Substratoneuroanatomicocircuitos-Florez-2020

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MERG
 
 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
CENTRO DE BIOCIÊNCIAS 
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSICOBIOLOGIA 
 
 
 
MSc. JORGE ALEXANDER RÍOS FLÓREZ 
 
 
SUBSTRATO NEUROANATÔMICO DOS CIRCUITOS COGNITIVOS E 
VISCEROMOTORES DOS CÓRTICES PRÉ-LÍMBICO E INFRALÍMBICO DO CÓRTEX 
PRÉ-FRONTAL MEDIAL; DESCRIÇÃO DAS SUAS PROJEÇÕES ANTERÓGRADAS E 
INTERAÇÕES COM COMPLEXOS SUBCORTICAIS NO PRIMATA CALLITHRIX 
JACCHUS 
 
 
 Tese apresentada à Universidade 
 Federal do Rio Grande do Norte, 
 para obtenção do título de Doutor 
 em Psicobiologia. 
 
 
 
 
Natal/RN - Brasil 
2020 
 
MERG
 
 
MSc. JORGE ALEXANDER RÍOS FLÓREZ 
 
 
SUBSTRATO NEUROANATÔMICO DOS CIRCUITOS COGNITIVOS E 
VISCEROMOTORES DOS CÓRTICES PRÉ-LÍMBICO E INFRALÍMBICO DO CÓRTEX 
PRÉ-FRONTAL MEDIAL; DESCRIÇÃO DAS SUAS PROJEÇÕES ANTERÓGRADAS E 
INTERAÇÕES COM COMPLEXOS SUBCORTICAIS NO PRIMATA CALLITHRIX 
JACCHUS 
 
 
 Tese apresentada à Universidade 
 Federal do Rio Grande do Norte, 
 para obtenção do título de Doutor 
 em Psicobiologia. 
 
 Orientador: 
 Prof. Dr. Expedito S. de Nascimento Jr. 
 Co-orientador: 
 Prof. Dr. Ruthnaldo R. M. de Lima 
 
 
 
Natal/RN - Brasil 
2020 
 
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 Flórez, Jorge Alexander Ríos. 
 Substrato neuroanatômico dos circuitos cognitivos e 
visceromotores dos córtices pré-límbico e infralímbico do córtex 
pré-frontal medial: descrição das suas projeções anterógradas e 
interações com complexos subcorticais no primata Callithrix 
jacchus / Jorge Alexander Rios Florez. - Natal, 2020. 
 178f f.: il. 
 
 Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande do 
Norte. Centro de Biociências. Programa de Pós-graduação em 
Psicobiologia. 
 Orientador: Prof. Dr. Expedito Silva do Nascimento Junior. 
 Coorientador: Prof. Dr. Ruthnaldo Rodrigues Melo de Lima. 
 
 
 1. Amígdala - Tese. 2. Callithrix jacchus - Tese. 3. Hipocampo 
- Tese. 4. Infralímbico - Tese. 5. Pré-límbico - Tese. 6. Tálamo - 
Tese. I. Nascimento Junior, Expedito Silva do. II. Lima, 
Ruthnaldo Rodrigues Melo de. III. Universidade Federal do Rio 
Grande do Norte. IV. Título. 
 
RN/UF/BSCB CDU 611.32 
 
 
 
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Título: Substrato neuroanatômico dos circuitos cognitivos e visceromotores dos córtices pré-
límbico e infralímbico do córtex pré-frontal medial; descrição das suas projeções anterógradas 
e interações com complexos subcorticais no primata Callithrix jacchus. 
 
 
Autor: MSc. Jorge Alexander Ríos Flórez 
 
Data da defesa: 20 de novembro de 2020. 
 
 Banca examinadora: 
 
 _____________________________________________ 
 Prof. Dr. Expedito Silva do Nascimento Júnior 
 Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) 
 
 
 _____________________________________________ 
 Prof. Dr. Melquisedec Abiare Dantas de Santana 
 Universidade Federal do Vale do São Francisco (UNIVASF) 
 
 
 _____________________________________________ 
 Prof. Dr. Paulo Leonardo Araujo de Gois Morais 
 Universidade Estadual do Rio Grande do Norte (UERN) 
 
 
 _____________________________________________ 
 Prof. Dr. Francisco Gilberto Oliveira 
 Universidade Regional do Cariri (URCA) 
 
 
 _____________________________________________ 
 Prof. Dr. Jeferson de Sousa Cavalcante 
 Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) 
 
 
 
 
 
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“Decifrar o mistério do que nos torna humanos é o primeiro passo para 
impedir que um dia possamos ser desumanizados” 
Roberto Lent 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Agradecimentos 
Ao pessoal do LabNeuro-UFRN (professores, técnico e estudantes de pós-
graduação) o meu mais sincero Obrigado; pelo seu acompanhamento, 
disposição e paciência ante minhas dúvidas e consultas. 
Agradeço também aos membros da equipe do núcleo de primatologia da 
UFRN, por sua atenção e colaboração ao projeto, e pela disposição ao atender 
minhas solicitações. 
 
À coordenação e a secretaria do programa de pós-graduação em 
Psicobiologia, e aos alunos de iniciação científica, outro obrigado. 
 
A todos os membros da UFRN com quem tive contato e aos que estão por 
tras de fazer possível o funcionamento da Universidade. Por me atender e 
abrir as portas do seu “lar” e da sua Cidade. 
 
À banca examinadora, obrigado por seu tempo e seus aportes. 
 
Especialmente, 
 
Professor Ruthnaldo, OBRIGADO por seus ensinamentos, por seu tempo, 
por sua paciência, acompanhamento e acolhimento. 
 
Regina, Obrigado, pela sua disposição e acompanhamento no meu dia a dia. 
 
Professor Expedito, sou grato por me abrir as portas do seu Laboratório há 
quatro anos, por seus ensinamentos e acompanhamento, pela confiança que 
depositou em mim, pela paciência e orientação, não só neste projeto. Muito 
OBRIGADO. 
 
--- 
O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de 
Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES - Código de Financiamento 001), e do Conselho 
Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), do Brasil. 
 
 
 
 
 
 
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Sumário 
 
1. Resumo .......... 11 
2. Abstract .......... 12 
3. Problemas de pesquisa .......... 13 
4. Introdução .......... 15 
4.1. Contextualização e justificativa .......... 15 
4.2. Antecedentes da pesquisa .......... 23 
4.2.1. Divisão do mPFC .......... 24 
4.2.2. Complexos cerebrais de interesse .......... 28 
4.2.2.1. Complexo Diencefálico .......... 28 
 4.2.2.1.1. Tálamo .......... 29 
 4.2.2.1.2. Hipotálamo .......... 30 
 4.2.2.1.3. Epitálamo .......... 32 
 4.2.2.1.4. Subtálamo .......... 33 
4.2.2.2. Complexo Amigdaloide .......... 34 
4.2.2.3. Complexo Hipocampal .......... 35 
4.2.3. Generalidades das pesquisas precursoras e trabalhos clássicos .......... 37 
4.2.4. Trabalhos em modelos animais .......... 43 
4.2.4.1. Em Roedores .......... 44 
4.2.4.1.1. Interações mPFC- Complexo Diencefálico .......... 44 
4.2.4.1.2. Interações mPFC- Complexo Amigdaloide .......... 48 
4.2.4.1.3. Interações mPFC- Complexo Hipocampal .......... 50 
4.2.4.2. Em Primatas .......... 53 
4.2.4.2.1. Interações mPFC- Complexo Diencefálico .......... 53 
 
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Sumário 
(Continuação) 
4.2.4.2.2. Interações mPFC- Complexo Amigdaloide .......... 55 
4.2.4.2.3. Interações mPFC- Complexo Hipocampal .......... 57 
4.2.4.3. Análise associativo das pesquisas .......... 58 
5. Hipóteses .......... 62 
6. Objetivos .......... 63 
 6.1. Objetivo geral .......... 63 
 6.2. Objetivos específicos .......... 63 
7. Materiais e métodos .......... 64 
7.1. Método .......... 64 
7.2. Animal experimental .......... 64 
7.3. Considerações bioéticas .......... 66 
7.4. Materiais e equipamentos .......... 67 
7.5. Procedimentos .......... 67 
7.5.1. Cirurgia e técnicas .......... 68 
7.5.1.1. Traçador neuronal e técnicas de injeção .......... 68 
7.5.1.2. Coordenadas estereotáxicas e centros de injeção .......... 69 
7.5.1.3. Desenvolvimento das cirurgias .......... 70 
7.5.2. Perfusão e fixação .......... 71 
7.5.3. Microtomia e conservação dos cortes .......... 72 
7.5.4. Técnicas histológicas .......... 73 
 7.5.4.1. Coloração de Nissl.......... 73 
 7.5.4.2. Revelado de BDA com glicose-oxidase .......... 74 
 7.5.4.3. Intensificação com Ósmio .......... 74 
 
MERG
Sumário 
(Continuação) 
7.5.5. Localização dos centros de injeção e delimitação das áreas atingidas .......... 75 
8. Resultados .......... 76 
8.1. Considerações iniciais .......... 76 
8.2 Complexo Diencefálico .......... 79 
 8.2.1. Hipotálamo .......... 80 
 8.2.2. Tálamo, Epitálamo e Subtálamo .......... 86 
8.3. Complexo amigdaloide .......... 98 
8.4. Complexo hipocampal ......... 106 
8.5. Análise integral das aferências nos três complexos ......... 107 
8.5.1. Aferências provenientes de PL ......... 107 
8.5.2. Aferências provenientes de IL ......... 110 
9. Discussão ......... 112 
 9.1. Síntese integral das projeções PL e IL ......... 112 
9.2. Diálogo Primata-Primata ......... 116 
9.3. Diálogo Primata-Roedor ......... 124 
9.4. Implicações funcionais ......... 129 
10. Relevância científica e aplicabilidade dos resultados ......... 130 
11. Conclusões ......... 132 
12. Referências ......... 135 
13. Índice de anexos ......... 160 
13.1. Lista de abreviaturas ......... 161 
13.2. Lista de figuras, imagens e quadros ......... 170 
 
