e os antígenos secundários 
de histocompatibilidade, os quais são os demais aloantígenos e estão associados a respostas fracas 
individualmente.
A situação de um transplante alogeneico, quando realizado entre indivíduos que diferem quanto ao 
MHC, apresenta características únicas para o sistema imune. Nela, aparece um elemento novo: a célula 
apresentadora de antígeno (APC) alogeneica. Enquanto qualquer resposta imune depende da captura, 
do processamento e da apresentação de antígenos pelas APC do indivíduo, no transplante alogenêico, 
pelas APC do receptor, ocorre a apresentação antigênica diretamente pelas APC do doador. Esse 
fenômeno parece ser o responsável pela grande velocidade e pela intensidade da resposta alogeneica, 
190
Unidade III
que é independente de imunização prévia e pode ser até 100 vezes mais intensa que aquela contra 
outros antígenos.
Frente a essa observação, surge, todavia, uma pergunta inevitável: e a seleção positiva que ocorre 
no timo? Como explicar a reação de linfócitos T com APC que apresentam moléculas do MHC que não 
são aquelas que selecionaram os timócitos para sobrevivência, durante sua ontogenia? Na verdade, não 
existe uma explicação definitiva para isso, o que, obviamente, não invalida a observação, mas faz surgir 
dúvidas sobre o modelo que se utiliza, o que é sempre muito saudável em ciência.
Apesar das dúvidas, é possível propor uma explicação conciliatória para as observações da seleção 
positiva no timo e da alorreatividade. É importante lembrar, inicialmente, que as variações existentes 
nas moléculas codificadas pelo MHC são pequenas, dentro da espécie. Ao mesmo tempo, a seleção dos 
linfócitos T não se faz pela capacidade de seus TCR reagirem contra moléculas do MHC “vazias”, pois estas 
não são estáveis na membrana da célula. Cada molécula codificada pelo MHC é exposta na membrana 
sempre “ocupada” por peptídeos (gerados na célula a todo instante) e é a afinidade da interação do TCR 
com essas moléculas que determina o destino celular. Assim, é esse painel de moléculas que constrói o 
repertório do indivíduo. Quando seus linfócitos são confrontados com moléculas do MHC alogeneicas, 
ocupadas talvez pelos mesmos peptídeos, é possível que ocorra um “reconhecimento cruzado”, isto é, 
a molécula alogeneica, apresentando o peptídeo X (por exemplo, produto da degradação de albumina), 
mimetiza a molécula autóloga, apresentando o peptídeo Y (produto da degradação do antígeno viral Z). 
Com isso, é possível que a maior parte das moléculas codificadas pelo MHC, expressas na superfície da 
APC alogeneica, seja reconhecida e participe de interações estimulatórias com os linfócitos T.
Uma vez ativada a resposta imune frente a um transplante, podem-se observar, mais uma vez, os 
mesmos mecanismos efetores que em qualquer outra resposta imune. Assim, há participação tanto da 
resposta humoral quanto da resposta celular, com maior ou menor participação de cada uma delas nos 
diferentes quadros clínicos observados. Anticorpos, pré-formados no receptor, dirigidos principalmente 
contra antígenos expressos nas células endoteliais dos órgãos transplantados, podem ter um efeito 
devastador contra o órgão, ocasionando uma reação que é chamada de rejeição hiperaguda (pois ocorre 
em minutos). Essa reação, por ser dependente de anticorpos preexistentes no receptor, pode ser prevista 
e, portanto, evitada.
De forma ainda mais relevante, as respostas celulares são integrantes fundamentais dos quadros 
de rejeição de transplantes. Nessas situações, pode-se perceber a participação tanto de linfócitos 
T CD8+ quanto de linfócitos T CD4+. Talvez de forma não muito surpreendente, no entanto, essas 
células apresentam, muito mais que em outras respostas imunes, uma “promiscuidade” de funções e 
de reconhecimento. Assim, é possível observar, por exemplo, linfócitos T CD4+ reconhecendo antígenos 
de classe I do MHC e, linfócitos T CD8+, antígenos de classe II. De maneira semelhante, linfócitos T 
CD4+ podem apresentar atividade citotóxica inequívoca, ao passo que linfócitos CD8+ podem assumir 
a função de auxiliares, secretando citocinas em grande quantidade
191
IMUNOLOGIA BÁSICA
8.2.2 Rejeição
Define-se como rejeição um processo em que o sistema imunológico do receptor não reconhece o 
tecido transplantado ou o órgão e reage contra o agente estranho gerando células e proteínas que vão 
levar o tecido ou o órgão à destruição.
A rejeição de transplantes de órgãos ou enxertos classifica-se, de acordo com o tempo e os 
componentes imunitários envolvidos, nos casos explicados a seguir.
• Rejeição hiperaguda ou citotóxica (quase nunca é observada hoje em dia devido à compatibilidade 
doador-recetor estabelecida antes do transplante), que consiste em uma rejeição imediata do 
transplante devido à pré-sensibilização com anticorpos. Podem estar sensibilizados pacientes que 
receberam transplantes prévios, transfusões sanguíneas ou mulheres que tenham desenvolvido 
anticorpos contra antigénios HLA fetais herdados do pai.
• Rejeição aguda, em que o organismo rejeita o transplante no período de uma semana ou 
pouco mais, mas que se consegue reverter. É caracterizada por uma reação de hipersensibilidade 
retardada ao transplante – predominantemente T.
A rejeição aguda divide-se em três processos sequenciais, apresentados a seguir.
• Contato do sistema imunológico do doente transplantado, com o transplante reconhecendo 
antígenos estranhos.
• Rejeição, em que os linfócitos T expandem-se e combatem o tecido transplantado.
• Regulação em que o sistema imunológico regulador do transplantado abranda, fator essencial 
para o estabelecimento da tolerância ao transplante.
A rejeição crônica é a que ocorre meses ou anos após o transplante, normalmente com lesões 
irreversíveis no órgão. Clinicamente, o órgão perde a funcionalidade, o que pode ocorrer devido 
a modificações patológicas específicas do órgão, por uma infecção ou por falhas na terapia 
imunossupressora.
Os mecanismos de profilaxia da rejeição ao transplante podem ser primários ou secundários. Na 
profilaxia primária (tipagem tissular), uma boa sobrevida do enxerto pode ser obtida quando o receptor 
e o hospedeiro compartilham apenas os antígenos MHC da classe II, principalmente HLA-DR. Para testar 
o grau de compatibilidade entre o hospedeiro e o doador, usam-se, geralmente, a tipagem tecidual 
sorológica e a técnica de PCR (reação em cadeia da polimerase) para doador cadáver, e MLR (reação 
mista de linfócitos) para doador vivo.
Na profilaxia secundária, a imunossupressão pode ser de dois tipos: inespecífica e específica. Aterapia 
imunossupressora inespecífica atenua ou elimina a atividade do sistema imune independentemente 
192
Unidade III
do antígeno, o que acarreta maior susceptibilidade a infecções. Entre os agentes inespecíficos mais 
utilizados na prática, estão os esteroides, a ciclosporina e a azioprina.
A terapia imunossupressora específica age nos mecanismos de retroalimentação, que controlam a 
magnitude, o tipo e a especificidade das reações imunológicas para impedir a rejeição.
Rejeição - 10 dias mais tarde
Rejeição - 3 dias mais tarde
Estirpe A
Estirpe A
Estirpe A
Estirpe C
Ratos doadores ResultadosRatos receptores
Estirpe B
Estirpe B
Estirpe B
Estirpe B
Estirpe B
Rejeição - 10 dias mais tarde
Não há rejeição
Rejeição - 10 dias mais tarde
Rejeição - 10 dias mais tarde
Figura 103 – Mecanismos de rejeição após transplante
8.2.3 GVHD (doença do enxerto contra o hospedeiro)
A doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD – do inglês graft versus host disease) continua 
a ser outro grande obstáculo aos transplantes. Nessa doença, o hospedeiro é diretamente lesado, 
com destruição massiva de suas células e progressiva atrofia dos órgãos, e tem a sua sobrevivência 
comprometida (FERRARA et al, 2009). A GVHD define-se pela possibilidade de as células do doador 
(o enxerto) reagirem contra o organismo do paciente (o hospedeiro), mesmo que haja um grau de 
parentesco entre eles. Essa reação pode manifestar-se de forma aguda ou crônica.
