Ciencias-Farmaceuticas-Uma-Abordagem-Hospitalar

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C i ê n c i a s F a r m a c ê u t i c a s 
U m a .A b o r d a g e m 
e m F a r m á c i a H o s p i t a l a r 
M a r i a J o s é V a s c o n c e l o s d e M a g a l h ã e s G o m e s 
E s p e c i a l i s t a e m A d m i n i s t r a ç ã o H o s p i t a l a r p e l a F u n d a ç ã o I n s t i t u t o d e S a ú d e e 
A d m i n i s t r a ç ã o H o s p i t a l a r . P r o f e s s o r a - A s s i s t e n t e d o D e p a r t a m e n t o d e P r o d u t o s 
F a r m a c ê u t i c o s d a F a c u l d a d e d e F a r m á c i a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d e M i n a s 
G e r a i s - U F M G . M e m b r o d a C o m i s s ã o N a c i o n a l d e A s s e s s o r a m e n t o T é c n i c o 
C i e n t í f i c o e m S a n e a n t e s e D o m i s s a n i t á r i o s d o M i n i s t é r i o d a S a ú d e 
A d r i a n o M a x M o r e i r a R e i s 
M e s t r e e m C i ê n c i a s F a r m a c ê u t i c a s : F á r m a c o s e M e d i c a m e n t o s p e l a F a c u l d a d e 
d e F a r m á c i a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d e M i n a s G e r a i s - U F M G . E s p e c i a l i s t a 
e m A d m i n i s t r a ç ã o H o s p i t a l a r e S e r v i ç o s d e S a ú d e p e l o U n i c e n t r o N e w t o n 
P a i v a . P r o f e s s o r S u b s t i t u t o d o D e p a r t a m e n t o d e P r o d u t o s F a r m a c ê u t i c o s d a 
F a c u l d a d e d e F a r m á c i a d a U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d e M i n a s G e r a i s - U F M G . 
F a r m a c ê u t i c o d o S e r v i ç o d e F a r m á c i a d o H o s p i t a l d a s C l í n i c a s d a 
U n i v e r s i d a d e F e d e r a l d e M i n a s G e r a i s - U F M G . 
C o m a c o l a b o r a ç ã o d e @ p r o f e s s o r e s 
• \ A t h e n e u 
S ã o P a u l o • R i o d e J a n e i r o • R i b e i r ã o P r e t o • B e l o H o r i z o n t e 
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A g r a d e c i m e n t o s E s p e c i a i s 
~ 
~, 
~~ - - - - - - - - - - - - -
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A A n t ô n i o B a s í l i o P e r e i r a , 
p e l o i n c e n t i v o e p e l a c o l a b o r a ç ã o n a r e v i s ã o t é c n i c a . 
A S í l v i a T e o d o r o d e O l i v e i r a , 
p e l a s s á g e s t õ e s e p e l o a p o i o c o n s t a n t e . 
, -
; . 
. : . 
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P r e f á c i o 
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U m d o s p r i m e i r o s c o n t a t o s d a F a c u l d a d e d e F a r m á c i a d a U n i v e r s i d a d e 
F e d e r a l d e M i n a s G e r a i s - U F M G c o m a F a r m á c i a H o s p i t a l a r f o i p o r m e i o d a 
R e v i s t a d e l a A s o c i a c i ó n E s p a i i o l a d e F a r m a c é u t i c o s d e H o s p i t a l e s , c u j o s 
e x e m p l a r e s e r a m r e c e b i d o s , r e g u l a r m e n t e , p e l a B i b l i o t e c a . 
A R e v i s t a p u b l i c a v a i n ú m e r o s a r t i g o s r e l a t a n d o o f u n c i o n a m e n t o d a 
d i s c i p l i n a , o s b e n e f í c i o s p a r a a f o r m a ç ã o d o p r o f i s s i o n a l f a r m a c ê u t i c o 
h o s p i t a l a r , a s s i m c o m o o s a s p e c t o s a d m i n i s t r a t i v o s e a m o n t a g e m d a s 
f a r m á c i a s h o s p i t a l a r e s . D e s c r e v i a a i m p o r t â n c i a e a f o r m a d e a t u a ç ã o d a 
C o m i s s ã o d e F a r m á c i a e T e r a p ê u t i c a , a s u a i n s e r ç ã o n a g e s t ã o h o s p i t a l a r e a s 
v a n t a g e n s p a r a o s p r o g r a m a s d e a s s i s t ê n c i a f a r m a c ê u t i c a e m u m h o s p i t a l . 
N a q u e l a o c a s i ã o , o H o s p i t a l d a s C l í n i c a s d a U F M G c o n t a v a c o m o s e r v i ç o 
d e u m a a c a n h a d a f a r m á c i a , f u n c i o n a n d o , p o r é m , a d e q u a d a m e n t e d e n t r o d a s 
n o r m a s e x i g i d a s p e l a V i g i l â n c i a S a n i t á r i a , s o b a r e s p o n s a b i l i d a d e d e u m 
p r o f i s s i o n a l c o m p e t e n t e . A F a r m á c i a o f e r e c i a , p o r t a n t o , a s c o n d i ç õ e s i d e a i s 
p a r a a c r i a ç ã o d a d i s c i p l i n a , d e v e n d o s e r m i n i s t r a d a n o p r ó p r i o h o s p i t a l , e m 
c a r á t e r o p t a t i v o . 
O e n t ã o V i c e - D i r e t o r d a F a c u l d a d e d e Fa r m á c i a , e m e x e r c í c i o d a D i r e t o r i a , 
P r o f e s s o r D u í l i o d e P a i v a L e n z a , l e v o u a o m a g n í f i c o R e i t o r , P r o f e s s o r E d u a r d o 
O s ó r i o C i s a l p i n o , p r o j e t o c o n s i s t e n t e e f u n d a m e n t a d o s u g e r i n d o a c r i a ç ã o d a 
d i s c i p l i n a , v i s a n d o c o n t e m p l a r o s p r i n c i p a i s t e m a s c o g n i t i v o s n e c e s s á r i o s à 
f o r m a ç ã o d e s t a h a b i l i t a ç ã o f a r m a c ê u t i c a . 
H o u v e , p o r p a r t e d o R e i t o r , i m e d i a t a a c e i t a ç ã o d a i d é i a , c o n d i c i o n a d a , 
p o r é m , à a q u i e s c ê n c i a d o D i r e t o r d a F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a U F M G , 
P r o f e s s o r C l ó v i s S a l g a d o . P o u c o t e m p o d e p o i s , e m r e u n i ã o c o n d u z i d a p e l o 
R e i t o r , n a p r e s e n ç a d o s P r o f e s s o r e s D u í l i o d e P a i v a L e n z a , C l ó v i s S a l g a d o e d a 
f a r m a c ê u t i c a Z i l d e t e P e r e i r a d e S o u z a , e r a m d a d o s o s p r i m e i r o s p a s s o s p a r a a 
c o n c r e t i z a ç ã o d a i d é i a . 
, . 
Foi, então, apresentada ao Colegiado do Curso de Farmácia a proposta de 
resolução da criação da disciplina e, em seguida, efetivada a contratação da 
farma cêutica Zildete Pereira de Souza como sua primeira coordenadora e 
docente responsável por sua implantação. Demonstrando pioneirismo, a UFMG 
desencadeia um processo nacional de atendimento a uma demanda do 
mercado para o profissional farmacêutico por ela formado. 
Plantada a semente, o restante da história aconteceu com o decorrer do 
tempo, por inteira dedicação da titular da disciplina e de seus seguidores, os 
quais nunca pouparam esforços para que o sonho se tornasse realidade. Foram, 
e são ainda, incansáveis batalhadores e pioneiros nesta atividade de 
magistério, ofertando aos estudantes de farmácia uma das mais procúradas 
disciplinas do curso profissionalizante. A mudança no serviço hospitalar do 
Hospital das Clínicas da UFMG se fez sentir, sendo hoje modelo nacional de 
gestão. 
Estes fatos aconteceram há exatos 25 anos e a disciplina Farmácia 
Hospitalar é uma realidade na formação do acadêmico do Curso de Farmácia. 
Aquela acanhada farm ácia cedeu lugar a um serviço de qualidade, moderno, 
atualizado, seguro e competente, ocupando hoje um espaço digno do bem-estar 
social que este setor deve promover no paciente hospitalar. 
Nesse quarto de século, a Farm ácia Hospitalar se impôs no Brasil como 
importante área de conhecimento, pela competência de seus profissionais e 
pelos avanços verificados no moderno atendimento hospitalar, legando ao 
farmacêutico importante papel na área da saúde. 
A comemoração destes 25 anos de criação da disciplina Farmácia 
Hospitalar, não poderia ser outra senão a de deixar registrado em livro o grande 
avanço no campo de ação do farma cêutico. Em seus capítulos, são 
apresentadas informações adequadas
para orientar condutas profissionais 
daqueles que se dedicam à assistência farmacêutica hospitalar, bem como para 
o aprendizado acadêmico, por meio de uma visão multidisciplinar das Ciências 
Farmacêuticas. Os autores conseguiram desenvolver trabalho integrado com 
docentes dos Departamentos de Produtos Farmacêuticos e Farmácia Social da 
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG, 
além de outras universidades ou órgãos, Universidade de São Paulo, 
Universidade de Brasília, Universidade Federal de Ouro Preto, Centro Brasileiro 
de Informação de Medicamentos, United States Pharmacopeia e George 
Washington University. 