MERG
Sumário 
(Continuação) 
13.3. Classificação citoarquitetônica do complexo amigdaloide, de Morais et al. .........173 
13.4. Artigo de revisão publicado sobre o tema da tese de doutorado ......... 175 
13.5. PARECER da CEUA Nº 024.028/2017 ......... 177 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“A ciência nunca resolve um problema sem criar pelo menos outros dez” 
George Bernard Shaw 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11 
1. Resumo 
O interesse da ciência, e particularmente dos campos da biologia e da neurociência, em 
compreender o funcionamento do sistema nervoso em relação aos produtos da atividade cerebral, 
como a cognição e o comportamento, levou ao desenvolvimento de várias pesquisas que centram 
seu foco principal de estudo nos lobos frontais, principalmente em regiões pré-frontais. Os córtices 
têm sido estudados funcionalmente, no entanto, as projeções anatômicas dos axônios e a descrição 
das redes neurais originadas nessas áreas do cérebro têm despertado mais interesse em alguns 
córtices do que em outros. A região medial dos lobos pré-frontais não tem recebido atenção 
suficiente na abordagem e detalhe de suas projeções e relações com estruturas subcorticais do 
cérebro. Portanto, esta proposta de pesquisa teve como objetivo descrever o substrato 
neuroanatômico dos circuitos cognitivos e visceromotores dos córtices pré-límbico e infralímbico 
do córtex pré-frontal medial e suas projeções e interações com complexos subcorticais no primata 
Callithrix jacchus (conhecido como Sagui comum); delimitando-se para as áreas e núcleos dos 
complexos diencefálico, amigdaloide e hipocampal. O sagui comum é um primata neotropical do 
novo mundo e a ausência de giros telencefálicos na sua estrutura cerebral favoreceu o mapeamento 
das fibras neuronais, nós usamos a Amina dextrano biotinilada (BDA) como traçador anterógrado; 
depositado nos córtices pré-límbico (PL) e infralímbico (IL). Entre as hipóteses se teve que, existe 
uma distribuição organizada e exclusiva na direcionalidade das fibras para regiões subcorticais 
associada com os três complexos de interesse no primata, fato que foi possível corroborar a partir 
dos resultados obtidos. Assim, foi possível observar com maior especificidade, que existe um 
padrão de distribuição rostrocaudal das fibras dentro dos núcleos subcorticais, com orientação 
medial. Nessa distribuição, as fibras provenientes do córtex infralímbico se acharam mais agrupadas 
dentro das áreas, do que as originadas no córtex pré-límbico, que se localizaram mais dispersas. A 
maioria das áreas da amígdala receberam fibras dos dois córtices. No diencéfalo as quatro regiões 
foram atingidas desde o pré-límbico, e as fibras do infralímbico se restringiram para o tálamo, o 
hipotálamo e o epitálamo; em geral em densidades diferentes. Porém, no complexo hipocampal se 
acharam fibras restritas, exclusivas às projeções do córtex pré-límbico. Esses dados aportam 
significativamente à descrição e compreensão da conectividade específica das regiões límbicas do 
córtex pré-frontal medial. Esses e outros achados nesta pesquisa destacam-se pela sua originalidade, 
assim como as características metodológicas pioneiras para a obtenção dos objetivos; fatos que, 
como novidade, aportam ao estudo dos correlatos morfológicos da atividade anátomo-funcional do 
cérebro. 
Palavras-Chave: Amígdala; BDA; Callithrix jacchus; Hipocampo; Infralímbico; Pré-límbico; 
Tálamo. 
 
12 
2. Abstract 
The interest of science, and particularly of the fields of biology and neuroscience, is in 
understanding the functioning of the nervous system in relation to the products of brain activity, 
such as cognition and behavior, has led to the development of several investigations that put their 
focus of study in the frontal lobes, especially in the prefrontal regions. The cortex has been 
functionally studied; however, the anatomical projections of the axons and the description of the 
neural networks that originate in these areas of the brain have brought more interest in some than 
in others. The medial region of the prefrontal lobes has not received sufficient attention in the 
approach and detail of its projections and relations with the subcortical structures of the brain. 
Therefore, this research proposal is aimed to descrive the neuroanatomic substrate of the cognitive 
and visceral-motor circuits of the prelimbic and infralimbic cortex of the medial prefrontal cortex 
and their projections and interactions with subcortical complexes in Callithrix jacchus primate 
(knows like marmoset); delimited to areas and nucleus of the diencephalic, amygdaloid and 
hippocampus complexes. The common marmoset is a neotropical primate of the new world, and 
the absence of telencephalic gyrus in its brain structure favors the mapping of neuronal fibers. The 
biotinylated dextran amine was employed as an anterograde tracer; deposited in the pre-limbic (PL) 
and infralimbic (IL) cortices. Among the planned hypotheses, it was proposed that there is an 
organized and exclusive distribution in the directionality of the fibers towards the subcortical 
regions associated with the three complexes of interest, in primates, a fact that was possible to 
corroborate from the results obtained. There was an evident pattern of rostrocaudal distribution of 
the fibers within the subcortical nuclei, with medial orientation. Within this distribution, the fibers 
coming from the infralimbic cortex were found to be more clustered within the areas than those 
originating in the prelimbic cortex, which was more dispersed. Most areas of the amygdala received 
fibers from both cortices. In the diencephalon, the four regions received projections from the 
prelimbic region, while the infralimbic fibers were restricted to the thalamus, hypothalamus, and 
epithalamus in general at different densities. However, it was observed that within the hippocampal 
complex there were restricted fibers, exclusive to the prelimbic cortex projections. Our data 
contribute significantly to the description and understanding of the specific connectivity of the 
limbic regions of the medial prefrontal cortex. These and other findings in this research stand out 
for their originality, as well as the pioneering methodological characteristics in achieving their 
objective; facts that, as a novelty, contribute to the study of the morphological correlates of the 
anatomical-functional activityin the brain. 
Keywords: Amygdala; BDA; Callithrix jacchus; Hippocampus; Infralimbic; Pre-limbic; Thalamus. 
 
13 
3. Problemas de pesquisa 
Nas últimas décadas, a importância do córtex pré-frontal (PFC) no funcionamento, 
integração e evolução do comportamento dos primatas tem sido investigada e destacada, 
associando-se com um maior desenvolvimento de habilidades cognitivas superiores e como 
uma região chave na articulação do comportamento e das emoções. Da mesma forma, as regiões 
órbitofrontal (oPFC) e dorsolateral (dlPFC) dos lobos pré-frontais têm sido estudadas 
fisiológica, anatômica e funcionalmente, recebendo maior atenção, pelo que, com relação ao 
córtex pré-frontal medial (mPFC), os estudos têm-se concentrado mais na descrição de aspectos 
do comportamento resultante num nível funcional e suas alterações após algum tipo de dano 
cerebral. 
Esta região do cérebro (mPFC) está associada, em atividade, com os processos 
cognitivos e emocionais originados, subsequentes e/ou desencadeados, em estruturas e regiões 
subcorticais do cérebro, por isso é factível inferir que existe uma ligação anátomo-fisiológica 
entre o mPFC e áreas ventrais do cérebro associado ao “sistema límbico” (LS), toda vez que 
sua lesão afeta funcionalmente o que pode ser a representação de um circuito córtico-subcortical 
ou vice-versa; dentre essas estruturas, destacam-se as amígdalas cerebrais, os hipocampos e as 
regiões diencefálicas, amplamente envolvidos entre si, destacando a importância do papel das 
emoções (onde as amígdalas cerebrais intervêm) na codificação das memórias (cuja ação está 
ligada ao hipocampo), e a regulação da conduta mediada pelos dos hormônios envolvidos nos 
estados de ânimo e os processos neuroendócrinos, e a integração somatossensorial e motora 
(onde prima a ação de regiões diencefálicas). 
 Esses três substratos neuroanatômicos têm sido associadas com processos ansiogênicos, 
agressão e sobrevivência, comportamento social, entre outros, destacando-se o papel das 
memórias na reminiscência direta ou indireta dos estressores (comportamento mediado e 
 
14 
regulado pelo PFC). Funcionalmente, uma alteração nessas estruturas pode desencadear 
síndromes pré-frontais de características topográficas mediais (como anedonia, ausência de 
resposta à dor, pseudodepressão, ou distúrbios disexecutivos, entre outros), porém, anatômica 
e fisiologicamente, a relação entre essas regiões e estruturas não foi claramente abordada até 
agora, em associação, particularmente, com zonas infralímbicas (IL) e/ou pré-límbicas (PL) do 
mPFC. 
 Assim mesmo, dentre outras funções importantes, a flexibilidade comportamental, 
atribuída aos córtices PL e IL de roedores, foi atribuída ao funcionamento geral do PFC de 
primatas (Vertes, 2004). Essas descobertas levantam a questão de como os córtices PL e o IL 
(subdivisões do mPFC) podem interagir para influenciar o aprendizado, e quais poderiam ser 
os possíveis mecanismos dos circuitos subjacentes. A elucidação dessas questões pode fornecer 
ferramentas para compreender como áreas corticais pré-frontais distintas, mas funcionalmente 
relacionadas, podem, em conjunto, apoiar os comportamentos que envolvem as emoções, o 
aprendizado flexível e a memória. Portanto, o conhecimento e a descrição dos circuitos neurais, 
ao nível das projeções axonais, possibilita uma melhor abordagem e compreensão da atividade 
cognitivo-comportamental e emocional, extrapolada até certo ponto para os seres humanos a 
partir do trabalho resultante com primatas. 
Nesse sentido, e considerando os centros funcionais chaves na integração do 
comportamento, foi preciso e conveniente formular como questão norteadora desta pesquisa, 
qual é o substrato neuroanatômico dos circuitos cognitivos e visceromotores do córtex pré-
frontal medial e as suas projeções anterógradas e interações com complexos subcorticais no 
primata Callithrix jacchus? 
 