A GVHD aguda inclui sintomas como eritema, exantema maculopapular, náuseas, vômitos, anorexia, 
diarreia profusa e doença hepática colestática, que ocorrem dentro de 100 dias após o transplante.
As manifestações de GVHD crônica podem ser restritas a um único órgão ou podem ser generalizadas, 
com profundo impacto na qualidade de vida; ocorrem três meses ou mais após o transplante, e 
resultam de manifestações agudas ainda ativas. A mortalidade por GVHD crônica é superior a 30%, 
193
IMUNOLOGIA BÁSICA
cinco anos pós-transplante. Nessa patologia, as células T do doador são transferidas através do órgão 
transplantado para o hospedeiro, reconhecendo os tecidos do órgão como estranhos; geralmente, esse 
tipo de reação ocorre no transplante de órgãos sólidos ou de medula óssea, sendo o próprio sistema 
imunitário do hospedeiro estimulado pelos linfócitos T alorreactivos do doador. Essa estimulação resulta 
na liberação de citoquinas proinflamatórias, que, por sua vez, ativam as próprias APCs do hospedeiro à 
apresentação cruzada de antígenos próprios aos linfócitos T. Tal processo leva à destruição celular, que 
afeta principalmente a pele, o trato gastrointestinal e o fígado.
8.3 Doenças autoimunes
As desordens autoimunes compõem um grupo heterogêneo de doenças, cujas causas não são 
totalmente compreendidas, envolvendo a interação de inúmeros fatores que regulam importantes vias 
moleculares e celulares do organismo e seu sistema imune que, quando comprometido, resulta na falha 
do organismo em sustentar tolerância às suas próprias moléculas em decorrência de fatores que incluem 
variantes como a genética, status hormonal, exposição a xenobióticos, patógenos, variáveis epigenéticas 
– relação da interação dos fatores genéticos com os fatores ambientais, dieta e estresse.
Estima-se que as doenças autoimunes afetam ±3% da população mundial, com alta incidência 
em países desenvolvidos, incluindo imigrantes novos, com frequência maior em mulheres. Em geral, 
são doenças indetectáveis por longos períodos antes do desenvolvimento de sintomas detectáveis e 
progressivo dano tecidual que evolui para a destruição total do(s) tecido(s) afetado(s). Não existe um teste 
diagnóstico definitivo para as doenças autoimunes, o que torna a pesquisa por novos biomarcadores, 
como diferentes tipos de RNAs e proteínas como receptores celulares, enzimas e anticorpos, muito rica 
e interessante cientificamente e para a sociedade devido à grande variabilidade entre causas e perfil 
bioquímico (ômico) apresentado por pacientes com a mesma doença autoimune.
Entre os mecanismos celulares e moleculares associados a doenças autoimunes, o mais simples é a 
mimetização de antígenos exógenos com moléculas endógenas, que causam confusão no momento de 
apresentação de antígenos aos linfócitos B. Outro fator importante na patogênese da autoimunidade é 
o comprometimento dos mecanismos de proteção contra a autoimunidade, o que inclui:
• deleção (remoção de linfócitos T auto-reativos por apoptose no timo durante a maturação);
• anergia (não responsividade do sistema imune a células apresentadores de autoantígenos, 
evitando o desenvolvimento de uma resposta humoral);
• supressão (repressão dos linfócitos autorreativos por citocinas produzidas por outros linfócitos).
No que diz respeito a fatores bioquímicos relacionados à autoimunidade, é sugerido que mulheres são 
mais propensas a desenvolverem doenças autoimunes do que homens devido às diferenças hormonais 
entre os sexos, podendo tal diferença ser acentuada em intervenções contraceptivas e de reposição 
hormonal terapêutica que, por sua vez, influenciam na expressão e na regulação de receptores de 
estrógenos em macrófagos e linfócitos T e B, que, quando ativados, também influenciam na sensibilidade 
à apoptose e na expressão de moléculas de adesão e nas citocinas.
194
Unidade III
Acredita-se, também, que os hormônios do estresse têm influência supressora sobre o sistema imune 
e relação psicológica direta com a etiologia e a patogênese das doenças autoimunes, considerando que 
leucopenia é uma condição precursora de autoimunidade muito comum.
O envelhecimento em si, como processo biológico natural, também contribui para a etiologia e a 
patogênese da autoimunidade, em consequência do aumento da concentração de espécies reativas de 
oxigênio no organismo e de modificações nos telômeros de todas as células que o compõem, resultando 
em alterações cromossômicas que podem afetar diretamente os genes MHC, que passam a expressar 
epítopos desconhecidos ao sistema imune.
Também são associadas a doenças autoimunes mutações de ponto inespecíficas nos genes das 
proteínas das superfícies celulares, incluindo as proteínas MHC e o antígeno leucocitário humano (HLA), 
assim como proteínas reguladoras da produção de citocinas como a FOXP3. Conforme o relatado por 
Ceccareli et al. (2016), mutações de ponto nos genes C17orf51, TYK2, IL13, SLC22A4, CDKAL1 e HLA-B/
MICA são relacionadas à psoríase.
A seguir, temos uma breve descrição das principais doenças autoimunes.
Doença celíaca
Distúrbio no intestino delgado, relacionado com má absorção e intolerância ao glúten. Os cereais 
que contêm glúten têm gliadina – uma fração proteica – que é a responsável pelo dano na mucosa 
intestinal. As causas, entre outras em estudo, poderiam ser predisposição genética, falta de enzima 
digestiva e formação de anticorpos. Do ponto de vista clínico-laboratorial, associa-se doença celíaca aos 
alelos HLA-B8, DR3, DR7. Como sintomas, o paciente apresenta perda de peso e dor abdominal.
Para pacientes com suspeita de doença celíaca, recomenda-se dosar anticorpos antitransglutaminase 
e IgA sérica. Em casos de altos níveis de anticorpos, recomenda-se biópsia de intestino para análise 
histopatológica. Uma vez confirmada a doença celíaca, o paciente deve iniciar dieta sem glúten para 
controle dos efeitos.
Observação microcópica da 
mucosa plana, que perdeu as 
vilosidades, na Doença Celiaca
Observação microcópica da 
mucosa normal com vilosidades
Figura 104 – Observação microscópica de mucosa intestinal 
normal e em paciente com Doença celíaca
195
IMUNOLOGIA BÁSICA
Anemia perniciosa
A anemia perniciosa é determinada por uma deficiência de vitamina B12 em decorrência de sua 
má-absorção, provocada por reações autoimunes dirigidas contra as células parietais gástricas e seus 
produtos. A absorção da vitamina B12 requer o fator intrínseco (IF) produzido no estômago. Em 90% dos 
pacientes, a deficiência da absorção ocorre por Acs antifator intrínseco(Anti–IF).
Como consequência dessa doença autoimune, os pacientes ainda podem vir a apresentar pólipos 
gástricos e neoplasia gástrica.
Estômago
Dieta
B12 absorvida no intestino B12 não absorvida
Normal Anemia perniciosa
Dieta
Secreção 
célula parietal
Plasma célula 
parietal
Figura 105 – Representação de anticorpos anti-IF impedindo absorçao da vitamina B12
Doença de Graves
Na enfermidade autoimune conhecida como Doença de Graves, os pacientes apresentam anticorpos 
que reconhecem o hormônio estimulante da tireoide (TSH), mimetizam-no e levam-no à ativação contínua 
da tireoide, com consequente aumento dos níveis de T3, T4 e redução do TSH. Como consequência, o 
paciente apresenta hipertireoidismo, oftalmopatia e dermopatia inflitrativa.
Figura 106 – Oftalmopatia típica da Doença de Graves
196
Unidade III
Glândula pituitária
Receptor TSH
TSH
Feedback 
de controle 
negatico
Estimula a 
síntese de 
hormônios
Estimula a 
síntese de 
hormônios
Produção regulada de 
hormonios tireoideos
Superprodução irregular de 
hormonios tireoideos
Célula 
tireoide
Auto-anticorpo 
para receptor
Figura 107 – Fisiopatologia da doença de Graves (notar anticorpo ligando-se a receptor de TSH na 
célula tireoidiana, estimulando-a a aumentar a produção e a excreção de hormônios tireoidianos
Artrite reumatoide
A artrite reumatoide é uma inflamação crônica das articulações com destruição progressiva de 
cartilagens e estruturas ósseas. O mecanismo imunológico associado envolve a participação de linfócitos 
B das membranas sinoviais, gerando Acs (IgM) contra a porção Fc de IgG, produzidas contra infecções ou 
em processos de respostas inflamatórias.