A participação de respeitados profissionais que atuam na área farmacêutica 
acrescenta à publicação um caráter que permite refletir a prática assistencial 
que vem sendo desenvolvida. A soma destes fatores resultou em uma 
publicação de qualidade e, com certeza, será um instrumento de grande valia 
para a Farmácia Hospitalar. 
Por ter pertencido à primeira turma da disciplina de Farmácia Hospitalar da 
UFMG, nos idos do primeiro semestre de 1975, é com imenso prazer que deixo o 
meu depoimento e reconhecimento aos visionários pioneiros que nos legaram, 
com competência, conhecimento fundamental em nossa formação. 
Gérson Antônio Pianetti 
\. 
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A p r e s e n t a ç ã o 
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C o m o o o b j e t i v o p r i n c i p a l d a f a r m á c i a h o s p i t a l a r é c o n t r i b u i r p a r a a 
q u a l i d a d e d a a s s i s t ê n c i a p r e s t a d a a o p a c i e n t e , p r o m o v e n d o o u s o s e g u r o e 
r a c i o n a l d e m e d i c a m e n t o s e c o r r e l a t o s , o f o c o d e a t e n ç ã o d o f a r m a c ê u t i c o d e v e 
e s t a r n o p a c i e n t e e s u a s n e c e s s i d a d e s e n o m e d i c a m e n t o c o m o i n s t r u m e n t o . 
N a s o c i e d a d e m o d e r n a h á u m a d e m a n d a p o r u m p r o f i s s i o n a l f a r m a c ê u t i c o 
c o m c o n h e c i m e n t o s e s p e c i a l i z a d o s , f l e x i b i l i d a d e i n t e l e c t u a l , c a p a c i d a d e 
a n a l í t i c a p a r a i n t e r p r e t a r i n f o r m a ç õ e s , c o m p e t ê n c i a p a r a o t r a b a l h o e m e q u i p e 
e t o m a d a d e d e c i s õ e s n o c a m p o d a s a ú d e c o m r e s p o n s a b i l i d a d e e 
c o m p r o m e t i m e n t o s o c i a l . A f o r m a ç ã o d e s t e p r o f i s s i o n a l d e v e s e r c e n t r a d a n o 
m e d i c a m e n t o e s u a s i n t e r a ç õ e s c o m a s a ú d e d o i n d i v í d u o e d a c o l e t i v i d a d e . 
A v i s ã o i n t e g r a l d a s c i ê n c i a s f a r m a c ê u t i c a s é e s s e n c i a l n a c a p a c i t a ç ã o d o 
f a r m a c ê u t i c o . O o b j e t i v o d e C i ê n c i a s F a r m a c ê u t i c a s - u m a A b o r d a g e m e m 
F a r m á c i a H o s p i t a l a r é e x a t a m e n t e a p r e s e n t a r a o s e s t u d a n t e s e p r o f i s s i o n a i s a s 
i n t e r - r e l a ç õ e s e n t r e a s c i ê n c i a s f a r m a c ê u t i c a s e s u a s a p l i c a ç õ e s n a a s s i s t ê n c i a 
f a r m a c ê u t i c a h o s p i t a l a r . 
N a P a r t e I s ã o a p r e s e n t a d o s o s f u n d a m e n t o s c i e n t í f i c o s a s e r e m a p l i c a d o s n a 
a s s i s t ê n c i a f a r m a c ê u t i c a ; e n f o c a n d o o s p r i n c i p a i s p r o c e s s o s r e l a c i o n a d o s à 
c a d e i a d o m e d i c a m e n t o . A P a r t e 1 1 t r a t a d a e s t r u t u r a ç ã o d a a s s i s t ê n c i a 
f a r m a c ê u t i c a n o â m b i t o h o s p i t a l a r , c o n s i d e r a n d o a s m o d e r n a s t e n d ê n c i a s d a 
p r á t i c a f a r m a c ê u t i c a e o s n o v o s p a r a d i g m a s n a á r e a d e s a ú d e . 
A i d é i a d e e l a b o r a ç ã o d e s t e l i v r o s u r g i u e m v i r t u d e d o s a p e l o s d e e x - a l u n o s e 
a l g u n s c o l e g a s q u e t ê m d i r e c i o n a d o s u a s a t i v i d a d e s p r o f i s s i o n a i s n e s s e s ú l t i m o s 
a n o s p a r a o â m b i t o d a a s s i s t ê n c i a f a r m a c ê u t i c a h o s p i t a l a r . T a i s a p e l o s , 
r e v e s t i d o s d e c o n f i a n ç a e e x p e c t a t i v a , f i z e r a m c o m q u e a s s u m í s s e m o s o 
c o m p r o m i s s o d e t o r n a r a i d é i a v i á v e l , o q u e s ó f o i p o s s í v e l p o r t e r m o s t i d o o 
p r i v i l é g i o d e c o n t a r c o m a d e d i c a ç ã o e c o m p e t ê n c i a d e u m a g r a n d e e q u i p e d e 
c o l e g a s , a u t o r e s , c o l a b o r a d o r e s , a l t a m e n t e c a p a c i t a d o s , q u e n o s a p o i a r a m 
, . 
prontamente. E, principalmente, a Editora Atheneu, que acreditou no nosso 
projeto, fornecendo todo o suporte. 
Aos colegas e a todos que direta ou indiretamente contribuíram para a 
publicação somos imensamente gratos. 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Adriano Max Moreira Reis 
\ 
S u m á r i o 
' 
p A R T E I - C I Ê N C I A S F A R M A C Ê U T I C A S 
1 G ê n e s e d o s F á r m a c o s , 3 
M a r i a A u x i l i a d o r a F o n t e s P r a d o 
R i c a r d o J o s é A l v e s 
T h a í s H o r t a Á l v a r e s d a S i l v a 
2 E n s a i o s F a r m a c o l ó g i c o s P r é - C l í n i c o s , 3 3 
M á r c i o d e M a t o s C o e l h o 
3 V i a s d e A d m i n i s t r a ç ã o d e F o r m a s F a r m a c ê u t i c a s , 4 3 
M ô n i c a C r i s t i n a d e O l i v e i r a 
A r m a n d o d a S i l v a C u n h a J ú n i o r 
G i l s o n A n d r a d e R a m a l d e s 
L u c a s A n t ô n i o M i r a n d a F e r r e i r a 
4 F a r m a c o c i n é t i c a e B i o d i s p o n i b i l i d a d e , 6 7 
M a r i z a S a n t o s C a s t r o 
( " ' 5 F a r m a c o e p i d e r n i o l o g i a , 8 5 
E d s o n P e r i n i 
F r a n c i s c o A s s i s A c u r c i o 
' 
~ 6 F a r m a c o v i g i l â n c i a : B a s e s H i s t ó r i c a s , C o n c e i t u a i s e O p e r a c i o n a i s , 1 0 9 
G i l S e v a l h o 
7 R e a ç õ e s A d v e r s a s a M e d i c a m e n t o s , 1 2 5 
S é r g i a M a r i a S t a r l i n g M a g a l h ã e s 
W â n i a d a S i l v a C a r v a l h o 
, . 
..---í/ 8 Interações e Incompatibilidades Medicamentosas, 147 
Sheila Silva Monteiro Lodder Lisboa 
9 Farmacoterapia Baseada em Evidências, 165 
Rosaly Correa Araújo 
1 O Legislação Farmacêutica, 179 
Zildete Pereira de Souza 
11 Farmacoeconomia, 191 
Léa Delba Peixoto Bevilácqua 
12 Análise Farmacêutica, 221 
Antônio Basílio Pereira 
13 Estabilidade de Medicamentos, 235 
Lisiane da Silveira Ev 
14 Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos, 251 
Elzíria Aguiar Nunan 
\ Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Adriano Max Moreira Reis 
Parte 11 - Assistência Farmacêutica Hospitalar 
15 Farmácia Hospitalar: Histórico, Objetivos e Funções, 275 
Adriano Max Moreira Reis 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
~ 16 Administração Aplicada à Farmácia Hospitalar, 289 
Adriano Max Moreira Reis 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
17 Política Nacional de Medicamentos, 301 
Gérson Antônio Pianetti 
18 Centro de Informação sobre Medicamentos e sua Importância para o 
Uso Racional dos Medicamentos, 311 
Carlos Cézar Flores Vidotti 
Emília Vitória Silva 
Rogério Hoejler 
19 Seleção de Medicamentos, 329 
Adriano Max Moreira Reis 
------9
2 O Sistemas de Distribuição de Medicamentos em Farmácia Hospitalar, 347 
Maria das Dores Graciano Silva 
Cássia Rodrigues Silva 
Vera Lúcia Silva Reis 
21 Abastecimento e Gerenciamento de Materiais, 365 
Adriano Max Moreira Reis 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Mário Borges Rosa 
-\) 22 Manipulação de Medicamentos Esteréi\ e Não Esteréis em FH, 387 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Eduardo José Magalhães Gomes 
! 
y 
I 
I 
i~ 
. [ , 
, . 