 
 
15 
4. Introdução 
Para abordar e dar solução aos problemas de pesquisa é relevante estabelecer uma 
contextualização sobre o tema e suas particularidades, além de clarificar o porquê. É por isso 
que, a continuação, apresentam-se descrições anatômicas dos centros morfológicos chaves para 
esta pesquisa, os principais estudos realizados, clássicos e recentes, sobre o tema que envolvem 
e relatam a conectividade das áreas e regiões cerebrais de interesse, em dois dos principais 
modelos de estudo animal, roedores e primatas; favorecendo assim a posterior discussão dos 
resultados e o estabelecimento de conclusões. Igualmente, estabeleceram-se os objetivos 
orientadores e as características metodológicas que condensam o trabalho feito e que favorecem 
sua compreensão. Assim como também se destaca a relevância científica dos dados achados e 
sua possível aplicação. 
4.1. Contextualização e justificativa 
A partir do estudo da atividade cognitivo-comportamental em indivíduos com lesão 
neurológica, seja como dano adquirido ou como consequência do período de desenvolvimento 
embrionário, a neurociência, liderada pela neurologia funcional, tem mostrado as características 
funcionais como sinais ou sintomas de síndromes particulares associadas com uma ou outra 
região do cérebro, em consideração aos correlatos anátomo-patológicos dos indivíduos em 
questão. A descrição desses relatos médicos surgira nos últimos três séculos e, no entanto, 
tiveram um maior crescimento nas últimas décadas do século XIX e na primeira metade do 
século XX (Ardila & Rosselli, 2007). Os casos relatados de forma isolada, mas relevante, foram 
pioneiros, e bem como as pesquisas que surgiram para aprofundar na compreensão das 
manifestações patológicas do comprometimento encefálico, passaram a descrever focos de 
tecido cerebral associados com sintomas ou síndromes específicas, ligados à classificação e 
 
16 
distribuição topográfica realizada por Brodmann (em 1909) da citoarquitetura dos hemisférios 
cerebrais. 
Esses sinais de patologia cerebral, por si só, receberam correlações anatômicas em 
termos de uma área específica ao longo dos lobos occipital, parietal e temporal, no entanto, ao 
abordar o lobo frontal, essas áreas abrangem uma maior extensão e variedade de sintomas para 
estabelecer uma síndrome, pela mistura de características sintomáticas que podem apresentar-
se ao associar-se diretamente com o processamento e a resultante da atividade cognitivo-
comportamental. O que para outros sinais clínicos, no restante do cérebro, pode abranger uma 
área delimitada, em referência aos pré-frontais um signo ou sintoma abrange um conjunto de 
áreas de ligação, pelas características de apresentação e distribuição de tais manifestações, que 
estabelece, per se, a existência de um circuito funcional envolvido. Para favorecer seu estudo e 
compreensão, os lobos frontais subdividem-se anatomicamente em duas "partes", em sua 
porção anterior as regiões pré-frontais e em sua porção posterior as regiões motoras de 
comportamento coordenado (Kandel et al. 2014; Purves et al., 2012; Snell, 2003). O córtex pré-
frontal se correlaciona com as características funcionais que "carregam" comportamento, 
pensamento e cognição em si mesmos; por outro lado, o córtex motor está claramente associado 
à preparação, programação e execução do movimento coordenado, com base nas indicações 
eferentes dos pré-frontais (Ardila & Rosselli, 2007; Benchename et al., 2010; Cosenza, 2018; 
Purves et al., 2012). 
O interesse no comportamento dos indivíduos, seja como cognição, pensamento 
elaborado ou ação motora em si, focalizou amplamente as pesquisas nos lobos pré-frontais 
como centros de recepção dos eferentes das outras regiões do cérebro, a fim de condensar, 
elaborar e/ou "decidir" partindo da informação compilada, daí o fato de receber o nome de "o 
centro executivo do cérebro". 
 
17 
Assim, o córtex pré-frontal foi subdividido em três regiões (nos primatas humanos; 
dorsolateral,medial e orbiral), cada uma com um compêndio de áreas anatômicas associadas a 
características funcionais; que estão envolvidos coletivamente em comportamentos cognitivos 
complexos e tomada de decisões, bem como na moderação de comportamentos sociais 
direcionados a objetivos, por exemplo, monitoramento de ações e resultados (Amodio & Frith, 
2006; Krueger et al., 2009; Yang & Raine, 2009). A região dlPFC é encontrada em primeira 
instância, associada em maior grau à atividade cognitiva e processamento básico para atividade 
de ordem superior; em sua porção dorsal, foi descrita a existência de circuitos neuronais que a 
ligam aos córtices parietal e temporal, como também aos núcleos caudado (Cd) e mediodorsal 
do tálamo (MD); em sua zona lateral, as conexões neuronais foram descritas com áreas pré-
motoras, o córtex IL, o córtex auditivo, o hipocampo, a amígdala e a divisão parvicelular do 
núcleo mediodorsal do tálamo [MDPC] (Clark, Boutros & Méndez, 2012). 
Por outro lado, na porção inferior dos pré-frontais, a região oPFC, funcionalmente tem 
sido associada com alterações comportamentais de tipo agressivo, psicopático, dificuldades de 
inibição e controle comportamental, assim como com a perda de sensibilidade social e a 
aceitação de normas, também com atitudes obsessivo-compulsivas; anatomicamente, suas 
conexões neuronais expandem-se para o córtex pré-frontal ventromedial e para a porção lateral 
da região dlPFC, além do córtex temporal e das ligações subcorticais com o hipocampo, a 
amígdala, o hipotálamo e o estriado (Ardila & Rosselli, 2007; Waxman, 2010). Finalmente, na 
região central do córtex pré-frontal está a área ventromedial ou fronto-medial (mPFC) que, do 
ponto de vista funcional, está associada a síndromes variáveis que incluem alterações de humor 
com tendência negativa, mudanças comportamentais abruptas, anedonia, ausência de resposta 
à dor, incapacidade de tomar decisões, "lacunas mentais" e alterações nas memórias de trabalho 
e de curto prazo, além de sintomas ansiogênicos e de tipo Korsakoff, entre outros; 
anatomicamente, seus circuitos neuronais são distribuídos para regiões PL e IL que são 
 
18 
correlacionadas por comprometimentos no circuito cingulado anterior e regiões subcorticais 
posteriores (Ardila & Rosselli, 2007; Narayanan & Laubach, 2017; Roberts et al., 2007; 
Waxman, 2010). Não é de surpreender então que, pacientes com lesões do mPFC exibam 
comprometimento social grave e flexibilidade comportamental reduzida (Anderson et al., 1999; 
Drevets, 2000; Eslinger et al., 2004; Forbes e Grafman, 2010). No entanto, uma correlação 
parcial entre a atividade do mPFC e um subconjunto de distúrbios neuropsiquiátricos 
relacionados ao comportamento social em humanos levou à hipótese de que o equilíbrio 
excitação/inibição nos circuitos do mPFC pode ser crítico para o comportamento social normal 
(Yizhar, 2012; Bicks et al., 2015). 
Numa abordagem breve e preliminar da função, a atividade no PL é necessária durante 
o novo aprendizado para aplicar associações previamente aprendidas, enquanto a atividade em 
IL é necessária para aprender associações alternativas às anteriores. A conectividade IL→PL é 
especificamente necessária durante o aprendizado dependente de IL, enquanto conectividade 
PL↔IL recíproca é necessária durante uma janela de tempo de 12–14 h após o aprendizado de 
associação para definir o papel do IL na aprendizagem subsequente, como foi descrito por 
Mukherjee e Caroni (2018); os resultados destes autores definem papéis específicos e opostos 
do PL e do IL para, juntos, apoiarem de forma flexível o novo aprendizado. Apesar do exposto 
até aqui, as vias axonais estendidas a partir do mPFC não apresentam uma descrição 
significativa e precisa do seu "início" e "fim" nas estruturas córtico-subcorticais nos modelos 
de estudo que utilizam primatas para este fim; fato que contribuiria para compreender como a 
conectividade neuronal explicaria, em parte, a funcionalidade da atividade cerebral. 
Nesse sentido, e delimitando particular interesse no mPFC, os trabalhos de pesquisa não 
são conclusivos nas propostas de descrição anatômica de suas projeções axonais e dos circuitos 
neurais envolvidos. Do ponto de vista cognitivo-comportamental, as correlações entre o mPFC 
 
19 
(PL e IL) e as regiões subcorticais são consideradas "macro-funcionalmente", entretanto, não 
há detalhes sobre como e por onde as estruturas neuroanatômicas se relacionam e estabelecem 
sinapses entre essas áreas do cérebro. Se a fenda de interação do mPFC com determinadas 
estruturas é ainda mais fechada, à sintomatologia e os sinais patológicos já descritos, é de supor 
a existência de projeções axonais relevantes direcionadas para a amígdala cerebral, o diencéfalo 
e o hipocampo, destacando-se estes pela sua relevância no funcionamento das emoções e as 
memórias, a atividade sensitivo-motora, o comportamento e afeto negativos, e a influência da 
primeira sobre a segunda e vice-versa (Bustamante, 2007; Cosenza, 2018; Cotrufo & Ureña, 
2018; García, 2018; Martin, 2013; Uylings et al., 2003), embora não haja em outras pesquisas 
descrições específicas sobre isso no nível anátomo-funcional, com detalhes descritivos das vias 
axonais envolvidas que favoreçam tal conexão morfológica para a execução do processo 
funcional. 
A compreensão do comportamento celular de tipo neuroanatômico admite uma melhor 
abordagem clínica de compromissos específicos em certas vias axonais que se conectam entre 
áreas particulares do cérebro. Portanto, ter conhecimento da morfologia das conexões e 
subdivisões do córtex cerebral favorece a interpretação dos dados experimentais sobre as vias 
e propriedades fisiológicas das células e as redes neurais estabelecidas na abordagem dos efeitos 
comportamentais das lesões cerebrais e dos processos de neurodegeneração do tecido. 
Como mencionado acima, e como é retomado por Ardila e Rosselli (2007), os relatos 
sobre sujeitos humanos partem de um dano específico apresentado, e tiveram um apogeu no 
final do século XIX. No entanto, nas últimas décadas, o córtex pré-frontal foi estudado 
significativamente como um elemento-chave na evolução de habilidades cognitivas superiores 
em primatas (Rosa & Tweedale, 2005, Mansouri et al., 2017, Smaers et al., 2017); e ainda mais, 
Buckner e Margulies (2019) relataram o descobrimento de que o Sagui tem uma rede 
 