Os fatores que possivelmente se associam à atrite podem ser de origem hormonal, fato evidenciado 
pelo maior número de mulheres acometidas em relação aos homens, em proporção de 3 para 1, ou 
relacionados a agentes infecciosos diversos, tais Mycoplasma, vírus da Rubéola, CMV, herpes, parvovírus 
B19, EBV e Mycobacterium tuberculosis, além da presença de alelos HLA-DR4 e HLA DR1.
Figura 108 – Deformidade típica de artrite reumatoide
197
IMUNOLOGIA BÁSICA
Lúpus eritematoso sistêmico
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é reconhecido como uma doença crônica e multisistêmica, 
que compromete inúmeros órgãos e tecidos. Apresenta-se na presença de fatores genéticos tais como 
HLA DR3, deficiência de proteínas C2 e C4 do sistema complemento, fatores hormonais (razão pela 
qual as mulheres são mais afetadas que os homens, na proporção de 10 para 1), fatores ambientais, 
como exposição a Uv-B, e medicamentos como procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazinas, 
practolol e metildopa.
No LES, são detectados anticorpos autorreativos contra constituintes nucleares. Em outras palavras, 
produzem-se anticorpos antinúcleo, anti-DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos de nucléolos. 
Os complexos imunes formados acabam por se depositar em glomérulos renais, articulações, pele 
e vasos sanguíneos, o que acarreta quadros de glomerulonefrite, poliartrite, fadiga, aftose oral e 
fotossensibilidade, entre outros sintomas.
Laboratorialmente, os pacientes lupínicos apresentarão VHS aumentado, leucopenia, presença de 
anticorpos anti-dsDNA, deficiências das proteínas do sistema complemento e aumento dos níveis de 
creatinina sérica.
Figura 109 – Fotossensibilidade cutânea típica de lúpus eritematoso sistêmico (“asas de borboleta”)
Síndrome de Sjogren
A síndrome de Sjogren e o lúpus eritematoso sistêmico são doenças inflamatórias crônicas 
caracterizadas pela disfunção das células T, células B, células dendrídicas e produção de autoanticorpos 
nucleares, sendo o lúpus eritematoso sistêmico uma condição que afeta vários órgãos, e a síndrome de 
Sjogren se restringe às glândulas salivares.
A síndrome de Sjogren é uma doença de distribuição mundial, que afeta principalmente as glândulas 
lacrimais e salivares pela infiltração linfo-plasmocitária, originando disfunções que desencadeiam 
quadro clássico de xeroftalmia (olhos secos) e xerostomia (boca seca). No entanto, outras glândulas 
exócrinas também podem ser acometidas, como o pâncreas, glândulas sudoríparas, glândulas mucosas 
dos tratos respiratório, gastrointestinal e urogenital. Outros fatores, como infecções virais prévias por 
198
Unidade III
vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes vírus humano, vírus da hepatite C ou infecções bacterianas 
(Helicobacter pylori), podem estar associados à patogênese como potenciais desencadeadores da 
resposta imune ao tecido glandular.
Figura 110 – Língua seca por falta na produção de saliva
Granulomatose de Wagner
A granulomatose de Wagner, também conhecida como artrite de Wagner ou doença de Wagner, é uma 
doença autoimune resultante de reações inflamatórias, vasculite necrosante e lesões granulomatosas 
que podem afetar vários órgãos, sendo os mais afetados no curso inicial da doença o trato respiratório 
superior, os pulmões e os rins. Na doença de Wagner, a presença de autoanticorpos específicos para 
enzimas citoplasmáticas de neutrófilos (denominados anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos – 
ANCA) é responsável pela manifestação da vasculite, na qual, com a desgranulação dos neutrófilos 
nas superfícies dos vasos sanguíneos, as interações entre as ANCAs e o conteúdo citoplasmático dos 
neutrófilos amplificam a resposta imune, sendo os anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos os fatores 
pivotantes na etiologia e na patogênese da granulomatose de Wagner.
A) B) 
Figura 111 – (A) Proplose bilateral ; (B) Espessamento e infiltração do conteudo orbitário
199
IMUNOLOGIA BÁSICA
Vitiligo
O vitiligo é uma desordem de pigmentação, com profundos efeitos psicológicos e desfigurantes, 
associada com autoimunidade, subdividida em três tipos, que são o vitiligo localizado, o vitiligo 
generalizado e o vitiligo segmentado.
A etiologia do vitiligo é considerada multifatorial, pois várias evidências clínicas e laboratoriais em 
comum foram encontradas em muitos pacientes, sendo as principais teorias atribuídas à etiologia da 
doença o estresse, demonstrado pelo maior nível de metabolitos das catecolaminas na urina de pacientes 
com vitiligo, o que causa vasoconstrição dos vasos da pele e resulta em isquemia e em produção de 
espécies reativas de oxigênio. O estresse oxidativo é outra teoria atribuída à etiologia do vitiligo, em 
função de achados laboratoriais que mostram que pacientes com a doença tendem a apresentar 
aumento da atividade da superoxidodismutase e redução dos níveis de glutationaperoxidase.
Figura 112 – Mãos de paciente com vitiligo
Psoríase
A psoríase é uma doença que afeta, aproximadamente, de 1,5% a 2,5% da população mundial, 
tratando-se de uma condição inflamatória crônica de caráter heterogêneo, com diferentes tipos 
subclínicos que incluem placas crônicas ou psoríase vulgar (constituindo de 85% a 90% dos casos), 
psoríase gutata e psoríase pustular localizada ou generalizada, cuja principal manifestação clínica é a 
presença de placas eritematosas bem definidas, com escala prateada aderente que afeta principalmente 
o couro cabeludo, os cotovelos, os joelhos e a região pré-sacral posterior.
O mecanismo autoimune é atribuído às células dendríticas plasmócitas, cujo potencial iniciador 
da resposta inflamatória se deve à reação em cascata causada pela liberação de IFN-1 que ativa as 
células mieloides dendríticas apresentadoras de antígenos que, por sua vez, secretam IL1β, IL6 e IFNα, 
consequentemente recrutando células NK, keratinócitos e macrófagos que produzem moléculas pró-
200
Unidade III
inflamatórias que mantêm e amplificam a inflamação e induzem, concomitantemente, à diferenciação 
de células T naive em Th1 produtoras de IL12 e IL17. As células T naive em Th1 produtoras de IL12 e 
IL17 ativam células CD4 e Th17 que, por sua vez, secretam IL23 e IL17, que influenciam nas vias de 
transdução JAK-STAT e do AMPc dos tecidos, que passam a superexpressar moléculas pró-inflamatórias.
Figura 113 – Costas ebraços de paciente com psoríase
8.3.1 Abordagens terapêuticas nas doenças autoimunes
A abordagem terapêutica clássica para os distúrbios autoimunes é centralizada na utilização de 
fármacos imunossupressores que são capazes de reverter a disfunção dos linfócitos, porém é importante 
ressaltar que essa não é a única alternativa. Os fármacos imunomoduladores dos tipos quelantes/
inibidores de sinalizadores inflamatórios, que contribuem para a restauração da autotolerância, 
também têm possibilitado melhor compreensão dos aspectos moleculares e celulares envolvidos na 
autoimunidade, assim como no desenvolvimento de novos fármacos com essa propriedade.
8.4 Imunodeficiências
8.4.1 Imunodeficiências primárias
Definem-se Imunodeficiências primárias (IDP) como um conjunto de deficiências congênitas que 
afetam o desenvolvimento e/ ou a função do sistema imune, em geral como consequência de defeitos 
genéticos. Esse(s) defeito(s) pode(m) afetar um ou mais componentes do sistema imune.
As IDP traduzem-se clinicamente como maior suscetibilidade às infecções, frequentemente por 
agentes oportunistas, com episódios recorrentes, graves e de difícil tratamento. Por isso, o diagnóstico 
de IDP deve sempre ser considerado. Essas infecções surgem habitualmente no período pós-natal/
201
IMUNOLOGIA BÁSICA
infância, podendo ser fatais na ausência de um diagnóstico precoce. No entanto, a sua expressão clínica 
pode, por vezes, ser ligeira, efetuando-se o diagnóstico apenas na idade adulta. Exemplo disso é a 
Imunodeficiência Comum Variável (IDCV), cujo diagnóstico apresenta um pico de incidência entre a 2ª 
e a 3ª décadas de vida.