• · 
I 
J 
I 
. - ! p 2 3 A F a r m á c i a n o C o n t r o l e d a s I n f e c ç õ e s H o s p i t a l a r e s , 4 0 7 
M á r i o B o r g e s R o s a 
A d r i a n o M a x M o r e i r a R e i s 
C á s s i a R o d r i g u e s L i m a ~ . 
2 4 T e r a p i a A n t i n e o p l á s i c a : Q u i m i o t e r a p i a t , 4 2 9
1 
M a r i a H e l e n a G u e d e s \ _ ' -
2 5 T e r a p i a N u t r i c i o n a l P a r e n t e r a l , @ : ) 
M a r i a R i t a N o v a e s 
2 6 T e r a p i a N u t r i c i o n a l E n t e r a l , 4 7 1 
T h e l m a R e g i n a A l e x a n d r e S a l e s F e r r e i r a 
A d r i a n o M a x M o r e i r a R e i s 
2 7 A d m i n i s t r a ç ã o d e M e d i c a m e n t o s A t r a v é s d e C a t e t e r e s d e N u t r i ç ã o 
E n t e r a l , 4 9 3 
A d r i a n o M a x M o r e i r a R e i s 
T h e l m a R e g i n a A l e x a n d r e S a l e s F e r r e i r a 
2 8 P e s q u i s a C l í n i c a c o m M e d i c a m e n t o s , 5 0 5 
A d r i a n o M a x M o r e i r a R e i s 
A n a R i t a S a n t o s M a g g i 
- - P 2 9 N o v a s D i r e t r i z e s p a r a A s s i s t ê n c i a F a r m a c ê u t i c a H o s p i t a l a r : A t e n ç ã o 
F a r m a c ê u t i c a / F a r m á c i a C l í n i c a , 5 2 1 
S í l v i a S t o r p i r t i s 
E l i a n e R i b e i r o 
R a q u e l M a r c o l o n g o 
Í n d i c e R e m i s s i v o , 5 3 5 
\ 
SB:l!lfl~:>BWJBJ 
SB!:lU~!J 
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3l~Vd 
' 
1 
G ê n e s e d o s F á r m a c o s 
T h a i s H o r t a Á l v a r e s d a S i l v a 
R i c a r d o J o s é A l v e s 
M a r i a A u x i l i a d o r a F o n t e s P r a d o 
S a ú d e , " e s t a d o d e c o m p l e t o b e m - e s t a r f í s i c o , m e n t a l e s o c i a l e n ã o a p e n a s 
a u s ê n c i a d e d e s c o n f o r t o o u d o e n ç a " , é u m a n e c e s s i d a d e b á s i c a d o s e r h u m a n o . 
P a r a p r e s e r v a r o u r e s t a u r a r a s a ú d e o h o m e m v e m , d e s d e a A n t i g ü i d a d e , f a z e n d o 
u s o d o s m a i s v a r i a d o s r e c u r s o s , e n t r e e l e s , e p r i n c i p a l m e n t e , d e d r o g a s e m e d i -
c a m e n t o s . D r o g a s s ã o a s m a t é r i a s - p r i m a s d e o r i g e m v e g e t a l , m i n e r a l e a n i m a l 
q u e c o n t ê m o p r i n c í p i o a t i v o , o f á r m a c o , e m e d i c a m e n t o s s ã o o s f á r m a c o s e m 
f o r m a s f a r m a c ê u t i c a s . 
N a A n t i g ü i d a d e , e m b o r a a s p r á t i c a s t e r a p ê u t i c a s e s t i v e s s e m , m u i t a s v e z e s , 
b a s e a d a s n o m i s t i c i s m o , c o m o u s o d e a m u l e t o s , d a n ç a s , e x o r c i s m o s e t c . , g r a n d e 
p a r t e d o t r a t a m e n t o d a s d o e n ç a s e n v o l v i a o u s o d e d r o g a s , p r i n c i p a l m e n t e d e 
o r i g e m v e g e t a l e a n i m a l . D e s c o n h e c e n d o , p o r é m , t a n t o a c a u s a d a s d o e n ç a s q u a n t o 
a m a n e i r a p e l a q u a l a s d r o g a s f a z i a m d e s a p a r e c e r s e u s s i n t o m a s , a l g u n s e s t u d i o -
s o s , e n t r e e l e s P a r a c e l s o ( 1 4 9 3 - 1 5 4 1 ) , a d o t a r a m a " D o u t r i n a d a A s s i n a t u r a " , s e -
g u n d o a q u a l D e u s i n d i c a r a o a g e n t e t e r a p ê u t i c o p a r a o t r a t a m e n t o d e d e t e r m i n a -
d a d o e n ç a p o r m e i o d e u m s i n a l . D e s t a f o r m a , o s t a l o s d e h e p á t i c a , c u j a f o r m a é 
s e m e l h a n t e à d e u m f í g a d o , s e r i a m i n d i c a d o s p ã r a o t r a t a m e n t o d a s d o e n ç a s 
h e p á t i c a s ; a f l o r d e v e r ô n i c a q u e t e m o f o r m a t o d e u m o l h o s e r i a ú t i l p a r a o 
t r a t a m e n t o d e d o e n ç a s o c u l a r e s ; a s f o l h a s d e e r v a - c i d r e i r a , c o d i f o r m e s , c o m b a t e -
r i a m o s m a l e s c a r d í a c o s e a s s i m p o r d i a n t e . E m a l g u n s c a s o s , a s p l a n t a s p r e s c r i -
t a s c o m o t e n d o a t i v i d a d e p a r a o t r a t a m e n t o d e a l g u m a s d o e n ç a s p e l a " D o u t r i n a 
d a A s s i n a t u r a " m o s t r a r a m - s e r e a l m e n t e ú t e i s , c o m o , p o r e x e m p l o , a s r a í z e s d o 
r u i b a r b o , q u e a p r e s e n t a m a t i v i d a d e p u r g a t i v a , e a s e m e n t e d e c a f é q u e t e m e f e i t o 
e s t i m u l a n t e
1
•
2
. 
A t é o s é c u l o X I X p r e d o m i n a v a , a m p l a m e n t e , n a t e r a p ê u t i c a , o u s o d e d r o g a s , 
o u s e j a , o s p r i n c í p i o s a t i v o s d e p r o d u t o s n a t u r a i s n a f o r m a d e p r e p a r a ç õ e s b r u -
t a s . A p a r t i r d a q u e l e s é c u l o , c o m o d e s e n v o l v i m e n t o d a s t é c n i c a s d e i s o l a m e n t o 
d e s u b s t â n c i a s p u r a s d o s p r o d u t o s n a t u r a i s , s o b r e t u d o d a q u e l a s d e s e p a r a ç ã o 
C A P Í T U L O l 
3 
" ' 
cromatográfica, e também dos métodos de elucidação das estruturas químicas, 
foi possível isolar e identificar os princípios ativos dos produtos naturais usados 
na medicina popular. Na Tabela 1.1 são apresentados exemplos de fármacos que 
foram isolados de produtos naturais a partir do início do século XIX. 
Tabela 1.1 
Princípios Ativos Isolados de Produtos Naturais 1 
Princípio Ativo Ano Princípio Ativo Ano 
morfina 1805 efedrina 1885 
emetina 1817 tubocurarina 1895 
quinina 1820 epinefrina 1901 
atropina 1831 ergotamina 1918 
papaverina 1848 insulina 1926 
cocaína 1859 dicumarol 1941 
fisostigmina 1864 reserpina 1952 
pilocarpina 1875 prostaglandinas 1962 
escopolamina 1881 encefalinas 1975 
Mais recentemente, dois fármacos de origem natural de estruturas complexas 
(Fig. 1.1), o paclitaxel (taxol, antineoplásico, isolado de Taxus brevifolia) e a arte-
misinina (antimalárico, isolado de Artemisia annua), foram introduzidos na te-
rapêutica, em 1993 e 1987, respectivamente, e representaram inovação no trata-
mento das doenças para as quais são usados, uma vez que apresentam mecanis-
mos de ação diferentes dos fármacos em uso terapêutico3 . 
o )l 
o Jl ysHs?i 
HsCs NT"o 
H OH 
HsCs"'-./0 O 
11 o ( 
0 CH3 
taxo I artemisinina 
Fig. 1.1 - Estruturas do taxo/ e da artemisinina. 
A partir do século XX, com o desenvolvimento da síntese orgânica, o arsenal 
terapêutico foi enriquecido intensamente e os fármacos de origem sintética fo-
ram, paulatinamente, substituindo os de origem natural, de tal forma que passa-
ram a predominar amplamente. Dos 252 fármacos considerados essenciais pela 
Organização Mundial de Saúde, em 1985, 123 (48,9%) eram obtidos por síntese 
total, 28 (1 1, 1 %) eram de origem vegetal, 24 (9,5%) eram obtidos por semi-sínte-
se (síntese parcial), 2 3 ( 9,1%) eram de origem mineral,
2 2 ( 8, 7%) eram extraídos 
de órgãos animais, 16 (6,4%) eram de orig& microbiana, 11 (4,3%) eram vaci-
nas e cinco (2%) tratava-se de soros1• Já em 1991, no mercado farmacêutico mundi-
al, encontravam-se disponíveis 866 fármacos, dos quais 680 (78,5%) eram de ori-
gem sintética e 186 (21 %) eram obtidos por síntese parcial ou extraídos de fontes 
4 CAPfTULO 1 
n a t u r a i s
4
• D o s n o v o s f á r m a c o s i n t r o d u z i d o s n a t e r a p ê u t i c a n o s ú l t i m o s a n o s , 
c e r c a d e 8 0 o / o s ã o d e o r i g e m s i n t é t i c a
5
·
8
, o q u e c o n t r i b u i p a r a a u m e n t a r a p r e d o -
m i n â n c i a d o s p r i n c í p i o s a t i v o s d e o r i g e m s i n t é t i c a s o b r e o s n a t u r a i s n o s m e d i c a -
m e n t o s d i s p o n í v e i s n o a r s e n a l t e r a p ê u t i c o . 