20 
transmodal que possui muitos paralelos com a rede padrão humana, e as análises anatômicas 
das redes que progridem ao longo de um gradiente caudal a rostral no sagui revelaram 
homologia de macro-escala com o humano. Fato que aumenta ainda mais o interesse das 
pesquisas por usar este modelo experimental nos estudos anatômicos. 
Por outro lado, e focando na conectividade do mPFC, Hardung et al. (2017), propôs que 
as funções proativas e reativas das células associadas com o mPFC são o resultado da interação 
de diferentes redes neurais dentro do PFC, ligadas com atividades subjetivas de estimulação 
sensorial, processos emocionais e de controle de impulsos, entre outros, o que estaria associado 
às estruturas subcorticais do cérebro, como a amígdala, o hipotálamo, o tálamo e a formação 
reticular do tronco encefálico. Por outro lado, no que se diz respeito às técnicas de estudo para 
a delimitação das vias axonais no tecido cerebral, as investigações que utilizam traçadores 
anterógrados e retrógrados sugerem que as projeções do PFC dos ratos são organizadas 
topograficamente em todas suas subdivisões, principalmente em estruturas dorso-mediais, e 
seguidas por regiões ventrolaterais, como foi mencionado por Gabbott et al. (2005) em seu 
estudo. 
É assim que, particularmente, não há até o momento relatos detalhados de estudos que 
relacionem anatomicamente, por meio de prolongamentos de circuitos neurais, o mPFC com os 
complexos diencefálico, amigdaloide e hipocampal, diretamente. Apesar disso, e embora com 
poucaespecificidade, Calixto et al. (2010), Nasehi et al. (2015), relataram que o hipocampo 
ventral (vHPC- envolvido na modulação emocional) se projeta em direção ao PFC, enquanto a 
porção dorsal do hipocampo (dHPC- relacionada à aprendizagem e memória espacial) não faz 
isso, destacando que essas duas regiões subcorticais diferem em suas conexões anatômicas com 
o PFC (sem esclarecer a sub-região). De maneira similar, tem sido funcionalmente determinado 
que a atividade do núcleo basolateral da amígdala (BL) é suprimida pelo mPFC em relação às 
 
21 
interações dos circuitos dopaminérgicos, e que o núcleo central da amígdala (CeA) intervém na 
inibição desta zona cortical em face de estímulos altamente estressantes (Zarrindast et al., 2011; 
Pérez De La Mora et al., 2012), sem destacar a via de acesso entre essas regiões cerebrais, ou a 
origem específica dentro do mPFC. 
Neste sentido, e em termos da técnica de traçadores utilizados para destacar as vias 
axonais e sua organização em diferentes estruturas e regiões, investigações como as de 
Morecraft et al. em 1992, Carmichael e Price em 1995 (a; b) e Roberts et al. em 2007, sugerem 
que traçadores anterógrados colocados em Saguis, Macaco Rhesus e Macaco Cheiro, mostram 
que as projeções emergentes das regiões dorsais do PFC são limitadas, estendendo-se 
principalmente ao córtex parietal e temporal medial, em áreas de processamento de informação 
viso-espacial. 
Por outro lado, se as injeções do traçador são feitas na porção lateral do PFC, a 
visualização das conexões é ampla e com implicações funcionais variadas, estendendo os 
axônios às áreas do córtex parietal posterior, do giro temporal superior e do córtex cingulado 
anterior (ACd), regiões funcionalmente ligadas ao processamento de informações viso-
espaciais, motoras e auditivas. Por outro lado, injeção de traçadores colocados nos córtices 
oPFC e mPFC revelam conexões neuronais recíprocas entre essas regiões e com estruturas do 
sistema límbico. Apesar disso, não há maior detalhamento e pontualidade nas várias projeções 
subcorticais originadas no oPFC e mPFC em direção às regiões posteriores e com estruturas 
específicas, principalmente desde o mPFC. 
Assim, a técnica de traçado neuronal mostrou-se eficaz no estudo das vias anatômicas 
seguidas pelos axônios, a partir da marcação da interação das redes neurais através da 
citoarquitetura cerebral. Portanto, como já foi reiterado até o momento, elucidar as projeções 
neuronais do mPFC para estruturas posteriores no sistema límbico possibilita a ampliação do 
 
22 
conhecimento escasso sobre elas, sendo trabalhado com esta técnica de estudo em ordem 
retrógrado e anterógrado com traçadores mono-axonais. Da mesma forma, a formulação e 
execução de um projeto de pesquisa em anatomia cerebral deve objetivar a transcendência em 
direção aos correlatos anátomo-funcionais, encontrando uma aplicabilidade clínica no manejo 
e compreensão da patologia neurológica e seu consequente comprometimento cognitivo-
comportamental. 
Quanto ao sujeito de experimentação, o sagui comum, Callithrix jacchus, é um pequeno 
primata do Novo Mundo que está sendo cada vez mais escolhido como um modelo animal para 
o estudo da conectividade cerebral. Isso, pelo fato do sagui, um primata fisiologicamente e 
geneticamente acessível, ser um candidato para pesquisa que possui redes neurais padrão, 
criando oportunidades para o estudo da hodologia da atividade cerebral, e das funções 
cognitivas e sociais mais elevadas; permitindo a obtenção de dados que descrevem a morfologia 
das conexões neuronais e favorecendo a abordagem das doenças neurológicas e 
neuropsiquiátricas. 
Ao destacar a proximidade entre as análises anatômicas das redes neurais no Sagui e sua 
hodologia de macro-escala com o cérebro humano, as posições relativas das áreas sensoriais e 
motoras primárias são conservadas (Krubitzer, 2007), parecendo que a ampla ordenação e as 
relações espaciais entre redes de associações distribuídas também podem ser conservadas. 
Esse fato tem implicações distintas e importantes. Por um lado, as homologias fornecem uma 
oportunidade para estudar e compreender como as redes de associação e as conexões entre 
áreas corticais e subcorticais se formam e se diferenciam, de maneira que podem ser usadas 
para entender quando as redes estabelecidas são erradas nos modelos de dano 
neuropsiquiátrico e de desenvolvimento. 
 
23 
O fato de as redes neuronais do sagui compartilharem recursos semelhantes aos 
humanos fornece oportunidades específicas para explorar propriedades traduzíveis de redes 
de associação de ordem superior. Por outro lado, como foi ressaltado por Buckner e Margulies 
(2019), as homologias fornecem uma janela para entender a organização das redes de 
associação que evoluíram há pelo menos 40 milhões de anos. 
Embora o sagui tenha relações intrigantes com o humano, associadas à sua distância 
evolutiva (Hedges et al., 2015; Perelman et al., 2011), tamanho pequeno do cérebro e córtex 
menos diferenciado aumentando a incerteza sobre quanta homologia deve ser esperada, o 
trabalho com Saguis como modelo animal de experimentação favorece a proximidade para a 
compreensão de como as regiões e estruturas do Sistema nervoso central (SNC) estão 
conectadas, e, ainda quando não homologa a estrutura biológica da arquitetura do cérebro 
humano, permite extrapolar em alguma medida o desenvolvimento de redes neurais e ampliar 
a compreensão da configuração neuroanatômica, com uma visão construída gradualmente a 
partir de pesquisas precursoras e novas propostas que contribuem para expandir o caminho da 
ciência no estudo de regiões cerebrais e campos de trabalho com, até agora, abordagem e 
exploração limitadas. 
4.2. Antecedentes da pesquisa 
As interações da conectividade celular do mPFC têm-se descrito partindo do uso de 
compostos químicos para traçar o trajeto das projeções neuronais, tanto aferentes como 
eferentes nesta região cerebral, e incluso têm-se realizado estudos que têm usado a 
eletrofisiologia como técnica primordial para desvendar a atividade dos neurônios. 
 Embora o uso de primatas na pesquisa sobre o cérebro tenha sido de interesse crescente, 
os roedores, ainda hoje, são o modelo animal que mais tem aportado à literatura científica. No 
que tem a ver com as relações anatômicas do mPFC, os trabalhos publicados com primatas têm 
 
24 
sido pouco precisos e detalhados à subdivisão específica, na maioria dos casos, referindo 
dificuldades de acesso ao local da injeção. Em consideração a isso, os estudos, onde o uso de 
roedores é a escolha como sujeito de experimentação, têm reportado vínculos morfológicos e 
comportamentais, possibilitando compreender a funcionalidade de cada uma das conexões 
estabelecidas entre o mPFC e outras estruturas e regiões do SNC, chegando, inclusive, à 
descrição com maior exatidão da região do mPFC da qual emergem e/ou convergem as fibras 
nervosas, sendo particularmente as sub-regiões PL e IL as atingidas e, dando a possibilidade de 
estabelecer, em alguns casos, se sua relação anatômica é com a porção caudal, rostral, ventral 
ou dorsal de outras estruturas encefálicas (Ríos-Flórez, 2018); destacando-se, principalmente, 
a substância cinzenta periaquedutal (PAG), o núcleo accumbens (Acb), a área tegmental ventral 
(VTA), o núcleo dorsal de Rafe (DRN), a habénula lateral do epitálamo (LHb), a amídala 
cerebral (Am), o hipocampo (Hipp) e o hipotálamo, entre outras (ver Anexo 13.4). Assim sendo, 
a pesquisa aqui desenvolvida tem-se centrado nos maiores complexos anatômicos subcorticais, 
num modelo com primatas. 
4.2.1. Divisão do mPFC 
O estudo da morfologia e da função relacionada com o lobo frontal é vital para a 
compreensão de uma grande variedade de comportamentos importantes, alguns dos quais 
diminuem durante o envelhecimento (Song, Ehlers & Moyer, 2015). No que se refere ao mPFC, 
este é crítico para adetecção e atenção de novidades, a avaliação contextual, a função executiva 
e o comportamento direcionado por objetivos. Esse córtex apresenta uma população 
significativa de neurônios e interneurônios GABAérgicos que intervém de diferentes maneiras 
nos processos cognitivos e emocionais, modulados pela sua excitação e inibição, e tem relação 
com o controle visceral, os mecanismos de recompensa e motivação, e a tomada de decisão. 
Além da cognição e do controle comportamental, estudos de imagem cerebral têm implicado a 
 
25 
atividade da mPFC na fisiopatologia dos transtornos de humor e ansiedade, incluindo transtorno 
de estresse pós-traumático e transtorno depressivo maior (Cosenza, 2018; Escudero & Nuñez, 
2019; Sun et al., 2019; Wood et al., 2019). 
 Neste sentido, coletivamente diversos estudos (Covington et al. 2010; Drevets et al., 
1997; Drevets, Price & Furey, 2008; Finlay et al., 2015 ; Kaidanovich-Beilin et al., 2011; Kim 
et al., 2015; Lee et al., 2016; Liang et al., 2015; Mayberg et al., 2005), ilustram a ideia de que 
várias vias de adesão e sinalização sináptica que operam no mPFC, assim como que a estrutura 
e a atividade das sub-regiões desse córtex, são críticas em, e contribuem para, o início, 
manutenção e modulação/regulação comportamental e a patologia afetiva associada. Esse 
córtex é dividido morfologicamente em três sub-regiões, o córtex cingulado anterior (área 24 
de Brodmann) e os córtices pré-límbico (área 32) e infra-límbico (área 25) [figura 1]. Como é 
de interesse do projeto aqui desenvolvido, as sub-regiões PL e IL receberão a atenção principal. 
 