Desde o nascimento, somos permanentemente confrontados com antígenos estranhos ao nosso 
organismo. Muitos deles são inofensivos ao ser humano, mas outros não, como é o caso dos agentes 
microbianos (bactérias, vírus, fungos e protozoários), contra os quais o sistema imune desempenha 
um papel fundamental na manutenção da integridade biológica. A função do sistema imune é, 
assim, reconhecer esses agentes e gerar mecanismos adequados de resposta que se oponham ao seu 
estabelecimento local e à sua disseminação sistêmica. Para a eficiência do sistema imune, a ação sinérgica 
de mecanismos específicos e não específicos de imunidade contribui com vários componentes celulares 
e humorais, os quais garantem a eliminação e a neutralização dos agentes agressores.
No entanto, para além das funções de defesa que o sistema imune desempenha, ele também exerce 
um papel importante em outras situações: na rejeição de enxertos, como forma de resposta imune 
contra o tecido estranho; no surgimento de doenças autoimunes, por fenômenos de desregulação 
imunológica; e no surgimento de neoplasias, por incapacidade do sistema imune de eliminar células 
que se tornaram atípicas e que adquiriram “autonomia”.
Classicamente, as IDP são classificadas de acordo com o componente do sistema imune primariamente 
envolvido, conforme mostrado a seguir.
• Deficiências na resposta imune inata, que incluem as imunodeficiências dos fagócitos, 
imunodeficiências do complemento e deficiências na sinalização mediada por TLR e do eixo 
IFN - g/I L-12.
• Deficiências na resposta imune adaptativa, que incluem as imunodeficiências de células B 
(anticorpos) e as imunodeficiências de células T ou combinadas.
Há outras IDP, cujas caraterísticas e manifestações clínicas são mais complexas. Incluem-se neste 
grupo as imunodeficiências associadas a fatores diversos e as síndromes autoimunes, autoinflamatórias 
e de imunodesregulação.
8.4.1.1 Imunodeficiências de anticorpos
As imunodeficiências de anticorpos são as IDP mais frequentes e resultam de defeitos em diferentes 
estágios da maturação dos linfócitos B ou nas funções dos linfócitos B maduros, quer por mutações 
genéticas que afetam moléculas de superfície, enzimas, ou cadeias de imunoglobulinas, quer por 
atraso no desenvolvimento do sistema imune, traduzindo-se no déficit da capacidade de produção de 
anticorpos e no aumento da suscetibilidade às infecções.
A apresentação clínica e a sua gravidade são muito variáveis, divergindo entre formas assintomáticas, 
como em alguns casos de déficit seletivo de IgA, e formas graves de agamaglobulinemia, em que 
202
Unidade III
o diagnóstico e o tratamento devem ser estabelecidos nos primeiros anos de vida, para evitar uma 
morte precoce.
Hipogamaglobulinemia transitória da infância
Imunodeficiência transitória, que se carateriza por um atraso na produção de imunoglobulinas para 
além dos 6 meses de vida e que atinge cerca de 20% das crianças. A maioria apresenta um aumento 
gradual da concentração de imunoglobulinas, com normalização por volta do primeiro ou do segundo 
ano de vida, embora, em certos casos, aconteça mais tardiamente (até aos 5 anos). O quadro clínico 
expressa-se por infecções respiratórias de repetição, geralmente de pequena gravidade. O número de 
células B é normal e há boa resposta à vacinação, o que permite estabelecer o diagnóstico diferencial 
com a agamaglobulinemia ligada ao X, nos doentes do sexo masculino. Habitualmente, essa situação 
não exige tratamento específico, e o prognóstico é excelente.
Deficiência de subclasses de IgG
Essa imunodeficiência consiste no déficit de uma ou mais subclasses de Ig G (Ig G1, Ig G2, Ig G3, 
Ig G4), com Ig G total normal e diminuição da resposta dos anticorpos à vacinação. Os indivíduos 
afetados podem ser assintomáticos ou apresentar infecções de repetição por bactérias capsuladas 
(mais frequentemente quando há déficit de Ig G2, déficit simultâneo de duas subclasses ou diminuição 
concomitante de Ig A). A deficiência de Ig G2 é a mais frequente, com uma prevalência estimada de 1 
a cada 1.000 indivíduos.
Deficiência de anticorpos com imunoglobulinas normais
Nessa condição particular, verifica-se um déficit de produção de anticorpos a antígenos específicos, 
associado a níveis normais de Ig G total e Ig M. Clinicamente, os doentes com déficit de anticorpos 
específicos a antígenos polissacárides (resposta T independente) apresentam maior risco de infecções 
recorrentes das vias aéreas superiores e inferiores por bactérias capsuladas. Uma forma útil de tratamento 
passa pela imunização a antígenos polissacárides por vacinas conjugadas com antígenos proteicos, dado 
que desencadeiam uma resposta dependente da cooperação entre linfócitos B e T.
Deficiência de IgA
É a imunodeficiência primária mais comum. Trata-se de uma imunodeficiência de anticorpos, 
nomeadamente de Ig A, com níveis normais das restantes imunoglobulinas. Considera-se um déficit Ig 
A um doseamento inferior a 2 desvios-padrão do valor de referência (do valor de referência <78mg/
dL), e, um déficit seletivo, um valor de IgA≤6mg/dL, ambos com IgG e IgM dentro da normalidade, em 
indivíduos com idade superior a 4 anos, e para os quais outras causas de hipogamaglobulinemia tenham 
sido excluídas. O número de linfócitos B e T do sangue periférico é normal. O(s) defeito(s) hereditário(s) 
subjacente(s) ao déficit de IgA ainda não foram caraterizados. Vários padrões de transmissão (autossômico 
recessivo, autossômico dominante e formas esporádicas) têm sido observados, fazendo com que o déficit 
de IgA seja muito provavelmente um grupo heterogêneo de anormalidades genéticas.
203
IMUNOLOGIA BÁSICA
Imunodeficiência comum variável
É a imunodeficiência primária sintomática mais comum, com uma prevalência aproximada de 1 caso 
entre 25.000 pessoas. A sua expressão clínica é variável e heterogênea, caraterizando-se por déficit de 
IgG associado à diminuição de IgM e/ou IgA (de pelo menos 2 desvios-padrão, para o grupo etário) ou à 
ausência de iso-hemaglutininas e/ou deficiente resposta à vacinação, em doentes com idade superior a 2 
anos e após exclusão de causas secundárias de hipogamaglobulinemia. É um defeito predominantemente 
humoral, com número normal de linfócitos B, mas com deficiente diferenciação em plasmócitos e possíveis 
alterações das subpopulações de células B de memória,caraterizadas por uma suscetibilidade aumentada 
a infecções respiratórias por bactérias capsuladas (otites, sinusites, pneumonias). Em alguns casos, há 
também atingimento de células T, o que pode explicar algumas infecções oportunistas. Nos doentes com 
maior número de complicações e pior prognóstico, verifica-se diminuição do número de células B de 
memória, da razão de células T CD4/ CD8 naive e de células T reguladoras.
Agamaglobulinemia
Carateriza-se pela diminuição marcada de todos os isotipos de imunoglobulinas (IgG, IgM e IgA), 
associada a uma “quase ausência” de linfócitos B no sangue periférico (<2%) e a infecções bacterianas de 
repetição, com início nos dois primeiros anos de vida. A forma mais frequente é a de agamaglobulinemia 
ligada ao X (também designada de XLA), descrita em 1952 por Bruton, em rapazes, sendo considerada o 
arquétipo das deficiências de anticorpos.
Resulta de mutações ou deleções no gene que codifica uma proteína (tirosina cinase), que é essencial 
para a diferenciação e a maturação dos linfócitos B imaturos. Apesar de ser a forma mais frequente de 
agamaglobulinemia, a sua prevalência estimada é de 1 ocorrência a cada 100.000 nascimentos.