E n t r e 1 9 4 0 e 1 9 8 5 , 1 . 1 6 5 n o v o s f á r m a c o s f o r a m i n t r o d u z i d o s n o m e r c a d o 
f a r m a c ê u t i c o d o s E U A , e e n t r e 1 9 4 0 e 1 9 5 9 o n ú m e r o d e f á r m a c o s i n t r o d u z i d o s , 
a n u a l m e n t e , f o i c r e s c e n d o g r a d \ t i v a m e n t e d e 1 4 , e m 1 9 4 0 , p a r a 6 5 , e m 1 9 5 9 1 . 2 . 
A p a r t i r d a í o b s e r v a - s e u m a r e d u ç ã o v e r t i g i n o s a d o n ú m e r o d e n o v o s f á r m a c o s 
l a n ç a d o s n o m e r c a d o f a r m a c ê u t i c o n o r t e - a m e r i c a n o ( n o v e , e m 1 9 6 9 e 1 0 , e m 
1 9 8 0 ) e m u n d i a l l . E s t a q u e d a s e d e v e , e m p a r t e , à " t r a g é d i a d a t a l i d o m i d a " , q u e 
s e r e f e r e a o n a s c i m e n t o d e b e b ê s , f i l h o s d e g e s t a n t e s q u e u s a r a m t a l i d o m i d a 
d u r a n t e a g r a v i d e z , c o m f o c o m e l i a . S ó n a A l e m a n h a , e n t r e 1 9 5 9 e 1 9 6 2 , n a s c e -
r a m 8 . 0 0 0 b e b ê s c o m f o c o m e l i a , e n q u a n t o q u e e n t r e 1 9 4 9 e 1 9 5 2 , a n t e s d o l a n -
ç a m e n t o d a t a l i d o m i d a n o m e r c a d o f a r m a c ê u t i c o , e m 1 9 5 6 , f o r a m r e g i s t r a d o s 
a p e n a s 1 5 c a s o s d e n a s c i m e n t o d e b e b ê s s e m o s m e m b r o s s u p e r i o r e s
9
• A s e x i -
g ê n c i a s , e m t e r m o s d e t e s t e s f a r m a c o l ó g i c o s e t o x i c o l ó g i c o s , p a r a a i n t r o d u ç ã o 
d e u m f á r m a c o n o v o p a s s a r a m a s e r m u i t o m a i o r e s a p ó s a " t r a g é d i a d a t a l i d o m i -
d a " . H o j e e m d i a a t a l i d o m i d a é o f á r m a c o d e e s c o l h a p a r a o t r a t a m e n t o d a h a n -
s e n í a s e , e m t o d o o m u n d o , a l é m d e f a z e r p a r t e d o c o q u e t e l d e f á r m a c o s a n t i -
A I D S , q u e t e m a p r e s e n t a d o r e s u l t a d o s e s t i m u l a n t e s n o q u e s e r e f e r e a o p a d r ã o e 
a o a u m e n t o d o t e m p o d e v i d a d o s i n d i v í d u o s p o r t a d o r e s d o v í r u s d a A I D S . J á e m 
1 9 9 4 , m e s m o r e c o n h e c e n d o o m a l q u e a t a l i d o m i d a c a u s o u , p r e v i a - s e q u e o f á r -
m a c o r e s p o n s á v e l p e l a m a i o r t r a g é d i a m é d i c a d o s é c u l o X X p u d e s s e s e r a p r o v a -
d o p a r a u s o n o t r a t a m e n t o d a m a i o r c a t á s t r o f e d e s a ú d e d o m e s m o s é c u l o , a 
A I D S
1 0
. 
A r e d u ç ã o d o n ú m e r o d e n o v o s a g e n t e s t e r a p ê u t i c o s i n t r o d u z i d o s a c a d a a n o 
n o m e r c a d o f a r m a c ê u t i c o d e v e - s e e m g r a n d e p a r t e a o a u m e n t o d a s e x i g ê n c i a s d e 
t e s t e s f a r m a c o l ó g i c o s e t o x i c o l ó g i c o s , m a s t a m b é m a o f a t o d e o a r s e n a l t e r a p ê u t i c o 
e s t a r b e m s u p r i d o n o q u e s e r e f e r e a m u i t a s c l a s s e s f a r m a c o l ó g i c a s . E n t r e 1 9 7 6 e 
1 9 9 0 , 2 6 9 n o v a s s u b s t â n c i a s f o r a m a p r o v a d a s p e l o F D A p a r a s e r e m u s a d a s n a 
t e r a p ê u t i c a . D e s t a s , e m r e l a ç ã o a o s f á r m a c o s d i s p o n í v e i s n a q u e l e m o m e n t o , 1 3 1 
( 4 9 o / o ) n ã o t i n h a m n e n h u m a v a n t a g e m , 9 4 ( 3 5 % ) e r a m l i g e i r a m e n t e s u p e r i o r e s , 4 1 
( 1 5 % ) t i n h a m v a n t a g e m c o n s i d e r á v e l e t r ê s ( l o / o ) f o r a m d e g r a n d e i m p o r t â n c i a
1 1
. 
E n t r e 1 9 9 0 e 1 9 9 8 , a c a d a a n o f o r a m i n t r o d u z i d o s e n t r e 3 8 e 5 2 n o v o s a g e n t e s 
t e r a p ê u t i c o s n o m e r c a d o f a r m a c ê u t i c o m u n d i a l 1
2
• O s n o v o s f á r m a c o s i n t r o d u z i -
d o s n a t e r a p ê u t i c a e m m a i o r n ú m e r o n e s t a d é c a d a f o r a m o s a n t i i n f e c c i o s o s ( a n -
t i b a c t e r i a n o s , a n t i f ú n g i c o s , a n t i v i r a i s ) , o s a n t i n e o p l á s i c o s e a q u e l e s u s a d o s p a r a 
o t r a t a m e n t o d a s d o e n ç a s c a r d í a c a s e d o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l 1
2
• 
D o s f á r m a c o s i n t r o d u z i d o s n o a r s e n a l t e r a p ê u t i c o e n t r e 1 9 6 1 e 1 9 8 5 , e m 
t o r n o d e 1 . 8 8 0 , c e r c a d e 2 5 o / o f o r a m d e s e n v o l v i d o s n o s E U A
1
. O u t r o s p a í s e s s e 
d e s t a c a r a m n o d e s e n v o l v i m e n t o d e f á r m a c o s n o v o s n e s t e p e r í o d o , c o m o a F r a n -
ç a , a A l e m a n h a O c i d e n t a l e o J a p ã o , q u e p a r t i c i p a r a m c o m c e r c a d e 1 0 o / o c a d a
1
• 
J á n o i n í c i o d a d é c a d a d e 8 0 , o b s e r v a - s e u m c r e s c i m e n t o d o n ú m e r o d e f á r m a -
c o s d e s e n v o l v i d o s n o J a p ã o e , e m a l g u n s a n o s , e s t e s e s o b r e p ô s a o s E U A
1
. N a 
p r i m e i r a m e t a d e d a d é c a d a d e 9 0 , o c r e s c i m e n t o d o J a p ã o n o q u e s e r e f e r e a o 
d e s e n v o l v i m e n t o d e n o v o s f á r m a c o s s e c o n s o l i d a e , p o s t e r i o r m e n t e , o s E U A 
v o l t a m a d o m i n a r
6
•
1 2
-
1 5
, c o n f o r m e s e v e r i f i c a p e l o s d a d o s a p r e s e n t a d o s n a T a -
b e l a 1 . 2 . 
· C o m o s e p o d e o b s e r v a r , o s p a í s e s q u e m a i s c o n t r i b u e m p a r a o d e s e n v o l v i -
m e n t o d e n o v o s f á r m a c o s s ã o o s m a i s d e s e n v o l v i d o s . I s t o s e j u s t i f i c a p e l o f a t o d e 
o p r o c e s s o d e d e s e n v o l v i m e n t o d e n o v o s f á r m a c o s s e r c o m p l e x o , l o n g o e c a r o
1 1
. 
E s t i m a - s e q u e p a r a o d e s e n v o l v i m e n t o d e u m f á r m a c o n o v o , e m m é d i a , g a s t e m -
s e d e 2 , 7 a 6 , 4 a n o s e c e r c a d e U S $ 1 1 4 m i l h õ e s
1 1
. 