Figura 1. Reconstrução 3D da face medial do córtex do Sagui comum (Callithrix jacchus), com localização dos 
córtices que fazem parte do mPFC; sinalizados com ponto branco em localização antero-ventral dentro da figura. 
(Adaptado de Paxinos et al. 2011). Barra: 5 mm. 
 
26 
O mPFC é estruturalmente heterogêneo e, por suas conexões de atividade límbica, “pode 
fazer parte do lobo límbico; ao que parece, essa região é, na verdade, uma área de confluência 
do córtex do cíngulo, da região orbitofrontal e do córtex dorsolateral” (Consenza, 2018, pp. 
118). Por sua vez, Roberts et al. (2007) observaram que, a divisão dos córtices dentro do mPFC 
corresponde com áreas citoarquitetônicas distintas, as quais não possuíam diferenciação 
evidente nas camadas granulares II e IV, e que essas áreas apresentam alta densidade celular 
nas camadas III e V. Além disso, referem que as camadas supragranulares são 
consideravelmente mais espessas que as camadas infragranulares. Assim, essas áreas 
corresponderiam às regiões PL e IL, as áreas 32 e 25, respectivamente, situadas na região 
caudal; isso representa aspectos característicos da parede cortical medial em macacos. 
Nesse sentido, os córtices PL e IL estão compostos por uma população heterogênea de 
neurônios piramidais, de longo alcance, que recebem, integram e retransmitem informação 
ascendente desde origens subcorticais (Cheriyan et al., 2016). Elucidar a organização e a 
concentração das fibras para regiões distantes dos neurônios nestes córtices, proporciona 
conhecimento valioso sobre o processamento cortical; principalmente aquele envolvido com 
transtornos cognitivos e comportamentais. 
Por isso, se sugere que as áreas viscero-sensoriais e viscero-motoras no lobo frontal se 
localizam nos córtices insular agranular (CIa), PL e IL (Carmichael & Price, 1994; Chiba et al., 
2001). Razão pela qual têm-se postulado os córtex IL e o PL como uma região autonômica no 
córtex pré-frontal medial. 
Funcionalmente, Cosenza (2018, pp. 118) sintetiza que lesões do córtex mPFC “podem 
levar à apatia e à ausência de iniciativa. Ele parece atuar como uma estação central, integrando 
vários circuitos ou redes nervosas (...) e também tem regiões funcionais distintas. A região 
dorsal (PL) parece estar envolvida na avaliação de situações de conflito, de medo e de 
 
27 
ansiedade, enquanto as regiões ventrais (IL) têm papel regulador na geração de respostas 
emocionais, pois podem inibir o processamento de emoções negativas na amigdala, quando 
necessário. Os dados empíricos sugerem que a distinção básica entre as regiões PL e IL são as 
funções de avaliação e de regulação, respectivamente”. 
Também, o mPFC é fundamental para o processamento das reações emocionais quando 
vinculado com o trabalho das regiões subcorticais. Assim, o mPFC-dorsal, especificamente o 
córtex PL, regula a expressão do medo condicionado/aprendido (mas não a aquisição desse 
medo), a redução da recuperação após a extinção da conduta e os comportamentos interpretados 
como busca da recompensa (Burgos-Robles et al., 2009; Corcoran & Quirk, 2007; Sotres-
Bayon et al., 2012; Vidal-González et al., 2006). 
Quanto o mPFC-ventral, o córtex IL, é essencial para o condicionamento da extinção 
tanto nos domínios agradáveis como aversivos; o PL também é essencial para desenvolver 
estratégias de resposta dirigidas ao objetivo -“PL-go”-, e por sua vez IL apoia o comportamento 
do hábito -“IL-stop”- (Gourley & Taylor, 2016). Além disso, a região IL tem sido implicada no 
afeto negativo, na resposta ao estresse, o humor e as memórias do medo (Mayberg et al., 1999; 
2005; Wood et al., 2019), assim como um importante regulador da adaptação comportamental 
(McKlveen, Myers & Herman, 2015; Myers, McKlveen & Herman, 2014). 
No entanto, os mecanismos específicos dos circuitos que medeiam esses efeitos são 
amplamente desconhecidos, porém, um fato que poderia explicar essa funcionalidade oposta 
mas coordenada visa em que, estas duas regiões do mPFC também estabelecem conexões 
recíprocas que influenciam a morfologia e a função da sua conectividade geral; particularmente, 
for observado que existem projeções proeminentes e recíprocas das camadas V e VI entre PL e 
IL (Mukherjee & Caroni, 2018); especificamente, os axônios dos neurônios de projeção IL para 
PL ou de PL para IL terminam na camada VI e na camada V, respectivamente. 
 
28 
Por isso, cada vez há mais evidência que sugere que as sub-regiões PL e IL, têm 
influências opostas, mas integradas, respeito à atividade cerebral, particularmente com aquela 
associada às condutas de processamento emocional (Milad & Quirk, 2012; Mukherjee & Caroni 
2018; Sierra-Mercado et al., 2011; Sotres-Bayon & Quirk, 2010). É por isto que os córtices PL 
e IL têm sido vinculados com distintas funções envolvidas na aprendizagem emocional e nas 
respostas comportamentais. 
De maneira particular, o mPFC também tem sido implicado na detecção e atenção de 
novidades, e no controle do fluxo de informações somatossensoriais (Cheriyan et al., 2016; 
Escudero & Nuñez, 2019; McKlveen, Myers & Herman, 2015; Wood et al., 2019); 
compreender este desempenho dicotômico da atividade destas regiões cerebrais e sua 
conectividade, ainda hoje continua sendo um campo a ser explorado; desvendar as conexões 
neurais estabelecidas pode favorecer em alguma medida sua compreensão funcional. 
4.2.2. Complexos cerebrais de interesse 
4.2.2.1. Complexo Diencefálico 
O diencéfalo encontra-se envolvido pelo telencéfalo e é parte das regiões embrionárias 
do desenvolvimento do sistema nervoso central que configuram o cérebro adulto em si mesmo 
(Cosenza, 2018). Localizado subcorticalmente e na porção centrocaudal ao redor do terceiro 
ventrículo, o diencéfalo representa a região com a maior quantidade de núcleos cerebrais, sendo 
o tálamo a maior estrutura dele (com o maior agrupamento de núcleos) e mais outras três 
estruturas que devem seu nome à sua localização em orientação ao tálamo, encontrando-se 
assim, o hipotálamo, o epitálamo e o subtálamo (cada uma com núcleos próprios). Essas quatro 
estruturas constituem o que é denominado complexo diencefálico ou, a região do diencéfalo. 
 
 
29 
4.2.2.1.1. Tálamo 
É a maior região do diencéfalo e representa um conjunto de estruturas nucleares de 
substânciacinzenta, distribuída em duas massas talâmicas de forma ovoide, que se encontra em 
contato com a parede lateral do terceiro ventrículo (3V), a cápsula interna (ic), o ventrículo 
lateral e a formação reticular (Turlough, Gruener & Mtui, 2012). O tálamo é reconhecido há 
muito tempo por seu papel na retransmissão de informações sensoriais da periferia, uma função 
desempenhada por seus núcleos de "primeira ordem". 
No entanto, uma segunda categoria de núcleos talâmicos, denominados núcleos de 
"ordem superior", foi apresentada devido à sua atividade para mediar a comunicação entre as 
áreas corticais (Zimmerman & Grace, 2018). Ainda que suas funções são variadas e complexas 
devido ao envolvimento dos núcleos talâmicos e à conexão deles com diversos sistemas 
anátomo-funcionais, é claro que um dos principais aportes do tálamo ao funcionamento da 
atividade cerebral é atuar como porta de entrada ao córtex, integrando a informação sensitiva 
(a excepção da informação olfativa) e motora, aferente e eferente, proveniente dos diferentes 
núcleos talâmicos e suas conexões. Além disso, o tálamo serve como conexão para aferências 
límbicas direcionadas ao córtex (Bustamante, 2007). 
Assim mesmo, tem-se constatado a implicação do tálamo em variadas funções cerebrais, 
incluindo processos cognitivos, o controle sensitivo-motor, os estados de ativação cortical, o 
ciclo sono/vigília, a orientação, percepção, nas emoções, a memória, a linguagem, funções 
executivas, e incluso, tem-se nomeado esta estrutura como o centro da atenção (Bustamante, 
2007; De Bentolaza et al., 2016; Nadal & Amarillo, 2018; Perea-Bartolomé & Ladera-
Fernández, 2004). 
 O tálamo é dividido em três grupos nucleares (Anterior, Medial, Dorso lateral-ventral) 
pela lâmina de substancia branca denominada lâmina medular interna, além de núcleos 
 
30 
limitantes desses grupos (os da linha média e intralaminares). Cada grupo nuclear está integrado 
por uma série de núcleos talâmicos que têm conexões motoras, sensitivas e límbicas. Assim, o 
Grupo nuclear anterior, encontra-se constituído pelo núcleo anterior e suas divisões; está 
implicado nos processos de memória e emoções, devido à sua conexão com o giro do cíngulo. 
De outro lado, o Grupo nuclear medial é integrado pelo núcleo mediodorsal (e suas divisões), 
que tem uma importante relação com o lobo frontal, por causa do seu envolvimento no 
comportamento e na tomada de decisões baseadas na predição, motivação e recompensa; 
também faz parte desse grupo o núcleo medioventral, associado com as respostas emocionais 
e/ou viscerais ante um estímulo desencadeante (particularmente, evidências recentes indicam 
que a atividade neuronal pré-frontal, que suporta a memória de trabalho, é impulsionada por 
conexões tálamo-corticais que surgem no tálamo mediodorsal [Scott et al., 2020]). 
Por último, o Grupo nuclear dorso lateral-ventral é constituído por sete núcleos, o 
ventral anterior (VA), ventral lateral anterior (VLA), ventral lateral posterior (VLP), ventral 
posterior medial (VPM), ventral posterior lateral (VPL), corpo geniculado lateral (LG) e corpo 
geniculado medial (MG); esses núcleos estão relacionados com a planificação motora, a 
sensibilidade profunda inconsciente, a sensibilidade somática do lado contralateral da cabeça, 
a sensibilidade somática do lado contralateral do corpo, a visão e a audição, respectivamente 
(Bustamante, 2007; Waxman, 2011). 
4.2.2.1.2. Hipotálamo 
Como parte do diencéfalo o hipotálamo regula os sistemas nervoso autônomo e neuroendócrino, 
e está limitado, rostralmente pela lâmina terminal, dorsalmente pelo sulco hipotalâmico, 
lateralmente até a cápsula interna, e chega caudalmente aos corpos mamilares (MB), estruturas 
pareadas na superfície hipotalâmica ventral. O Complexo hipotalâmico tem uma organização 
 