8.4.1.2 Imunodeficiências de células T/combinadas
As IDP de células T/combinadas são mais raras e resultam de defeitos em diferentes estágios da 
maturação dos linfócitos T ou em suas funções. Na sua maioria, estão associadas a anormalidades 
de outras linhagens celulares (linfócitos B, células NK, e mais raramente, células mieloides), sendo 
classificadas de acordo com o fenótipo imunológico. Os sintomas geralmente ocorrem nos primeiros 
meses de vida e podem ser fatais se o diagnóstico e o tratamento não forem precoces.
8.4.1.3 Deficiências funcionais de fagócitos: doença granulomatosa crônica
Imunodeficiência dos fagócitos caraterizada pela diminuição da capacidade oxidativa dos 
granulócitos, necessária para a eliminação de bactérias (particularmente o Staphylococcus) e 
de fungos intracelulares. A incapacidade de digestão desses microrganismos leva a um processo 
inflamatório crônico e à formação de granulomas e abcessos em várias localizações, frequentemente 
com linfadenites. Existe uma forma ligada ao X (aproximadamente 70% dos casos), que habitualmente 
se manifesta em doentes mais jovens e de forma mais grave, que é uma forma autossômica recessiva.
204
Unidade III
8.4.1.4 Imunodeficiências associadas ao sistema complemento
Apesar do caráter inespecífico dos mecanismos de ação do sistema do complemento, ele constitui 
um elo fundamental para o estabelecimento da imunidade adquirida. Já foram abordados os seus 
efeitos biológicos, nomeadamente opsonização, quimiotaxia, imunoaderência, lise celular, ativação de 
linfócitos B e interação com outros sistemas (cininas, coagulação, fibrinólise).
8.4.1.5 Deficiências associadas aos toll-like receptors (TLR)
Os TLR são uma família de recetores envolvidos no reconhecimento direto de componentes de 
patogéneos (fungos, bactérias e vírus). Doentes com deficiências nesses receptores (TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, 
TLR7 e TLR9) ou nas suas vias de sinalização (MyD88, Mal, IRAK1, IRAK4, N EMO e IRF5) têm sido descritos. 
O diagnóstico baseia-se nos seguintes critérios: história familiar de imunodeficiência caraterizada 
por infecções de repetição ou mortes precoces; quadro de infecções de repetição por micobactérias, 
Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae; 
e outras manifestações como doença de Crohn, síndromes febris periódicas e doenças autoimunes.
8.4.1.6 Outras síndromes
Síndrome de DiGeorge
Essa síndrome surge como consequência de um defeito do desenvolvimento embriológico que 
causa aplasia ou hipoplasia do timo e das glândulas paratiroides, anomalias cardíacas como truncus 
arteriosus ou tetralogia de Fallot, dismorfia facial (implantação baixa das orelhas e boca em forma de 
“peixe”), atraso na erupção dentária e hipoplasia do esmalte, fenda palatina, atraso do desenvolvimento 
psicomotor e hipocalcemia (por hipoparatiroidismo). A candidíase oral crônica é frequente. Deleção do 
cromossoma 22q11.2 tem sido observada em 35 a 90% dos doentes. Uma minoria apresenta deleção 
do cromossoma 10p13-14. Alguns casos estão relacionados com o consumo materno de álcool. A sua 
prevalência é estimada em 1 entre 4.000 nascimentos.
Ataxia telangiectásica
É uma doença genética, de transmissão autossômica recessiva, em que ocorrem mutações no gene 
ATM (localizado no cromossoma 11q22.3), que estão associadas a deficiências nos mecanismos de 
reparação do DNA. A incidência estimada é de 1 entre 20.000 a 100.000 nascimentos. Encontra-se 
também descrito um fenótipo raro designado de “ataxia telangiectásica variante”, com um curso mais 
benigno comparativamente à ataxia telangiectásica clássica.
As deficiências imunes podem afetar tanto a imunidade celular (linfopenia por déficit de linfócitos T) 
quanto a humoral (déficit de imunoglobulinas), ocorrendo em cerca de 70% dos doentes. Manifestam-
se essencialmente por infecções sinopulmonares recorrentes. Raramente ocorrem infecções por agentes 
oportunistas ou em outros sistemas para além do respiratório.
205
IMUNOLOGIA BÁSICA
Síndrome de Wiskott-Aldrich
É uma imunodeficiência ligada ao cromossomo X, causada por mutações no gene WASP (do inglês 
Wiskott-Aldrich syndrome protein), que codifica a expressão de proteínas reguladoras do citoesqueleto 
de actina restritamente das células hematopoiéticas. Caracteristicamente, os doentes (do sexo masculino) 
apresentam-se com um quadro de trombocitopenia congênita e diminuição do tamanho das plaquetas, 
que pode causar diarreia sanguinolenta no primeiro mês de vida. Observa-se uma diminuição progressiva 
do número de linfócitos T e déficit de Ig M, que acarreta maior frequência de otites, rinossinusites e 
infecções pelos vírus HSV e EBV. A Ig A e IgE podem estar elevadas. Clinicamente, os doentes apresentam 
frequentemente eczema e têm maior probabilidade de patologia autoimune (vasculites, anemias 
hemolíticas, glomerulonefrites) e neoplasias (leucemias, linfomas, tumores cerebrais).
Síndrome de hiper-IgE
Também designada síndrome de Job. É uma imunodeficiência complexa que se carateriza por 
uma IgE sérica elevada (habitualmente superior a 2.000 Ul/m L), infecções cutâneas e pulmonares 
recorrentes e graves, algumas com formação de abcessos e pneumatocelos, eczema, eosinofilia 
periférica e anomalias do tecido conjuntivo e esqueléticas, cujos agentes mais frequentes são o 
Staphylococcus aureus e a Candida albicans. Entre essas anomalias, citam-se dismorfia facial, escoliose, 
hiperextensibilidade das articulações, retenção da dentição primária, craniossinostose, osteopenia e 
fraturas patológicas. As manifestações clínicas podem ser precoces, nomeadamente com o surgimento 
da “erupção vesiculopustular eosinofílica do recém-nascido”. Nesses doentes, as respostas inflamatórias 
às infecções são tipicamente aberrantes, havendo destruição tecidular (formação de pus), mas não calor, 
rubor nem febre.
8.4.2 Imunodeficiências secundárias
As imunodeficiências secundárias são normalmente divididas em função da causa que a elas se 
associa (idade avançada, doenças metabólicas, doenças genéticas, tratamento farmacológico, cirurgia e 
trauma, condições ambientais, doenças infecciosas etc.).
A mais conhecida dessas é a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, pelas suas características 
epidêmicas e alta mortalidade, em resultado da infecção por HIV, vírus da imunodeficiência humana. 
O conhecimento dos mecanismos básicos inerentes às principais imunodeficiências, em geral, e o dos 
decorrentes da Aids, em particular, é de extrema importância para qualquer profissional de saúde.
Além da Aids, também podemos destacar como imunodeficiências secundárias as elencadas a seguir.
• Doenças neoplásicas.
• Doenças associadas à desnutrição (proteica e por carência de nutrientes específicos como ferro, 
zinco, vitaminas).
• Doenças associadasa queimaduras.
206
Unidade III
• Síndrome nefrótica.
• Desordens psiquiátricas.
 Resumo
Nesta unidade, pudemos estudar todos os mecanismos de resposta vistos 
nas unidades anteriores. Foi descrito como o nosso organismo atua frente 
a uma infecção. Percebemos que o sistema imune sempre será colocado 
à prova quando houver a entrada de um patógeno em um organismo: há 
vários aspectos e mecanismos devem ser ativados para eliminar o patógeno, 
a fim de impedir as manifestações clínicas do processo infeccioso, ou seja, 
a doença. Alguns patógenos podem resistir ao nosso sistema imune, o 
que chamamos de evasão do sistema imune. Nesses casos, podem ocorrer 
cronificação da infecção e lesão tecidual, o que pode levar o hospedeiro ao 
óbito. Já quando a resposta imunológica é eficaz, ocorre a cura, que pode se 
dar única e exclusivamente pelo sistema imunológico ou com o auxílio de 
drogas terapêuticas para a eliminação do agente etiológico. Muitas vezes, 
uma invasão por um patógeno não é nem percebida pelo hospedeiro, pois o 
sistema imune é tão rápido na eliminação do patógeno que não há tempo 
suficiente para a ocorrência de danos teciduais nem de manifestação 
clínica. Nesses casos, a doença ocorre de forma assintomática.