C A P Í T U L O l 
5 
" " 
Ano País Fármacos Novos (%) 
1994 EUA 22 
Japão 45 
Europa 33 
1995 EUA 25 
Japão 32,5 
Europa 35 
1996 EUA 45 
Japão 13 
Europa 39 
1997 EUA 36 
Japão 12,5 
Europa 48 
1998 EUA 69 
Japão 9,5
Europa 19 
PROCESSOS DE DESCOBERTA E DE PLANEJAMENTO DE NOVOS 
FÁRMACOS 
Os novos fármacos foram e são descobertos ou planejados por um ou mais 
dos seguintes processos ou estratégias: ao acaso, triagem empírica, extração de 
fontes naturais, modificação molecular e planejamento racional. 
DESCOBERTA DE F ÁRMACOS AO A CASO 
Encontram-se vários exemplos de substâncias para as quais as atividades far-
macológicas foram descobertas ao acaso, embora se deva considerar que estas 
descobertas só foram possíveis pelo fato de alguém não ter deixado passar des-
percebida uma observação importante. 
A atividade antipirética da acetanilida foi descoberta quando a mesma foi 
administrada erroneamente a um paciente que deveria ter usado o naftaleno, a 
ação antidepressiva da iproniazida foi descoberta quando esta substância estava 
sendo testada como tuberculostático e descobriu-se a atividade anti-helmíntica 
da piperazina em testes clínicos para o tratamento da gota. Um dos exemplos 
mais importantes de descoberta de fármacos ao acaso refere-se à da benzilpenici-
lina, por Alexander Fleming, em 1929, durante o desenvolvimento de trabalhos 
de microbiologia. Outros dois exemplos importantes são as descobertas da utili-
dade terapêutica da talidomida no tratamento da hanseníase9 •10 e a ação tranqüi-
lizante do librium. Em 1965, constatou-se a regressão do processo inflamatório 
associado à hanseníase em pacientes que tinham usado talidomida como sedati-
vo no início da década de 1960 , antes que esse fármaco fosse retirado do merca-
do farmacêutico devido ao efeito teratogênico9 • A talidomida passou a ser o fár-
maco de escolha para o tratamento da hanseníase em todo o mundo, inclusive 
nos EUA9•10 • Já a descoberta do librium, que serviu de protótipo para o desenvol-
vimento de todos os outros benzodiazepíniC"t>s que se encontram disponíveis no 
arsenal terapêutico como tranqüilizantes, ocorreu no âmbito de um programa de 
síntese de substâncias da classe química das benzeptodiazinas desenvolvido pela 
Rache. Nenhum dos produtos obtidos conforme o planejado apresentou a ativi-
6 CAPÍTULO 1 
~ 
r 
.. 
o 
~jl_ 
6 
' 
a c e t a n i l i d a 
o -
~ Ji~ ~;stH3 
C H 2 · C - N H _ _ J ' C H 3 
N ' c O O H 
o : : : - -
b e n z i l p e n i c i l i n a 
F i g . 1 . 2 - F á r m a c o s d e s c o b e r t o s a o a c a s o . 
~ H 
/ \ 
ó l r l 
I 
H - N N - H 
, . _ _ 
i p r o n i a z i d a 
o 
O~N~ 
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t a l i d o m i d a 
\ _ _ _ ) 
p i p e r a z i n a 
~
N:fHC~ 
o · 
~ 
_ _ . . . , 
l i b r i u m 
d a d e t r a n q ü i l i z a n t e . N o e n t a n t o , u m a d a s s u b s t â n c i a s o b t i d a s d e f o r m a i n e s p e r a -
d a , d e a c o r d o c o m o p l a n o d e s í n t e s e , o l i b r i u m , a p r e s e n t o u a a t i v i d a d e d e s e j a d a . 
N a F i g . 1 . 2 e n c o n t r a m - s e a s e s t r u t u r a s · d e a l g u n s f á r m a c o s d e s c o b e r t o s a o a c a s o . 
D E S C O B E R T A D E F Á R M A C O S P O R T R I A G E M E M P Í R I C A 
O p r o c e s s o d e t r i a g e m e m p í r i c a c o n s i s t e e m s e s u b m e t e r a s s u b s t â n c i a s d i s -
p o n í v e i s a d i v e r s o s b i o e n s a i o s , a l e a t o r i a m e n t e , s e m n e n h u m a b a s e c i e n t í f i c a . 
A n t e s d e 1 9 3 5 , q u a n d o o c o r r e u a d e s c o b e r t a d a a t i v i d a d e a n t i b a c t e r i a n a d a s u l -
f a n i l a m i d a , e s t a e r a a ú n i c a e s t r a t é g i a u t i l i z a d a p a r a s e e n c o n t r a r s u b s t â n c i a s d e 
u t i l i d a d e t e r a p ê u t i c a . E n t r e 1 9 4 0 e 1 9 5 0 , s o b r e t u d o n a é p o c a d a S e g u n d a G u e r r a 
M u n d i a l , a t r i a g e m e m p í r i c a d e a m o s t r a s d e s o l o d e s e n v o l v i d a p o r v á r i a s i n d ú s -
t r i a s f a r m a c ê u t i c a s r e s u l t o u n a d e s c o b e r t a d e d o i s i m p o r t a n t e s a n t i b i ó t i c o s , a 
e s t r e p t o m i c i n a e a t e t r a c i c l i n a ( F i g . 1 . 3 ) . N o i n í c i o d a d é c a d a d e 7 0 , o I n s t i t u t o 
N a c i o n a l d o C â n c e r e o C o n g r e s s o d o s E U A d e c l a r a r a m " g u e r r a a o c â n c e r " , e s t a -
b e l e c e n d o q u e d e v e r i a s e r f e i t a u m a t r i a g e m e m p í r i c a p a r a a d e s c o b e r t a d e n o -
v o s a g e n t e s a n t i c a n c e r í g e n o s . A t u a l m e n t e , e s t a e s t r a t é g i a d e d e s c o b e r t a d e n o v o s 
f á r m a c o s t e m s i d o p o u c o u s a d a , t e n d o e m v i s t a q u e o s r e s u l t a d o s n ã o s ã o s a t i s f a -
t ó r i o s , p r i n c i p a l m e n t e q u a n d o c o m p a r a d a a e s t r a t é g i a s q u e t ê m b a s e m a i s r a c i o -
n a l e s ã o m e n o s e m p í r i c a s . 
O H O O H H N 
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e s t r e p t o m i c i n a 
t e t r a c i c l i n a 
F i g . 1 . 3 - F á r m a c o s d e s c o b e r t o s p o r t r i a g e m e m p í r i c a . 
C A P Í T U L O l 
7 
, . . 
EXTRAÇÃO DE FoNTES NATURAIS 
Muitos fármacos que se encontram em uso clínico foram extraídos de fontes 
naturais e a descoberta destes princípios ativos se deve, em muitos casos, ao uso de 
drogas em medicina popular. Na Tabela 1.1 encontram-se alguns exemplos de fár-
macos obtidos a partir de produtos naturais. Inúmeros outros podem ser citados, 
entre eles, o taxol, a artemisinina, os antibióticos (benzilpenicilina, estreptomicina, 
eritromicina, vancomicina etc.), os hormônios, os glicosídeos cardíacos etc. 
ESTRATÉGIA DA MODIFICAÇÃO MOLECULAR 
O método da modificação molecular é, no momento, o que mais contribui para 
a introdução de novos fármacos na terapêutica. Este método consiste na modifica-
ção estrutural de uma substância com determinada atividade farmacológica, de-
nominada protótipo, visando obter fármacos com vantagens sobre o protótipo. 
A modificação molecular para obtenção de novos fármacos tem como princí-
pio o conhecimento de que a atividade farmacológica é o resultado de ligações 
químicas (covalente, íon-íon, íon-dipolo, dipolo-dipolo, Van der Walls, hidrofó-
bicas) entre as micromoléculas, os fármacos, e macromoléculas biológicas, os 
receptores, e de que a força e o número de ligações dependem dos grupos funcio-
nais presentes na molécula do fármaco e do arranjo espacial destes grupos, ou 
seja da estereoquímica. Evidentemente, as modificações dos grupos funcionais 
ou da estereoquímica de uma substância acarretam mudanças nas ligações fár-
maco-receptor e, conseqüentemente, na atividade. É preciso também considerar 
que as propriedades farmacocinéticas (absorção, transporte, metabolismo e ex-
creção) são dependentes das características físico-químicas da molécula, portan-
to da estrutura química. Assim, modificando-se as estruturas químicas mudam-
se também as propriedades farmacocinéticas. 
Desta forma, por meio de modificações moleculares, buscam-se princípios 
ativos mais potentes, com menos efeitos colaterais, com maior especificidade e 
com melhores propriedades farmacocinéticas e organolépticas. Além disso, ten-
do-se uma série de substâncias estruturalmente relacionadas, é possível estabe-
lecer a relação entre estrutura qu ímica e atividade biológica (REA), definir o 
grupo farmacofórico, ou seja, a estrutura mínima essencial para a manutenção 
da atividade e propor a estrutura dos receptores. O conhecimento da
REA, do 
grupo farmacofórico e do receptor possibilita o planejamento de fármacos de 
uma forma mais racional, com maior embasamento científico. 
V árias processos gerais de modificação molecular são empregados e serão 
apresentados a seguir, juntamente com exemplos de sua aplicação. 