31 
anatômica e funcional médio-lateral, com zonas periventricular, medial e lateral separadas (Mai 
& Paxinos, 2012; Martin, 2013). 
De um lado, a zona periventricular é a mais medial e a constituem pequenos núcleos 
que limitam com o 3V, svendo uma área importante na regulação e liberação de hormônios 
endócrinos da glândula hipófise anterior. Por outro lado, a zona medial coordena diversas 
funções, tem os núcleos que regulam a liberação de vasopressina e oxitocina na glândula 
hipófise posterior. Também ali concentram-se a maior população de neurônios que regulam o 
sistema nervoso autônomo. E, por sua vez, a zona lateral contém grupos de neurônios que 
integram a informação das estruturas do LS telencefálico e transmitem-na para outras regiões 
do hipotálamo, assim como para o mesencéfalo. Essa zona é relevante nas emoções e nos 
processos de homeostases (Clarke & LeGros, 1938; Mai & Paxinos, 2012; Martin, 2013). 
Funcionalmente, o hipotálamo lateral está envolvido com diversas funções de processos 
emocionais, assim como também com o arousal (Konadhode et al., 2014), o estresse 
(Bonnavion et al., 2015), a motivação (Sakurai, 2014) e a homeostase (Brown et al., 2015). 
Outra visão anatômica divide o hipotálamo em três porções anteroposteriores, embora 
os limites entre estas três regiões (anterior, intermédia e posterior) se baseiam em parâmetros 
da superfície ventral do cérebro, e os núcleos incluídos dentro de cada região dependem do 
plano da secção. A porção anterior do hipotálamo se localiza dorsal e rostral ao quiasma óptico, 
abrange a região pré-óptica, que se estende rostralmente até a lâmina terminal. A região 
intermédia está entre o quiasma óptico (och) e os corpos mamilares. Esta porção contém o túber-
cinéreo, do qual se origina a haste hipofisária. Por último, a região posterior inclui os corpos 
mamilares e as estruturas dorsais a eles (Mai & Paxinos, 2012; Martin, 2013; Saper, 1990). 
 
 
 
32 
4.2.2.1.3. Epitálamo 
Esta estrutura é de tamanho pequeno, localizada superior e posteriormente ao tálamo. 
Esta região do diencéfalo é formada por duas estruturas cerebrais, os núcleos habenulares (ou 
a Habênula -Hb) e a epífisis ou Glândula pineal, também conhecido como glândula pineal 
(Cosenza, 2018; Waxman, 2011). Alguns autores adicionam uma terceira região, a estria 
medular [sm] (Turlough, Gruener & Mtui, 2012). A Hb situa-se por acima do tálamo e é 
composta pelos núcleos habenulares lateral (LHb) e medial (MHb), localizados sob os trígonos 
das habênulas, visíveis de cada lado da glândula pineal. Esses núcleos representam o centro de 
integração das vias aferentes olfatórias, viscerais e somáticas, e participam de circuitos límbicos 
facilitando a comunicação com a formação reticular. Assim mesmo, tem se constatado que a 
Hb está envolvida na regulação de comportamentos complexos, como a motivação, a tomada 
de decisão e os estados afetivos (Cosenza, 2018; Namboodiri, Rodríguez-Romaguera & Stuber, 
2016). A conexão Hb-mPFC transmitiria informação do estado emocional e influenciaria nos 
sistemas da dopamina e serotonina [5-HT] (Lecourtier et al., 2008; Sego et al., 2014). 
Há evidências de que, por meio das suas conexões, a Hb pode ter ação supressora da 
atividade motora, quando ocorrem condições adversas, e parece participar do processamento 
de informações aversivas, como a dor e o estresse. Especula-se que uma diminuição dos 
movimentos, às vezes ocorrida na esquizofrenia ou na depressão, poderia ser decorrente de uma 
ativação habenular (Cosenza, 2018). Particularmente, tem-se referido que a LHb estaria 
envolvida no processamento olfativo, na execução de ações complexas para a consecução de 
objetivos, nos comportamentos de acasalamentos e no aprendizado aversivo (Baker et al., 
2015). 
Além disso, a conexão LHb-mPFC tem se associado (em mamíferos jovens) ao 
comportamento do jogo social em prol de estabelecer vínculos e na comunicação social 
 
33 
(Baarendse et al., 2013; van Kerkhof et al., 2013). Isso, parte da influência que exerce a Hb 
para processar informações sociais positivas e negativas na geraçãode um equilíbrio de 
neurotransmição sobre a regulação da 5-HT e da noradrenalina para modular o comportamento 
do jogo social (Trezza et al., 2010; Siviy & Panksepp, 2011). Assim, Lecourtier et al. (2004) e 
van Kerkhof et al. (2013), têm referido que um estado emocional negativo diminui a atividade 
da Hb para a experiência social positiva como, por exemplo, condutas de isolamento social. 
Por sua vez, a glândula pineal é um órgão de natureza endócrina, responsável pela 
secreção do hormônio melatonina, liberado na circulação sanguínea na ausência de luz, 
participando assim na regulação dos ritmos circadianos (Cosenza, 2018; Martínez et al., 2012; 
Stehle et al., 2011). A melatonina é uma substancia cronobiótica que atua como sincronizador, 
estabilizando os ritmos corporais; com ação antioxidante, gonadotrófica, emocional, entre 
outras (Singh & Jadhav, 2014). Além disso, dada sua implicação na produção da melatonina e 
ao seu efeito imunoprotetor (Arias et al, 2003) esta estrutura tem sido amplamente estudada nos 
transtornos e alterações do sono, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunológicos e 
cardíacos, e transtornos psiquiátricos, dentre outras patologias crônicas (Martinez et al., 2012; 
Reyes-Prieto, Velázques-Paniagua & Prieto-Gómez, 2009; Singh & Jadhav, 2014; Sthele et al., 
2011). 
4.2.2.1.4. Subtálamo 
Esta é uma pequena e complexa região do diencéfalo localizado embaixo do tálamo, em 
um território intermediário entre o hipotálamo e o mesencéfalo. Tem sido associado 
principalmente aos processos motores. O subtálamo é dividido em três estruturas principais, o 
núcleo subtalámico (STh), a zona incerta e os núcleos de Forel (Sedrak et al., 2011). Dentre 
esses, o STh é considerado de grande relevância para a coordenação do comportamento e da 
cognição, sendo chave na compreensão dos distúrbios do movimento e transtornos 
 
34 
neurodegenerativos como a doença de Parkinson, devido à conexão dessa região com os núcleos 
basais, que modulam, integram e controlam a atividade motora (Cosenza, 2018; Méndez-
Herrera, 2011; Piedemonte et al., 2014). 
4.2.2.2. Complexo Amigdaloide 
Este complexo está constituído por um grupo heterogêneo de núcleos e se encontra 
localizado profunda e rostro-medialmente dentro do lobo temporal no cérebro. É uma estrutura 
cerebral criticamente envolvida no processamento das emoções, particularmente nos 
componentes negativos, aversivos e à tomada de decisão. A disfunção dos circuitos vinculados 
ao complexo da amígdala, em humanos, tem sido associada a quadros psiquiátricos de 
depressão, ansiedade, sintomas da esquizofrenia e ao transtorno bipolar (Morais et al., 2019; 
Orsini et al., 2015; Roozendal & McGaugh, 2001). 
Sua complexa estrutura apresenta grupos basolateral da amígdala, que inclui os núcleos 
basolateral (BL), os núcleos basalmedial (BM) e o núcleo basal acessório (BA), que é 
considerado a interface sensorial da amígdala (LeDoux, 2000; Orsini & Marren, 2012); onde 
converge a informação que ingressa à estrutura proveniente das regiões sensoriais. Também 
está constituída pelos grupos, cortical superficial e o centromedial. Este último o compõem os 
núcleos CeA (subdividido em lateral -CeL-, capsular -CeC- e medial -CeM-) e medial (Me), e 
o núcleo intercalado da amígdala (I). Eles têm extensas conexões com variadas estruturas 
corticais e subcorticais (Amunts et al., 2005; Benarroch, 2015). Os núcleos do grupo 
centromedial (CeA, MeA e IC), junto com o núcleo do leito da estria terminal (ST) e a 
substancia inominada sublenticular (SISl), formam a entidade anatômica referida como a 
amígdala estendida (Alheid & Heimer, 1988; Benarroch, 2015). 
Levando em consideração a estrutura celular, o BL e a região cortical superficial têm 
uma composição celular parecida à do córtex cerebral; a maioria dos seus neurônios são 
 
35 
piramidais espinhosos de projeção glutamatérgica, e o restante são escassos interneurônios 
espinhosos locais GABAérgicos. Estes incluem neurônios que contêm parvalbumina que 
contatam com o corpo celular e os dendritos proximais, e os neurônios que contém 
somatostatina, os quais contatam os dendritos distais das células glutamatérgicas. Assim 
mesmo, os núcleos CeA e Me têm uma organização parecida com a do estriado e à do globo 
pálido; por exemplo, a maioria dos neurônios do CeL são GABAérgicos espinhosos muito 
ramificados parecidos com os neurônios espinhosos medianos do estriado, e, adicionalmente, a 
amígdala estendida centromedial (CeA, MeA e IC) está caracterizada por uma alta expressão 
de vários neuropeptídios (Benarroch, 2015). Além de estarem conectados entre si, Morais et al. 
(2019) destacam que os diversos núcleos do complexo amigdaloide apresentam circuitos 
ligados ao córtex cerebral e outras regiões subcorticais associadas à sua funcionalidade. 
4.2.2.3. Complexo Hipocampal 
O hipocampo faz parte do lobo temporal e é uma estrutura fundamental para a memória. 
É uma invaginação do arquicórtex empurrada pela fissura do hipocampo para formar uma 
proeminência em seu corno inferior. Consiste em cabeça, corpo e cauda. Sua morfologia na 
seção coronal tem sido historicamente comparada a uma “C”, como o “cavalo marinho” (onde 
adquiriu o nome de hipocampo) ou “um chifre de carneiro” (em homenagem à divindade 
egípcia Amon Ra). Mede aproximadamente de 3,5-4 mm no nível ântero-posterior (Carpenter, 
1996). O Hipocampo tem três divisões citoarquitetônicas (que são abreviadas por CA para 
Corno de Amon). A superfície ventricular do hipocampo é formada por uma camada fina de 
sustância branca com fibras mielinizadas que lhe dão uma cor amarelo-claro. A mielina 
continua com a fímbria, que é uma aglomeração de fibras piramidais que se orientam para os 
pilares do fórnix (Martin, 2013; Zola-Morgan et al., 1986). 
 