Entendemos também que, toda vez que microrganismos ou parasitas 
entram em um organismo, ocorre ativação da resposta imune, que é 
distinta e específica, para combater com eficácia esses agentes infecciosos. 
Nesse contexto, descrevemos os mecanismos tanto de resposta imune do 
hospedeiro quanto de evasão dos patógenos para as bactérias, os fungos, os 
vírus, os parasitas, os protozoários e os helmintos, uma vez que o combate a 
cada organismo ocorre de modo distinto e especializado.
Também foi possível, nesta unidade, compreendermos os mecanimos 
imunológicos associados aos mecanismos de hipersensibilidade no 
transplante de órgãos e nas situações de rejeição, no estudo das doenças 
autoimunes e nas situações de imunodeficiências. Percebemos, com isso, 
como o sistema imune atua na função de defesa e, às vezes, como agente 
promotor de adoecimento. Nesse sentido, os conhecimentos adquiridos 
com a leitura deste livro-texto nos possibilitam atuar como biomédicos 
nas áreas de imunologia, microbiologia, patologia, análises clínicas. Além 
disso, os tópicos aqui desenvolvidos contribuem para o fornecimento 
de fundamentações necessárias aos campos de pesquisa, diagnóstico, 
profilaxia e tratamento das principais doenças infecciosas e não infecciosas.
207
IMUNOLOGIA BÁSICA
 Exercícios
Questão 1. O termo “tempestade de citocinas” refere-se à resposta explosiva e descontrolada do 
sistema imunológico em decorrência de diferentes estímulos, que incluem a infecção pelo Sars-CoV-2, 
agente etiológico da covid-19.
A partir dessas informações e de seu conhecimento sobre o tema, avalie as asserções a seguir e a 
relação proposta entre elas.
I. Durante a tempestade de citocinas, ocorre apoptose das células endoteliais e epiteliais do pulmão, 
o que danifica as barreiras microvasculares e alveolares e induz a hipóxia.
PORQUE
II. A tempestade de citocinas é caracterizada pela superexpressão de moléculas relacionadas à 
migração de neutrófilos e de monócitos para o tecido pulmonar.
Assinale a alternativa correta.
A) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa correta da I.
B) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II não é uma justificativa correta da I.
C) A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa.
D) A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira.
E) As asserções I e Il são proposições falsas.
Resposta correta: alternativa A.
Análise da questão
A tempestade de citocinas é caracterizada pela expressão de altas concentrações de interleucinas 
(IL1β, IL2, IL6, IL7, IL8, IL10 e IL17); de interferon (IFN-gama); de proteína de quimioatração de monócitos 
(MCP1); de fator ativador de colônias de granulócitos (G-CSF); e de fator de necrose tumoral (TNF-
alfa). Esses mediadores inflamatórios induzem a expressão de moléculas relacionadas à migração de 
neutrófilos e de monócitos para o tecido pulmonar, o que resulta na infiltração excessiva e na lesão do 
tecido pulmonar. O TNF-alfa, por exemplo, induz a migração de neutrófilos, enquanto que o IFN-gama é 
responsável pela ativação dos macrófagos e também pela indução da apoptose das células do pulmão, 
o que danifica as barreiras microvasculares e alveolares e leva ao edema e à hipóxia.
208
Unidade III
Questão 2. (Enade 2010 – com adaptações) Alguns nematelmintos, como, por exemplo, os 
Strongyloides stercoralis, apresentam ciclo pulmonar. Tosse, dispneia e eosinofilia são sintomas associados 
a essa parasitose. Em casos assim, além dos exames coproscópicos, é indicada também a dosagem
A) de IgE e de eosinófilos, devido à efetivação da resposta Th2.
B) de IgA e de macrófagos, devido à efetivação da resposta Th2.
C) de IgM e de eosinófilos, devido à efetivação da resposta Th1.
D) de IgG e de eosinófilos, devido à efetivação da resposta Th1.
E) de IgE e de eosinófilos, devido à efetivação da resposta celular independente.
Resposta incorreta: alternativa A.
Análise das alternativas
A – Alternativa correta.
Justificativa: a resposta Th2, ou imunidade humoral, está principalmente relacionada à produção 
de anticorpos. Dentro da resposta Th2, níveis elevados de IgE e eosinofilia são indicativos da infecção 
por helmintos. Deve-se ressaltar, no entanto, que a certeza diagnóstica só é possível com a detecção do 
parasita no organismo do hospedeiro, realizada pela busca de larvas no lavado brônquico e/ou nas fezes, 
sendo a dosagem de eosnófilos e IgE no soro métodos diagnósticos complementares.
B – Alternativa incorreta.
Justificativa: o Strongyloides stercoralis pode estimular resposta mediada por anticorpos da classe 
dos IgA. Entretanto, a concentração desses anticorpos diminui rapidamente e baixos níveis de IgA são 
observados mesmo em pacientes sintomáticos.
C – Alternativa incorreta.
Justificativa: assim como os anticorpos da classe dos IgA, os da classe dos IgM também são 
encontrados em baixas concentrações em indivíduos infectados por Strongyloides stercoralis e, 
portanto, não constituem um bom alvo diagnóstico. Além disso, a produção de anticorpos é resultado 
da efetivação da resposta Th2.
209
IMUNOLOGIA BÁSICA
D – Alternativa incorreta.
Justificativa: altas concentrações de IgG são encontradas em indivíduos infectados pelo Strongyloides 
stercoralis. Entretanto, a dosagem dessa classe de anticorpos no soro não indica necessariamente 
infecção por helmintos, uma vez que níveis elevados de IgG são observados também nas infecções por 
bactérias e vírus. Além disso, a produção de anticorpos é resultado da efetivação da resposta Th2.
E – Alternativa incorreta.
Justificativa: a resposta celular independente, característica da imunidade inata, não é dirigida 
contra um alvo específico e não envolve a produção de anticorpos, embora possa estar presente nas 
infecções por Strongyloides stercoralis.
210
FIGURAS E ILUSTRAÇÕES
Figura 1
FILE:JENNER_PHIPPS_01.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3ecXzpW. Acesso em: 19 abr. 2021.
Figura 2
PERGUNTAS-FREQUENTES-SOBRE-TRANSPLANTE-DE-MEDULA-OSSEA.JPG. Disponível em: https://bit.
ly/2RxMd89. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 3
A – GLC3A2NDULA-TIMUS-JPG.JPG?W=500&H=502. Disponível em: https://bit.ly/3trTljM. Acesso 
em: 28 abr. 2021.
B – LOBOSDOTIMO.JPG. Disponível em: https://bit.ly/2RvXrdk. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 4
BACO.PNG. Adaptada de: https://bit.ly/3b7gr92. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 5
GANGLIO-LINFATICO-696X392.PNG. Disponível em: https://bit.ly/3h34V2t. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 6
3-S2.0-B9780123852458000029-F02-09-9780123852458.JPG. Adaptado de: https://bit.ly/3t0bKUF. 
Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 7
IMUNIDADE-O-QUE-E-DEFINICAO-CLASSIFICACAO-SISTEMA-IMUNE-E-RESPOSTAS-2-1024X682.JPG. 
Disponível em: Fonte: https://bit.ly/3h8ofvg.Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 8
1_-_NEUTRÓFILO_(FOCO_SÉRIE_BRANCA).JPG. Adaptado de: https://bit.ly/3eWHDIJ. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 9
40-_EOSINÓFILO.JPG. Adaptado de: https://bit.ly/2RwvdiC. Acesso em: 27 abr. 2021.
211
Figura 10
26-_BASÓFILO.JPG. Adaptado de: https://bit.ly/3urUzNg. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 11
88-_MONÓCITO_E_LINFÓCITO.JPG. Adaptado de: https://bit.ly/3h7kyFW. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 12
PONTOS_VISTA_ARTIGO_DIVULGACAO_84_1_MACROFAGOS.JPG. Adaptado de: https://bit.
ly/3h7wpUK. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 13
DENDRITIC-CELL-PRESENTING-ANTIGEN-TO-A-LYMPHOCYTE-THE-PROCESS-INVOLVESINTIMATE.PNG. 
Adaptado de: https://bit.ly/2PVkFJz. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 14
88-_MONÓCITO_E_LINFÓCITO.JPG. Adaptado de: https://bit.ly/3h7kyFW. Acesso em: 27 abr. 2021.