Simplificação Molecular 
Consiste na síntese de substâncias com estruturas mais simples do que a do 
protótipo. Em geral, o protótipo trata-se de um produto natural de estrutura com-
plexa, muitas vezes difícil de ser obtido puro, seja devido à pequena quantidade 
existente, seja pela dificuldade de isolamento e purificação . Encontram-se vários 
exemplos de fármacos cuja estrutura química foi planejada com base na simpli-
ficação molecular de uma substância de origem natural, entre eles, vários blo-
queadores neuromusculares, u sados como relaxantes musculares durante os pro-
cessos cirúrgicos, como o decametônio e o atr'acúrio, obtidos por simplificação 
molecular da tubocurarina; hipnoanalgésicos, como a metadona e a meperidina, 
cujo protótipo foi a morfina; anestésicos, como a procaína e a benzocaína, obti-
dos por simplificação da cocaína (Fig. 1.4) . 
8 CAPÍTULO l 
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H 2 N 
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p r o c a í n a 
b e n z o c a í n a 
F i g . 1 . 4 - F á r m a c o s o b t i d o s p o r s i m p l i f i c a ç ã o m o l e c u l a r d e p r o t ó t i p o s d e o r i g e m n a t u r a l . 
I n t r o d u ç ã o d e G r u p o s V o l u m o s o s 
E s t e p r o c e s s o d e m o d i f i c a ç ã o m o l e c u l a r c o n s i s t e e m s e o b t e r a n á l o g o s d e 
p r o t ó t i p o s n o s q u a i s g r u p o s m e n o r e s s ã o s u b s t i t u í d o s p o r g r u p o s m a i o r e s . D e 
u m a f o r m a g e r a l , q u a n d o h á s u b s t i t u i ç ã o d e u m g r u p o p e q u e n o n a m o l é c u l a d e 
u m a g o n i s t a p o r u m g r u p o v o l u m o s o o b t é m - s e u m a s u b s t â n c i a c o m a t i v i d a d e 
a n t a g o n i s t a . A l g u n s a g e n t e s a n t i m u s c a r í n i c o s , c o m o a p r o p a n t e l i n a , u s a d o s n a 
t e r a p ê u t i c a c o m o a n t i e s p a s m ó d i c o s , f o r a m o b t i d o s p o r s u b s t i t u i ç ã o d o g r u p o 
m e t i l a d a a c e t i l c o l i n a , o n e u r o t r a n s m i s s o r d o s n e u r ô n i o s c o l i n é r g i c o s , p o r u m 
g r u p o v o l u m o s o . O u t r o e x e m p l o s ã o a s p e n i c i l i n a s r e s i s t e n t e s à i n a t i v a ç ã o p e l a s 
~-lactamases b a c t e r i a n a s , c o m o a n a f i c i l i n a , q u e f o r a m o b t i d a s p o r s u b s t i t u i ç ã o 
d o g r u p o b e n z i l a d o p r o t ó t i p o b e n z i l p e n i c i l i n a , q u e é i n a t i v a d a p e l a s ~-lactama­
s e s , p o r u m g r u p o v o l u m o s o ( F i g . 1 . 5 ) . 
A l t e r a ç ã o d o E s t a d o E l e t r ô n i c o 
M o d i f i c a ç õ e s m o l e c u l a r e s q u e p r o m o v e m a l t e r a ç ã o d o e s t a d o e l e t r ô n i c o s ã o 
l a r g a m e n t e u t i l i z a d a s , u m a v e z q u e a s l i g a ç õ e s f á r m a c o - m a c r o m o l é c u l a s b i o l ó g i -
c a s d e p e n d e m e s s e n c i a l m e n t e d o e s t a d o e l e t r ô n i c o d a m i c r o m o l é c u l a . 
O e s t a d o e l e t r ô n i c o d e u m a m o l é c u l a é f u n ç ã o d o s e f e i t o s i n d u t i v o e d e r e s s o -
n â n c i a e x e r c i d o s p e l o s g r u p o s f u n c i o n a i s p r e s e n t e s . D e t e r m i n a d o s g r u p o s f u n c i o -
C A P Í T U L O 1 
9 
, . 
acetilcolina 
benzilpenicilina 
Fig. 1.5 - Fármacos obtidos por introdução de grupos volumosos. 
propantelina 
H H H CH3 I I I _..S'-l Nu_j~CH3 
OEt O COOH 
naficilina 
nais são doadores de elétrons por efeito indutivo (grupos alquila) e outros são retira-
dores de elétrons (OH, NH2, NHR, halogênios etc.). Por outro lado, existem grupos 
funcionais doadores de elétrons por ressonância (OH, NH2, NHR, SR) e grupos reti-
radores (RC=O, C=OOR, HC = O, CN, N02). A maior ou menor densidade de elé-
trons em um determinado ponto de uma molécula é, portanto, o resultado da combi-
nação dos efeitos eletrônicos dos grupos funcionais ligados àquele centro. 
Existem vários fármacos que se encontram em uso terapêutico, cujo planeja-
mento envolveu substituição de grupos em um protótipo levando à alteração do 
estado eletrônico. Um destes fármacos é o carbacol, um colinérgico direto usado 
no tratamento de alguns tipos de glaucoma que apresenta tempo de ação superior 
ao do protótipo, a acetilcolina, que não é utilizada como fármaco devido à sua 
ação fugaz, em função das hidrólises enzimática, catalisada pela acetilcolineste-
rase, e química que são rápidas. Tanto a hidrólise enzimática quanto a química 
da acetilcolina se iniciam por meio de um ataque nucleofílico no carbono carbo-
nílico; considera-se que a hidrólise é rápida pelo fato de haver densidade de 
carga positiva no carbono carbonílico suficientemente grande para que o ataque 
nucleofílico seja rápido. A substituição do grupo metila, doador de elétrons por 
efeito indutivo, pelo grupo amino, doador de elétrons por efeito de ressonância, 
levou à diminuição da densidade de carga positiva no carbono carbonílico do 
carbacol em relação ao da acetilcolina (Fig. 1.6) e essa modificação eletrônica 
conferiu ao carbacol maior estabilidade química e enzimática. 
As mostardas nitrogenadas aromáticas, amplamente utilizadas na terapêutica 
como antineoplásicos por via oral, como clorambucil, foram planejadas com base 
na modificação do estado eletrônico do protótipo mecloretamina (Fig. 1.7), que é 
muito tóxica e instável em meio aquoso. Devido à toxicidade e instabilidade, a 
mecloretamina só é usada por via endovenosa e sob acompanhamento hospitalar. 
O mecanismo de ação das mostardas nitrogenadas envolve formação do íon 
aziridínio que promove a alquilação do ADN, impedindo, desta forma, a replica-
ção celular. No entanto, o mesmo íon aziria ínio é o responsável pelos efeitos 
tóxicos, uma vez que não há seletividade para alquilação do ADN das células 
cancerosas, e pela instabilidade em meio aquoso. Na Fig. 1.8 estão representados 
os mecanismos de ação e de inativação das mostardas em meio aquoso. 
10 CAPÍTULO l 
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H 2 N ? . C H 3 
c a r b a c o l 
F i g . 1 . 6 - E s t r u t u r a s d e r e s s o n â n c i a d a a c e t i l c o l i n a e d o c a r b a c o l
. 
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F i g . 1 . 7 - M o s t a r d a s n i t r o g e n a d a s . 
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R - N + · · ' H 
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F i g . 1 . 8 - M e c a n i s m o d e a ç ã o e d e i n a t i v a ç ã o d a s m o s t a r d a s n i t r o g e n a d a s . 
C A P Í T U L O 1 
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Fig. 1.9 - Estruturas de ressonância do clorambucil. 
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O r e N® ~ 
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A alta toxicidade da mecloretamina e sua rápida inativação em meio aquoso 
se devem ao efeito doador de elétrons do grupo metila, que aumenta a disponibi-
lidade de elétrons no átomo de nitrogênio e, conseqüentemente, a velocidade de 
formação do íon aziridínio. Com o intuito de diminuir a densidade de elétrons 
no átomo de nitrogênio e, conseqüentemente, a velocidade de formação do íon 
aziridínio, a toxicidade e a instabilidade, foram sintetizadas as mostardas aromá-
ticas, em que o grupo metila doador de elétrons foi substituído por um anel 
aromático, retirador de elétrons por ressonância (Fig 1.9). As mostardas aromáti-
cas são menos tóxicas do que a mecloretamina e apresentam estabilidade sufici-
ente para serem administradas por via oral. 
Alteração da Estereoquímica 
Levando-se em conta que as macromoléculas biológicas são quirais não é 
surpresa que, freqüentemente, se observem diferenças nas propriedades farma-
codinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas dos estereoisômeros de fármacos. 
Assim, modificando-se a estereoquímica é possível obter fármacos mais poten-
tes, com menos efeitos colaterais, com melhores propriedades farmacocinéticas 
e com diferentes utilidades terapêuticas. 