36 
O complexo hipocampal (ou formação do hipocampo) é uma invaginação do giro 
hipocampal no corno inferior do ventrículo lateral e inclui três divisões, o hipocampo, o giro 
dentado e o subículo (giro hipocampal em que o hipocampo repousa). Em uma vista coronal, a 
formação hipocampal está localizada ventralmente e o fórnix está localizado dorsalmente. Em 
um corte horizontal esta formação (muito pequena nesta vista) é inferior, e o fórnix (F) é 
superior (Carpenter, 1996; Fanselow & Dong, 2010; Martin, 2013). 
A morfologia do complexo hipocampal, assim como muitas áreas de associação límbica, 
difere daquela do resto do córtex. O córtex mais complexo do ponto de vista filogenético é o 
neocórtex, que, na superfície cortical lateral tem seis camadas celulares, e o alocórtex, 
localizado medialmente, tem menos de seis camadas. A realização de um corte através do 
alocórtex deixaria ver uma porção do complexo hipocampal chamada de arquicórtex, que tem 
apenas três camadas celulares (Mai & Paxinos, 2012; Martin, 2013). 
Cada divisão da formação hipocampal tem três camadas celulares principais, conforme 
o plano comum do alocórtex. A camada piramidal (ou camada de células granulares no giro 
dentado) contém projeções de fibras regionais. Enquanto os neurônios de saída da camada 
piramidal no hipocampo e no subículo (S) podem projetar para fora do complexo. Células 
piramidais do hipocampo e do S têm conexões extrínsecas, enviando seus axônios para alvos 
corticais e subcorticais. O hipocampo e o S têm extensivas projeções “de volta” ao córtex 
entorrinal (Ent) que, por sua vez, projeta amplamente a outras regiões corticais. Além das 
conexões extrínsecas, ambos os lados do complexo hipocampal estão interconectados por meio 
de neurônios comissurais cujos axônios cruzam na porção ventral do fórnix (Insausti & Amaral, 
2003; Martin, 2013; Naidich et al., 1987a; b). 
Também, foi identificado que o hipocampo dorsal (dHPC) e o córtex mPFC são regiões 
cerebrais essenciais para o processamento e armazenamento da memória episódica; em 
 
37 
roedores, o dHPC tem um papel bem estabelecido no apoio àconsolidação de memória 
episódica em tarefas como reconhecimento e posicionamento de objetos (Tuscher et al., 2018); 
no entanto, o papel do mPFC na consolidação de tarefas de memória de tipo episódica 
permanece controverso. 
4.2.3. Generalidades das pesquisas precursoras e trabalhos clássicos 
Para visualizar os locais de terminação dos neurônios, é necessário usar traçadores 
anterógrados. Por isto, as injeções de traçadores anterógrados (como PHA-L e BDA) em regiões 
específicas do PFC tem sido usado para rastrear os axônios dos corpos celulares marcados em 
locais do PFC, projetando suas terminações aos núcleos subcorticais. O estudo anterógrado 
mais amplo das projeções do mPFC foi realizado por Sessack et al., em 1989. Na primeira 
década deste século, um estudo de seguimento anterógrado executado por Vertes (2004), 
reavaliou as projeções do mPFC ventral (IL) e dorsal (PL), concluindo que as duas regiões 
corticais inervam conjuntos parcialmente sobrepostos de núcleos subcorticais. 
 É de supor que, o PFC orquestra e processa muitos e variados tipos de informação para 
manter o controle cognitivo. Dentre suas muitas aferências encontram-se as projeções diretas 
com a amígdala e o hipocampo. Estas conexões do lobo temporal medial têm estado implicadas 
numa ampla gama de processos afetivos e cognitivos (Milad & Rauch, 2012; Preston & 
Eichenbaum, 2013; Rhodes & Murray, 2013; Ruff & Fehr, 2014). Forte evidência indica que 
as conexões recíprocas entre o mPFC com a amígdala e o hipocampo, respaldam aqueles 
aspectos fundamentais no comportamento emocional nos adultos e a codificação das memórias 
(Tottenham, 2015; Van den Oever et al., 2013). 
Assim mesmo, trabalhos pioneiros descreveram a existência de reciprocidade 
topográfica de conexões entre núcleos talâmicos específicos com o PFC, principalmente com o 
córtex medial; e a atividade dessas conexões estaria envolvida nos processos de percepção, e 
 
38 
funcionariam como uma ponte de interface entre o PFC e o hipocampo na consolidação da 
memória (Conde et al., 1995; Negyessy et al., 1998; Uylings et al., 2003; Vertes, 2004). Por 
isto, conhecer como as diferentes regiões pré-frontais interagem com as estruturas do lobo 
temporal medial e regiões subcorticais do cérebro é importante na compreensão destes 
processos de atividade cerebral. Em consequência, a topografia detalhada destas aferências pré-
frontais segue tendo um interesse considerável. 
 Porém, a maioria das pesquisas de conexão têm se fundamentado na colocação de 
traçadores retrógrados nas diferentes áreas do PFC, com a consequência de que se sabe muito 
menos sobre os sítios de terminação específicos dessas projeções no PFC. Isso, é importante na 
compreensão dos eferentes do hipocampo; o que leva ao fato de que, a extensão e a natureza de 
qualquer convergência entre os complexos amigdaloide e hipocampal com o PFC em primatas 
continua sendo pouco conhecida. 
Pensar nesta convergência é de crescente interesse, pelo que, existe uma maior aceitação 
de que o hipocampo anterior tem funções envolvidas com o estresse e o afeto (Fanselow & 
Dong, 2010; Strange et al., 2014), que poderiam complementar as da amígdala (Roozendaal et 
al., 2009) por meio de suas conexões pré-frontais. Além disso, a amígdala pode agilizar o jeito 
em que as emoções influenciam a memória autobiográfica (McGaugh, 2000; Talarico et al., 
2004), uma função na qual se acredita que interagem com o hipocampo e o PFC (Fink et al., 
1996; LaBar & Cabeza, 2006). 
No que concerne à memória, o armazenamento de longo prazo envolve o mPFC e sua 
conexão íntima com o hipocampo por meio de vias monossinápticas e polissinápticas 
bidirecionais. Por isto, o mPFC contribui com inúmeras funções cognitivas, incluindo a 
memória de trabalho (Fuster, 2001), a memória de longo prazo (Benchename et al., 2010; 
Takehara-Nishiuchi & McNaughton, 2008), atenção (Gregoriou et al., 2009), função executiva 
 
39 
(Benchename et al., 2010) e a extinção das memórias (Farinelli et al., 2006; Van den Oever et 
al., 2013). Também atua no armazenamento e recuperação das memórias espaciais (Maviel et 
al., 2004); o que indica um papel chave da via pré-frontal do hipocampo na mediação da 
consolidação das memórias. 
Por outro lado, até hoje, o único estudo que fez seguimento anterógrado aos eferentes 
do hipocampo dos macacos rhesus, aportou só dados resumidos, sem informação detalhada da 
área ou camada atingida (Rosene & Van Hoesen, 1977). Pelo que, um objetivo relevante para 
as pesquisas é detalhar o padrão de terminações dos eferentes e aferentes do hipocampo com o 
PFC. 
O lobo temporal médio dos primatas abrange o complexo hipocampal (circunvolução 
dentada, campos do hipocampo CA1, CA2, CA3 e S) e a região parahipocampal [Ent, córtex 
perirrinal (PER), córtex parahipocampal (PHC) e o pré e parasubículo (PrS e PaS)] (Burwell, 
2002; Hwang et al., 2017). O PER e o córtex pós-rinal (POR) em roedores são homólogos 
funcionalmente ao PER e PHC dos primatas, respetivamente (Burwell et al., 1995). As regiões 
parahipocampais de roedores e primatas proporcionam uma entrada de associação unimodal e 
polimodal ao hipocampo. As entradas anatômicas ao PER sugerem que esta região poderia ser 
importante para a memória de reconhecimento de objetos visuais, enquanto que as entradas ao 
POR/PHC sugerem estar envolvidas com as funções espaciais (Burwell & Amaral, 1998; 
Suzuki & Amaral, 1994). 
Em relação com isso, os estudos anatômicos (Beaudin et al., 2013; Burwell, 2001; 
Franko et al., 2014; Hwang et al., 2017; Suzuki & Amaral. 2003) sugerem que o PER e o 
POR/PHC evidênciam uma alta homologia entre camundongos, ratos, macacos e humanos. Do 
mesmo jeito, os estudos com traçadores retrógrados (Barbas & Blatt, 1995; Carmichael & Price, 
1995b; Insausti & Muñoz, 2001; Morecraft et al., 1992) têm demonstrado que dentro do 
 