Figura 15
240PX-ANTIGEN_PRESENTATION_ALT.SVG.PNG. Adaptado de: https://bit.ly/2PUbaua. Acesso 
em: 27 abr. 2021.
Figura 16
OLIVEIRA, A. A.; DIAMOND, H. R. Atividade antileucêmica das células NK. Revisão brasileira de 
cancerologia, v. 54, n. 3, p. 297-305, maio 2008. Disponível em: https://bit.ly/3o5kxUJ. Acesso em: 
28 abr. 2021. p. 299.
Figura 17
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 127. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 18
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 124. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
212
Figura 19
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 126. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 20
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 129. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 21
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 131. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 22
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 135. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 23
USP. Disponível em: https://bit.ly/2RYK5qy. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 24
LOPES, B. P. Especial Vacinas – o que você precisa saber sobre como agem e como são produzidas. Revista 
Profissão Biotec, v. 8, 13 mar. 2021. Disponível em: https://cutt.ly/ObBMioG. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 25
AVIDEZ-ANTICORPOS-IGC-G1.JPG. Adaptado de: https://bit.ly/3usGxuK. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 26
MOREIRA, C. Anticorpo monoclonal. Revista de ciência elementar, v. 2, n. 2, jun. 2014. Disponível em: 
https://bit.ly/3em5p1Q. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 27
ANTAGONISMO.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3nTffvf. Acesso em: 28 abr. 2021.
213
Figura 28
HILARIO, M. O. E.; TERRERI, M. T.; LEN, C. A. Anti-inflamatórios não-hormonais: inibidores da 
ciclooxigenase 2. Jornal de Pediatria (Rio J.), Porto Alegre, v. 82, n. 5, nov. 2006. Disponível em: 
https://cutt.ly/2bTvg20. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 29
SBP. Calendário de vacinação 2019. Sociedade brasileira de pediatria, n. 9, maio 2019. Disponível em: 
https://bit.ly/3ba1Tph. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 30
599FF8D3094A0DB758EC742D027395B7.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3ut1J3Y. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 32
EOSINOFILO_E_NEUT_SEG_Z.JPG. Disponível em: https://bit.ly/33py0gw. Acesso em: 1 dez. 2020.
FIGURA 33
Adaptado de: ABBAS et al. Robbins & Cotran – Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Figura 35
BARONE, A. Inflamação aguda e crônica. Disponível em: https://cutt.ly/8bB2c98. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 36
Adaptado de: ABBAS et al. Robbins & Cotran – Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016, p. 31.
Figura 37
Adaptado de: ABBAS et al. Robbins & Cotran – Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Figura 38
FAGOCITOSE.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3euAIrr. Acesso em: 28 abr. 2021.
214
Figura 39
Adaptado de: ABBAS et al. Robbins & Cotran – Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Figura 40
CAVALHEIRO, N. G. Homeostasia, 25 jul. 2016. Disponível em: https://cutt.ly/5bB8yHY. Acesso em: 
17 maio 2021.
Figura 41
Adaptado de: ABBAS et al. Robbins & Cotran – Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Figura 42
Adaptado de: ABBAS et al. Robbins & Cotran – Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Figura 44
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 145. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 45
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 147. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 46
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 152. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 47
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 155. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 48
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 149. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
215
Figura 49
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. p. 1. 
Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 49
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010. 
p. 167. Disponível em: https://bit.ly/3nWhXQQ. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 50
UNIANDES. Disponível em: https://cutt.ly/vbB7z0B. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 51
SCREENSHOT_1264.JPG. Disponível em: https://bit.ly/2RDvL6n. Acesso em: 28 abr. 2021.
Figura 53
Adaptado de: https://bit.ly/3f0Ci3k. Acesso em: 29 abr. 2021.
Figura 55
Adaptado de:
A – MAIN-QIMG-C36B1C33462F37B149F8612A073392D0. Disponível em: https://bit.ly/2RxVbCH. 
Acesso em: 31 abr. 2021.
B – MAIN-QIMG-AD8F8D079E5D3FA076086D6059E49F46. Disponível em: https://bit.ly/3utiRGV. 
Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 56
LOPEZ, M. Activacíon de Linfocitos y respuestas inmunes efectores. Disponível em: https://cutt.ly/
xbYwmbr. Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 57
PLASMOCITO_100X_ZZ.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3hbQ85E. Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 58
GENETICA/FIG5.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3vT7x6X. Acesso em: 31 abr. 2021.
216
Figura 59
Adaptado de: 0932c4ae316e94114482f95cd0f52828855836e3/250px/2-Figure1-1.png. Disponível em: 
https://cutt.ly/ibB6aRD. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 60
Adaptado de: 600PX-T-CELL_DEPENDENT_B-CELL_ACT.SVG.PNG. Disponível em: https://bit.ly/3f1yXku. 
Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 61
MESQUITA, D. J. et al. Sistema imunitário – parte II. Fundamentos da resposta imunológica mediada 
por linfócitos T e B. Revista brasileira de reumatologia, São Paulo, v. 50, n. 5, set./out., 2010. 
Disponível em: https://bit.ly/3vPb7iv. Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 62
Disponível em: https://bit.ly/3f6MeIF. Acesso em: 31 abr. 2021
Figura 63
T-CELL-RECEPTOR-GENE-REARRANGEMENT-A-VARIABLE-V-JOINING-J-AND-CONSTANT-REGIONS.
PNG. Disponível em: https://bit.ly/3f6MJT3. Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 64
Disponível em: https://bit.ly/3eZaQD6. Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 65
STRUCTURE-OF-THE-T-CELL-RECEPTOR-CD3-COMPLEX-MOST-T-CELLS-EXPRESS-A-CELL-SURFACE-
TCR_FIG1_226101457. Disponível em: https://bit.ly/33suLVo. Acesso em: 31 abr. 2021.
Figura 66
Adaptado de: https://bit.ly/3f5ZM7d. Acesso em: 3 maio2021.
Figura 67
Adaptado de: ABBAS et al. Robbins & Cotran – Patologia: bases patológicas das doenças. 9. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
217
Figura 69
Adaptado de: C19-FIG-0001-1.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3o2drjw. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 70
Adaptado de: OHARA, N. Immunological Disease & Autism. Disponível em: https://cutt.ly/ibNqahV. 
Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 71
Adaptado de: 04F2.GIF. Disponível em: https://cutt.ly/bbNwJhm. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 72
FIG4_36188127. Disponível em: https://bit.ly/3o2fl3P. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 73
Adaptado de: ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILAI, S. Imunologia celular e molecular. 7. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
Figura 74
CLASSE.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3ez7nvI. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 75
PARHAM, P. The imunne system. 4. ed. Nova York: Garland Science, 2009.
Figura 76
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILAI, S. Imunologia celular e molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
Figura 77
FIMMU-10-01081-G001.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3o5N7oY. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 78
CHAP10-11A.GIF. Disponível em: https://bit.ly/3bfRVm9. Acesso em: 3 maio 2021.
218
Figura 79
Adaptado de: SCHEMATIC-DIAGRAM-OF-DIFFERENT-FORMS-OF-THE-PROTEASOME-INTRACELLULAR-
PROTEASOME-EXISTS.PNG. Disponível em: https://bit.ly/3tIDWfn. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 80
180?CB=20130628135750&PATH-PREFIX=PT-BR. Disponível em: https://cutt.ly/PbPV0fb. Acesso em: 
3 maio 2021.
Figura 81
Adaptado de: INTERACTION-BETWEEN-DCS-AND-CD4-AND-CD8-T-CELLS-12.PNG. Disponível em: 
https://bit.ly/33txluv. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 82
FIG01.JPG. Disponível em: https://cutt.ly/0bNrwdf. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 83
Disponível em: https://bit.ly/3fdmLNM. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 84
Adaptado de: RECOGNITION-OF-PATHOGEN-ASSOCIATED-MOLECULAR-PATTERNS-PAMPS-DAMAGE-
ASSOCIATED.PNG. Disponível em: https://bit.ly/2Q5Qi3b. Acesso em: 3 maio 2021.
Figura 85
PARHAM, P. The immune system. Nova York: Garland Science, 2009.
Figura 86
Adaptado de: ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia básica: funções e distúrbios do sistema 
imunológico. 3. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009.
Figura 87
PHAGOCYTOSIS2.PNG. Adaptado de: https://bit.ly/3beCUkw. Acesso em: 3 maio 2021.