Alguns exemplos de fármacos em que a diferença na estereoquímica acarreta 
diversidade nas propriedades farmacológicas podem ser citados, a título de ilus-
tração: o diastereoisômero (25, 3R)-( + )-dextropropoxifeno apresenta atividade 
analgésica e o seu enantiômero (-)-levopropoxifeno é usado como antitussígeno; o 
enantiômero dextrorrotatório do tetramizol causa náuseas, enquanto que o leva-
misol, o isômero levorrotatório, é desprovido deste efeito colateral; o isômero E do 
dietiletilbestrol apresenta atividade estrogênica 14 vezes maior do que o isômero 
Z; apenas os enantiômeros (S)-(-) dos antiinflamatórios não esteroidais pertencen-
tes à classe do ácidos arilpropanóicos, como o naproxeno e o ibuprofeno, inibem a 
cicloxigenase, enzima envolvida na biossíntese de prostaglandinas, e apresentam 
atividade antiinflamatória16 . Com relação aos antiinflamatórios arilpropanóicos, 
embora apenas um dos isômeros apresente atividade antiinflamatória, os medica-
mentos contêm misturas racêmicas, exceto no caso do naproxeno. Em 1994, um 
outro antiinflamatório da classe dos ácidos arilpropanóicos foi introduzido na te-
rapêutica na forma do enantiômero ativo puro, o (R)-(+ )-ibuprofeno8 ; o isômero 
(S)-(-), além de ser inativo como antiinflamatório é hepatotóxico. 
Atualmente, a estereoquímica dos fármacos tem sido alvo de muitos traba-
lhos científicos e de grandes investimentos da indústria farmacêutica. Assim, a 
grande maioria dos fármacos quirais introduzidos na terapêutica, nos últimos 
anos, o foi na forma enantiomericamente pura16. Além disso, a maior parte dos 
fármacos mais vendidos no mundo, atualmente, apresenta um ou mais centros 
quirais e a maioria deles é comercializada na forma do isômero ativo puro16 • No 
entanto, das substâncias quirais atualmente em uso terapêutico (25%), cerca de 
80% ainda são usados como misturas racêmicas16• 
12 CAPÍTULO l 
. . 
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C H 3 
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S ( - ) - n a p r o x e n o 
( R ) - ( + ) - i b u p r o f e n o 
F i g . 1 . 1 0 - F á r m a c o s q u e a p r e s e n t a m i s o m e r i a c o n f i g u r a c i o n a l . 
M o d i f i c a ç õ e s q u e I m p e d e m a I n a t i v a ç ã o n o T r a t o G a s t r i n t e s t i n a l 
M u i t o s f á r m a c o s s ã o i n a t i v a d o s n o m e i o e s t o m a c a l , q u e a p r e s e n t a p H f o r t e -
m e n t e á c i d o , a c a r r e t a n d o d e f i c i ê n c i a n a a b s o r ç ã o d a f o r m a a t i v a c o m c o n s e -
q ü e n t e d i m i n u i ç ã o d a b i o d i s p o n i b i l i d a d e e , à s v e z e s , e f e i t o s c o l a t e r a i s d e v i d o s à 
a ç ã o d e l e t é r i a d o m e t a b ó l i t o f o r m a d o . Q u a n d o s e c o n h e c e a e s t r u t u r a d o p r o d u -
t o , o m e c a n i s m o d a r e a ç ã o d e i n a t i v a ç ã o e o g r u p o f a r m a c o f ó r i c o é p o s s í v e l p r o -
p o r m o d i f i c a ç õ e s n a e s t r u t u r a d o p r o t ó t i p o c o m a f i n a l i d a d e d e s e e v i t a r a i n a t i -
v a ç ã o . A b e n z i l p e n i c i l i n a , a e r i t r o m i c i n a e a t e t r a c i c l i n a s ã o a n t i b i ó t i c o s q u e s ã o 
i n a t i v a d o s n o t r a t o g a s t r i n t e s t i n a l e q u e t i v e r a m s u a s e s t r u t u r a s q u í m i c a s m o d i -
f i c a d a s c o m o o b j e t i v o d e e v i t a r a i n a t i v a ç ã o . A s s i m , f o r a m o b t i d o s d e r i v a d o s 
s e m i - s i n t é t i c o s r e s i s t e n t e s à i n a t i v a ç ã o e m m e i o á c i d o : a a m o x i c i l i n a e o u t r a s 
p e n i c l i n a s , a c l a r i t r o m i c i n a e o u t r o s d e r i v a d o s s e m i - s i n t é t i c o s d a e r i t r o m i c i n a e 
a s d e s o x i t e t r a c i c l i n a s , c o m o a d o x i c i c l i n a . 
o 
H 3 c , F H 3 
N 
:~~:O~CH3 
e r i t r o m i c i n a 
~
HO C H
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H ~(CH3 )2 
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C O N H
2 
O H O O H : O 
O H 
t e t r a c i c l i n a 
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~ H)±~ ~-s~' 
C H , - C - N _ _ _ j " C H 3 
N ' c o o H 
o 
b e n z i l p e n i c i l i n a 
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, C H 3 H , C C H 3 
O C H 3 f { 
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HO~CH3 
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c l a r i t r o m i c i n a 
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HO~TH- - _ _ _ j " C H 3 
N H , O N ' C O O H 
a m o x i c i l i n a 
F l g . 1 . 1 1 - P r o t ó t i p o s s e n s í v e i s e d e r i v a d o s s e m i - s i n t é t i c o s r e s i s t e n t e s à i n a t i v a ç ã o n o t r a t o g a s t r i n -
t e s t i n a l . 
C A P Í T U L O l .1 3 
, . 
Bioisosterismo: Equivalência Biológica entre Grupos17 
O conceito de bioisosteria foi introduzido por Friedman, em 1951. São consi-
derados biosósteros grupos ou fragmentos estruturais diferentes quimicamente, 
mas equivalentes biologicamente (bioequivalentes) e, portanto, substituíveis na 
molécula de um fármaco, sem perda de sua atividade. Como os fármacos exer-
cem suas ações biológicas como resultado de suas interações com determinadas 
estruturas celulares (receptores), é evidente que para que os compostos sejam 
bioequivalentes será preciso que exista entre eles uma relação de analogia entre 
as propriedades estéricas,
polares, químicas e físicas, responsáveis, mesmo que 
com participação diferente, por tais interações. Por esta razão, o conceito de bioi-
sosteria inclui aquelas moléculas que possuem o mesmo tipo de atividade bioló-
gica, mesmo que antagônica, como conseqüência de suas propriedades estéricas, 
polares, químicas ou físicas, que são as que condicionam a manifestação da ação. 
A bioequivalência total é praticamente impossível. Qualquer modificação estru-
tural em uma molécula, por pequena que seja, irá alterar uma de suas proprieda-
des, o que poderá ou não levar a um benefício de suas propriedades, sem acarre-
tar perda da atividade. 
O conceito de isosterismo teve origem em observações prévias em diversos 
setores da química. Inicialmente o termo isóstero serviu para denominar molé-
culas com número idêntico de elétrons e que possuíam propriedades físico-quí-
micas muito parecidas como o nitrogênio (N2) e o monóxido de carbono (CO). Os 
bioisósteros clássicos são considerados aqueles compostos em que há substitui-
ção por grupos com mesmo número de elétrons na sua camada periférica e que 
são bioequivalentes , ou seja, têm o mesmo tipo de atividade. Os grupos químicos 
mostrados a seguir (Fig. 1.12) podem ser considerados substituintes bioisostéri-
cos clássicos. 
Mono valentes Bivalentes Trivalentes Tetravalentes 
- F 
- OH - NHz - CH3 -o- -N= =C= 
- C I 
-SH -PHz -s- - P= =Si= 
-Br 
-Se H AsH2 - Sfr - As= =N+= 
-I 
- Te- -CH= =As+= 
Fig. 1.12 - Substituintes isostéricos clássicos. 
São exemplos de bioisósteros clássicos os compostos mostrados na Fig. 1.13 
que possuem atividade anti-histamínica, dos quais o derivado amínico é ligeira-
mente mais eficaz. 
I 
N~N"'--
1 
H 
Fig. 1.13 - Bioisósteros clássicos: anti-histamínicos. 
14 
I 
c~N""­
/ ' H H 
CAPÍTULO 1 
N o s b i o i s ó s t e r o s n ã o c l á s s i c o s o c o r r e a s u b s t i t u i ç ã o p o r g r u p o s d e c o n f i g u r a -
ç ã o e s t é r i c a e e l e t r ô n i c a s e m e l h a n t e s , m a s q u e n ã o s ã o i s o e l e t r ô n i c o s , t a i s c o m o 
H e F , - C O - e - S 0
2
- , - S 0
2
N H
2 
e - P O ( O H ) N H
2
• A m e t a d o n a ( F i g . 1 . 1 4 , X = C O ) 
e a s u l f o n a a n á l o g a ( F i g . 1 . 1 4 , X = S 0
2
) s ã o a n a l g é s i c o s n a r c ó t i c o s ; e n t r e t a n t o , a 
a t i v i d a d e d a m e t a d o n a é l i g e i r a m e n t e s u p e r i o r . 
I 
I 
• C H 3 
C H 3 I 
N 
" " ' c H 3 
X = C O m e t a d o n a 
X = S 0 2 
F i g . 1 . 1 4 - B i o i s ó s t e r o s n ã o c l á s s i c o s : a n a l g é s i c o s n a r c ó t i c o s . 