40 
hipocampo, as projeções diretas ao PFC surgem do S e as regiões imediatamente adjacentes do 
CA1. 
Além disto, uma subpopulação de neurônios que se projetam ao PER se encontra tanto 
nas camadas II e III como na V do PFC do rato. Porém, tem-se descoberto que os neurônios 
nestas camadas com direção ao PER mostram propriedades diferentes de projeção e áreas 
distintas atingidas dentro do PER (Hirai et al., 2012). Isto sugere que os subconjuntos de 
neurônios corticais que se projetam nas diferentes sub-regiões dentro das estruturas corticais e 
subcorticais têm perfis de camada distintos. 
Por sua vez, as projeções pré-frontais da amígdala têm-se descrito de um jeito mais 
completo, utilizando traçadores anterógrados (Amaral & Price, 1984; Ghashgaei et al., 2007; 
Porrino et al., 1981). É sabido, que em macacos do velho mundo as projeções da amígdala 
terminam amplamente no PFC (Carmichael & Price 1995b; Ghashgaei et al., 2007), enquanto 
as projeções do hipocampo estão restringidas, com entradas focadas no mPFC -em PL e IL- e 
o oPFC -áreas 11, 13 e 14- (Barbas & Blatt, 1995; Carmichael & Price, 1995b; Insausti & 
Muñoz, 2001). 
Continuando com a amígdala, as projeções dela são relativamente densas, e terminam 
ao longo das áreas PL, IL e do ACd, na superfície medial do PFC (Amaral & Price, 1984; 
Ghashgaei et al., 2007). O fato de a amígdala projetar a quase todas as áreas pré-frontais foi 
particularmente interessante e surpreendente, isso foi desvelado num estudo (Ghashgaei et al., 
2007) que usou o BDA como traçador, deixando em evidência os diversos graus de densidade 
das projeções dos axônios nas regiões do PFC. 
Assim, as injeções de traçadores anterógrados dentro da amígdala têm sido feitas 
principalmente nos núcleos basais, que, nos estudos clássicos com traçadores anterógrados 
 
41 
(Barbas & Blatt, 1995; Carmichael & Price, 1995b; Morecraft et al., 1992), evidenciaram-se 
como a fonte principal da recepção das projeções pré-frontais na amígdala. 
No que se refere ao BL, a conectividade sinápticamostra que estes núcleos têm 
preferência de conexão com células da camada II no mPFC, como tem sido demonstrado 
previamente (Little & Carter, 2013). Assim, o BL evoca uma entrada excitatória mais forte aos 
neurônios córtico-amigdaloides (CA) da camada II em PL, mais que aos do córtex IL, e a saída 
do PL à amígdala (neurônios da camada II PL-CA) consiste em projeções excitatórias dirigidas 
ao BL (Brinley-Reed et al., 1995; Gabbott et al., 2005; Vertes, 2004). Do mesmo jeito, além da 
camada II, os neurônios CA se distribuem nas camadas III e V do córtex IL (Ferreira et al., 
2015). Partindo disso, foi presumido (Cheriyan et al., 2016) que a focalização específica das 
células do BL também se produzia entre os neurônios CA e córtico-PAG (CP) na camada V do 
córtex IL. 
Estudos prévios (Amir et al., 2011; Likhtik et al., 2008; Quirk et al., 2003) concluiram 
que os neurônios CA em IL estão envolvidos com a ativação das células GABAérgicas na 
amígdala (em regiões I dessa estrutura) os quais estão associados à recuperação das memórias 
de extinção do medo. Outro estudo (Pinard et al., 2012) demonstrou que, além de projetar ao 
BL e ao I, o córtex IL estende projeções densas ao CeL; posteriormente um estudo (Cheriyan 
et al., 2016) evidenciou que essas projeções são principalmente desde as camadas III e V do IL-
AC. Funcionalmente, essa região (CeL) inibe os neurônios de saída do CeM. Neste sentido, no 
mPFC, os neurônios IL-CA, das camadas II, III e V, têm propriedades distintas, e, portanto, 
podem projetar-se nas sub-regiões específicas dentro da amígdala, demonstrando que estas 
camadas de IL-CA são intrinsecamente diferentes (Ferreira et al., 2015); pelo que, suas fibras, 
podem ter localizações distintas dentro da amígdala. 
 
42 
Relativo à integração de projeções, os núcleos basais da amígdala recebem fibras desde 
vHPC e a região PL do mPFC, e podem integrar estas projeções para regular condutas como a 
expressão do medo (Orsini et al., 2011). Assim, a amígdala é modulada pela atividade dessas 
conexões, e também requer da participação do IL na integração com o BL e o vHPC para a 
indução da plasticidade de que precisam as memórias de extinção (Sierra-Mercado et al., 2011). 
Por outro lado, no que concerne ao hipotálamo, ainda que pouco estudado, o mPFC 
também estabelece projeções com ele. Os córtices PL e IL projetam fibras diretas para esta 
estrutura (Floyd et al., 2000; 2001; Herry et al., 2008; Vertes, 2004). Entre suas funções, as 
conexões do mPFC com os neurônios do hipotálamo coordenam, principalmente, a regulação 
homeostática e o comportamento social, mediado hormonalmente com projeções desde a 
hipófise, como a agressividade, a reprodução e as respostas defensivas (Herry et al., 2008; 
Marek et al., 2013; Tottenham, 2015; Tye & Deisseroth, 2012). 
Por sua vez, trabalhos recentes têm tomado como tarefa aprofundar nos dados de 
pesquisas clássicas e encontrar interações entre o córtex e regiões subcorticais, descrevendo 
que, por exemplo, o hipocampo, o MD e os córtices PER e Ent são essenciais para a memória 
de reconhecimento visual, enquanto os substratos neurais subjacentes às memórias de 
reconhecimento olfativo são menos bem caracterizados (Robinson et al., 2019). Assim como 
que a ativação do núcleo Reuniens (Re), por meio da sua conexão com o mPFC, seria 
fundamental para mediar nos circuitos do ciclo do sono e a atividade entre o neocórtex e o 
hipocampo (Hauer, Pagliardini e Dickson, 2019), processos funcionais que são reguladas pelas 
interações da atividade córtico-subcortical. 
Neste sentido, fica claro como o mPFC está estrategicamente envolvido nas funções 
viscero-motoras e sensoriais, tanto cognitivas como autonômicas (Neafsey et al., 1986; 
Groenewegen & Uylings, 2000; Uylings et al., 2003). Um fato pelo qual se sustenta a 
 
43 
importância do desenvolvimento e execução de propostas de pesquisa sobre a conectividade 
dos circuitos celulares entre o mPFC e outras regiões encefálicas, as quais precisam ser 
detalhadas anatomicamente no máximo nível possível. 
4.2.4. Trabalhos em modelos animais 
Como tem sido referido anteriormente, a maior parte da pesquisa científica com 
propósitos de descrição das propriedades intrínsecas dos neurônios e das características 
funcionais e morfológicas desses, assim como as conexões dos circuitos neuronais e das 
estruturas neuroanatômicas, é feita, ainda hoje, com roedores, embora os trabalhos com lulas, 
vermes e espécies menores de animais têm contribuído amplamente, principalmente para o 
primeiro propósito (ex. Cook et al., 2019; Llinas, 2020; Otto et al., 1983;). Desde faz algumas 
décadas, escassas pesquisas têm utilizado o primata como modelo de estudo, e nenhuma, até 
começos da década passada havia demonstrado interesse pelas regiões pré-frontais do cérebro, 
onde a anatomia do macaco favorece o trabalho por seu tamanho, ainda assim só três estudos 
têm sido feitos com foco na região medial. 
É claro que pelos métodos e técnicas de estudo utilizados é impossível, até o momento, 
o trabalho em humanos como modelo experimental, por isso o trabalho com animais é 
primordial e vital neste campo da ciência. Reiterando que os roedores levam vantagem sobre 
os macacos em sua contribuição aos dados, em parte, pela facilidade na reprodução da espécie, 
e, por outro lado, pelo difícil acesso e reprodução da população de macacos e o pouco 
favorecimento das leis na liberação deles para a ciência. 
É por isto que a discussão dos dados achados nas pesquisas é maior relacionado aos 
roedores e, ainda quando os resultados derivem dos estudos com macacos sua discussão é feita 
também em comparação com o obtido nos roedores. Nesse sentido, e com o fim de diferenciar 
e comparar os dados entre roedores e primatas, a continuação se abordará separadamente as 
 
44 
interações entre o mPFC e os complexos neuroanatômicos de interesse, por cada um desses 
modelos animais de estudo, chegando até uma discussão final com aqueles dados relevantes 
das pesquisas. Em parágrafos anteriores abordaram-se trabalhos clássicos e pioneiros sobre 
tema, pelo que nesta seção se descreveram só os estudos desenvolvidos ao longo dos últimos 
anos e principalmente os recentes. 
4.2.4.1. Em Roedores 
Os estudos morfológicos dos circuitos cerebrais que envolvem roedores têm sido 
particularmente, e em maior quantidade, com ratos e camundongos, animais que foram 
utilizados nos trabalhos de pesquisa que se relatam e descrevem neste tópico, e que, como já 
foi dito, são abundantes os estudos disponíveis na literatura científica, mas, ainda quando 
escassos sobre as conexões do mPFC, são significativamente maiores aos dados apresentados 
por trabalhos com outros modelos animais. Também se tem reportado (Wood et al., 2019) que 
existe alta concordância entre conectividade estrutural e ativação funcional do mPFC nestes 
animais. 
4.2.4.1.1. Interações mPFC-Complexo Diencefálico 
As projeções do mPFC para as regiões e núcleos do diencéfalo são heterogêneas. No 
que respeita às projeções do PFC à área hipotalâmica lateral (LH), assim como às porções dos 
núcleos hipotalâmicos medial (MH) e posterior (PH), têm sido bem descritas (Floyd et al., 2001; 
Pajolla et al., 2001; Ko, 2017; Vertes, 2004). Em um estudo que usou injeções do traçador 
retrógrado WGA-HRP nos núcleos hipotalâmicos (Gabbott et al., 2005), principalmente laterais 
(embora também MH e PH), encontrou-se uma forte marcação bilateral nas camadas II, III, V 
e VI dos córtices IL e PL. Nela, os dados quantitativos indicaram que as projeções provenientes 
do LH surgiram nas camadas V e VI; aproximadamente 27% dos neurônios de projeção da 
camada V e o 12% da camada VI, dos córtices IL e PL se projetaram ao LH. Pajolla et al. (2001) 
 
45 
destacam que é de especial interesse que a distribuição dos neurônios marcados nestas camadas 
(II à VI) é particularmente maior na região dorsal do PL e nas