219
Figura 88
Adaptado de: MEDZHITOV, R.; JANEWAY, C. Jr. Innate immune recognition: mechanisms and pathways. 
Immunol Rev., fev. 2000 Feb, p. 173.
Figura 89
ATIVACAO-DE-LINFOCITOS-LB-E-LT-NECESSITAM-DE-DOIS-SINAIS-PARA-SOFRER-ATIVACAO-E.PNG. 
Disponível em: https://bit.ly/3f63LAt. Acesso em: 5 maio 2021.
Figura 90
20140508085803.jpg. Disponível em: https://bit.ly/2SEAVzM. Acesso em: 5 maio 2021.
Figura 91
Adaptado de: FIMMU-07-00434-G001.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3xYDeO9. Acesso em: 5 maio 2021.
Figura 92
Adaptado de: PARK. S. J.; MEHRAD, B. Innate immunity to Aspergillus species. Clin Microbiol Rev. vol. 
22, n. 4, p. 535-551, out. 2009. Disponível: https://bit.ly/3ofXWox. Acesso em: 5 maio 2021.
Figura 93
SILVA, P. V. B. Estudo dos mecanismos de ação do tetranortriterpenóide de origem natural, gedunina, na 
sinalização de receptores tipo toll e inflamassoma. Tese (doutorado). Rio de Janeiro: Instituto Oswaldo 
Cruz, Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular, 2017. Disponível em: https://bit.ly/3vZ7OFt. 
Acesso em: 6 maio 2021.
Figura 94
Adaptado de: FIGURA-4-ACCION-DE-LAS-CELULAS-NK-SOBRE-UNA-CELULA-INFECTADA-POR-UN-
VIRUS.PNG. Disponível em: https://bit.ly/3tyTvGb. Acesso em: 6 maio 2021.
Figura 95
Adaptado de: BANETH, G., KOUTINAS, A. F., SOLANO-GALLEGO, L. et al. Leishmaniose canina – novos 
conceitos e insights sobre uma zoonose em expansão: primeira parte. Tendências em parasitologia, 
v. 24, n. 7, p. 324-330, 2008.
Figura 96
237EX.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3bjtuoa. Acesso em: 6 maio 2021.
220
Figura 97
Adaptado de: MONTASSIER, H. J. Reações de hipersensibilidade. Disponível em: https://bit.ly/3eCeVOC. 
Acesso em: 7 maio 2021.
Figura 98
ANTIGENOS-QUE-CAUSAM-ESTIMULACAO-CRONICA-DE-LINFOCITOS-T-SEM-UMA-RESPOSTA-INATA.
PNG. Disponível em:
Figura 103
12TRANSPLANTES05.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3vS75pN. Acesso em: 7 maio 2021.
Figura 104
228?CB=20111201163004&PATH-PREFIX=PT-BR. Disponível em: https://cutt.ly/obAxshM. Acesso em: 
7 maio 2021.
Figura 105
Disponível em: https://slideplayer.com.br/slide/375927/. Acesso em: 10 maio 2021.
Figura 106
75_GRAVES_DISEASE_SLIDE_22_SPRINGER_HIGH_PT.JPG?MW=350&THN=0&SC_LANG=PT. 
Disponível em: https://cutt.ly/5bNyazs. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 107
AUT2.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3o3laOi. Acesso em: 10 maio 2021.
Figura 108
MATTESON E., MASON, T.: Atlas of rheumatology. Philadelphia: Current Medicine, 2005.
Figura 109
LÚPUS.JPG. Disponível em: https://cutt.ly/qbNy74W. Acesso em: 17 maio 2021.
Figura 110
Disponível em: https://msdmnls.co/2R2e4Oe. Acesso em: 10 maio 2021.
221
Figura 111
CARDOSO, I. et al. Granulomatose de Wegener: relatos de casos. Arq. Bras. Oftalmol. v.70, n. 6, São 
Paulo, nov./dez. 2007. Disponível em: https://cutt.ly/obAvjb0. Acesso em: 10 maio 2021.
Figura 112
VITILIGO2.JPG/300PX-VITILIGO2.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3f8BkBZ. Acesso em: 10 maio 2021.
Figura 113
300PX-PSORIASIS_ON_BACK.JPG. Disponível em: https://bit.ly/3vTPcqy. Acesso em: 10 maio 2021.
REFERÊNCIAS
Textuais
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia básica: funções e distúrbios do sistema imunológico. 3. ed. 
Rio de Janeiro: Elsevier, 2009.
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de 
Janeiro: Elsevier, 2019.
AL-SHAIKHLY T.; OCHS H. D. Hyper IgE syndromes: clinical and molecular characteristics. Immunol Cell 
Biol. v. 97, n. 4, p. 368-379, 2019.
BELKAID, Y.; HAND, T. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell, v. 157, n. 1, 
p. 121-141, 2014.
BENJAMIN, E.; COICO, R.; SINSHINE, G. Imunologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002.
BOYLE J. J. Macrophage activation in atherosclerosis: pathogenesis and pharmacology of plaque 
rupture. Curr Vasc Pharmacol. v. 3, n. 1, p. 63-68, jan. 2005.
CANNON J. G. Inflammatory cytokines in nonpathological states. News Physiol. Sci. n. 15, p. 
298-303, dez. 2000.
CHEN H. F. et al. Expression of leukemia inhibitory factor and its receptor in preimplantation embryos. 
Fertil. Steril. v. 72, n. 4, p. 713-719, out. 1999.
CHURCHYARD G.; KIM P.; SHAH N. S. What we know about tuberculosis transmission: an overview. 
J Infect Dis. n. 216, sup. 6, p. 629-635, nov. 2017.
222
CLIMENI, B. S. O. et al. Innate antimicrobial immunity in the skin: a protective barrier against bacteria, 
viruses, and fungi. PLoS Pathog. v. 14, n. 12, 2018.
DELVES, P. J. Fundamentos de imunologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
FORTE, W. N. Imunologia: do básico ao aplicado. Porto Alegre: ArtMed, 2011.
GOLDSBY, R. A.; KINDT, T. J.; OSBORNE, B. A. Kuby – imunologia. 4. ed. Rio de Janeiro:
HERNÁNDEZ-RUIZ J.; BECKER I. Linfocitos T citotóxicos CD8+ en la leishmaniasis cutánea. Salud 
Pública Mex. v. 48, n. 5, p. 430-439, 2006.
LI Y.; WEI C.; XU H. The immunoregulation of Th17 in host against intracellular bacterial infection. 
Mediators Inflamm. 2018.
MALE, D.; BROSTOFF, J.; ROTH, D. B.; ROITT, I. M. Imunologia. 8. ed. Rio de Janeiro: 
Saunders Elsevier, 2014.
MURPHY, P. M. et al. International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine 
receptors. Pharmacol Rev. v. 52, n. 1, p. 145-176, 2000.
MURRAY, P. R.; ROSENTHAL, K. S.; PFALLER, M. A. Microbiologia médica. 8. ed. Rio de Janeiro: 
Saunders Elsevier, 2017.
OLIVEIRA, L. M. G. B.; KANASHIRO, M. M. Imunologia. v. 1. Rio de Janeiro: Fundação CECIERJ, 2010.
PARK. S. J.; MEHRAD, B. Innate immunity to Aspergillus species. Clin Microbiol Rev. v. 22, n. 4, 
p. 535-551, 2009.
PEAKMAN, M.; VERGANI, D. Imunologia básica e clínica. 2. ed. Rio de Janeiro: Saunders Elsevier, 2011.
PECONICK, A. P. & KALKS, K. H. M. Apostila “Órgãos do sistemaimune”. Lavras, 2011.
PECONICK, A. P. & KALKS, K. H. M. Apostila “Sistema complemento”. Lavras, 2011.
PLAYFAIR, J. L. Imunologia básica: guia ilustrado de conceitos fundamentais. Barueri: Manole, 2013.
SAITO S. Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta. J. Reprod. Immunol. v. 52, n. 
1–2, p. 15-33, 2001.
SRIKIATKHACHORN A.; MATHEW A.; ROTHMAN A. L. Immune-mediated cytokine storm and its role in 
severe dengue. Semin Immunopathol. v. 39, n. 5, p. 563-574, 2017.
TORTORA, G. J.; FUNKE, B. R.; CASE, C. L. Microbiologia.12. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
223
224
Informações:
www.sepi.unip.br ou 0800 010 9000