O á c i d o p - a m i n o b e n z ó i c o ( P A B A ) é u m m e t a b ó l i t o e s s e n c i a l n a s í n t e s e d e 
d e r i v a d o s d e á c i d o f ó l i c o e m b a c t é r i a s . A s u l f a n i l a m i d a é a n t a g o n i s t a d o P A B A e , 
p o r t a n t o , e s s e s d o i s c o m p o s t o s s ã o c o n s i d e r a d o s b i o i s ó s t e r o s n ã o c l á s s i c o s ( F i g . 
1 . 1 5 ) . O s g r u p o s - C O O H d o P A B A e - S 0
2
N H
2 
d a s u l f a n i l a m i d a s ã o s e m e l h a n -
t e s e s t é r i c a e e l e t r ô n i c a m e n t e , n ã o o b s t a n t e o s s e u n ú m e r o d e e l é t r o n s d a ú l t i m a 
c a m a d a ( F i g . 1 . 1 5 ) . A s u l f a n i l a m i d a e o P A B A s ã o c o n s i d e r a d o s b i o i s ó s t e r o s n ã o 
c l á s s i c o s . 
N H , N H , 
Q Q 
' l c , o ' l
5
1 1 ' 
O O H N H , 
o 
P A B A s u l f a n i l a m i d a 
F i g . 1 . 1 5 - B i o i s ó s t e r o s n ã o c l á s s i c o s . 
L a t e n c i a ç ã o d e F á r m a c o s
1 8 
S u b s t â n c i a s f a r m a c o l o g i c a m e n t e a t i v a s m u i t a s v e z e s a p r e s e n t a m u m a s é r i e 
d e p r o b l e m a s , t a i s c o m o i n s t a b i l i d a d e , s o l u b i l i d a d e , b a i x a a b s o r ç ã o , d i s t r i b u i -
ç ã o i n c o r r e t a , m e t a b o l i s m o p r é - s i s t ê m i c o , p e q u e n a m e i a - v i d a b i o l ó g i c a , c a r a c t e -
r e s o r g a n o l é p t i c o s d e s a g r a d á v e i s ( F i g . 1 . 1 6 ) . A l g u n s d e s t e s p r o b l e m a s p o d e m s e r 
u l t r a p a s s a d o s p e l a f o r m u l a ç ã o f a r m a c ê u t i c a , c o m o , p o r e x e m p l o , p o r m e i o d o 
u s o d e m e d i c a m e n t o s d e l i b e r a ç ã o c o n t r o l a d a . M a s n e m t o d o s e l e s p o d e m s e r 
r e s o l v i d o s s e m u m a a l t e r a ç ã o q u í m i c a n a m o l é c u l a d o f á r m a c o . A m o d i f i c a ç ã o 
d e u m c o m p o s t o b i o l o g i c a m e n t e a t i v o d e f o r m a q u e o n o v o d e r i v a d o , p o r u m 
a t a q u e e n z i m á t i c o o u p o r r e a ç ã o q u í m i c a , i n v i v o , r e g e n e r e o c o m p o s t o d e o r i -
g e m , h á m u i t o t e m s i d o u s a d a p a r a m e l h o r a r a s p r o p r i e d a d e s f a r m a c ê u t i c a s e 
f a r m a c o c i n é t i c a s d o s f á r m a c o s . E s t e p r o c e s s o é d e n o m i n a d o l a t e n c i a ç ã o d e f á r -
m a c o s e a s f o r m a s l a t e n t e s o b t i d a s s ã o d e n o m i n a d a s p r ó - f á r m a c o s ( F i g . 1 . 1 7 ) . 
S ã o d e n o m i n a d o s b i o p r e c u r s o r e s a s s u b s t â n c i a s i n a t i v a s , q u e i n v i v o s o f r e m d e -
t e r m i n a d o p r o c e s s o e n z i m á t i c o , q u e n ã o é o p r o c e s s o i n v e r s o d e s u a o b t e n ç ã o , 
d a n d o o r i g e m a u m a s u b s t â n c i a a t i v a . 
C A P Í T U L O 1 
1 5 
, . . 
I Altamente tóxico I 
I 
Baixa 
I 
como ta l 
l lnstabilidade I especificid ade 
Dificuldade de aceitação pe lo 
I Não atravessa a barre ira 
paciente (odor ou sabor 
hematoencefálica l FÁRMACO desagradáve is) 
Du ração de ação muito curta 
Insolúve l em água-
não é absorvid o 
Absorção incomp leta 
I 
Metabolismo 
I 
não pode ser injetado 
através da pele ou pré-sistêmico 
pelo trato G I 
Fig. 1.16 - Problemas apresentados por fármacos que podem ser ultrapassados por meio de laten-
ciação de fármacos. 
síntese química h IFÁRMACOI+ UNIDADE DE T!'!ANSPORTE 
TEMPORARIA ___,.,.:-=-,--,----,--,-,,..,---,~~ 
regeneraçao in vivo 
Fig.1.17 - Princípio da latenciação de fármacos. 
FÁRMACO-UNIDADE DE 
TRANSPORTE TEMPORÁRIA 
'PRÓ·FÁRMACO' 
Inicialmente, o termo pró-fármaco foi introduzido por Albert, em 1958, para 
descrever qualquer composto que necessite de biotransformação para exercer 
seus efeitos farmacológicos. Deste modo, a posteriori, o ácido acetilsalicílico foi 
considerado um pró-farmaco do ácido salicílico e o prontosil, um pró-fármaco 
da sulfanilamida (Fig. 1.18). No processo de latenciação de um fármaco é impor-
tante saber se existem na molécula do protótipo grupos funcionais suscetíveis de 
introdução de unidades de transporte. Os grupos mais utilizados, mas não úni-
cos, são hidroxila, tiol, carbonila, carboxila e amino. Deve-se ainda selecionar o 
grupo que irá funcionar como unidade de transporte, tendo em vista o objetivo 
perseguido e as possibilidades de regeneração. A unidade de transporte deve ser 
atóxica. A natureza química da unidade de transporte influenciará na velocidade 
de liberação do fármaco. 
c{ OH 
~ OYCH3 
o 
ácido aceti lsalicílico 
Fig. 1.18 - Pró-fármacos: ácido acetilsalicílico e prontosil. 
prontosil 
Pró-fármacos e Bioprecursores para Diminuir
a Toxicidade ou os 
Efeitos Colaterais 
O taxol, um agente antitumoral usado no tratamento do câncer ovariano, pos-
sui baixa hidrossolubilidade e é administrado por via parenteral em uma mistu-
ra de óleo de rícino e etanoF9 • Esta preparllção acarreta fortes reações de hiper-
sensibilidade, sendo necessários a pré-medicação e o monitoramento do pacien-
te durante a administração, o que causa incômodo19 • O acetato de 2-metilpiridi-
niotaxol é mais solúvel em água e a sua solução aquosa é estável à temperatura 
16 CAPÍTULO l 
i . . 
l 
a m b i e n t e
1 9
• É c o n v e r t i d o e m t a x o l e m 1 0 m i n u t o s , q u a n d o i n c u b a d o c o m p l a s m a 
h u m a n o a 3 7 ° C
1 9 
( F i g . 1 . 1 9 ) . 
) l 
) l I -
H s C s N O 
i n v i v o 
-
) l 
.,,cr~Yo - ~o o H 
O H 
O ~H
5
0 ~O _ . . . o : O O H 
H 6 0 H O : , O 
" + ' 
A c o · . N H
5
C
6
\ (
0 
Ó 
~ ysHs~ ~o 
H O , ' 
H s C s o ' ' : ' O 
I ( o = f . 
o o~ 
C H 3 
O C H 3 
F i g . 1 . 1 9 - B i o a t i v a ç ã o d o a c e t a t o d e 2 - m e t i l p i r i d i n i o t a x o / , p r ó - f á r m a c o d o t a x o / . 
A t r i a c e t i n a é u m a g e n t e f u n g i c i d a d e u s o t ó p i c o q u e d e v e a s u a a ç ã o a o á c i d o 
a c é t i c o l i b e r a d o p e l a h i d r ó l i s e l e n t a q u e o c o r r e n a p e l e ( F i g . 1 . 2 0 ) . E n t r e t a n t o , 
e l a n ã o c a u s a a i r r i t a ç ã o q u e o á c i d o a c é t i c o c a u s a r i a . 
~ 
) l 
~ ysHs~ ~o 
HsC~~Yo - _ . . . o : O O H 
O H 
H O , ' 
H s C
6 
o ' ' : ' 
' - . _ / o 
1 1 o = ( 
O C H 3 
o 
) l 
o 
_ t ysHs~ ~_...o:O O H 
s C s N~O 
H ó o H O : , O 
" + o ' 
A c o · . N H s C s \ ( Ó 
o o~ 
C H 3 
F i g . 1 . 2 0 - B i o a t i v a ç ã o d a t r i a c e t i n a , p r ó - f á r m a c o d o á c i d o a c é t i c o . 
O s a g e n t e s a n t i i n f l a m a t ó r i o s n ã o e s t e r o i d a i s p r o d u z e m , c o m g r a n d e f r e q u ê n -
c i a i r r i t a ç õ e s g a s t r i n t e s t i n a i s . O a n á l o g o a l d e í d i c o d a i n d o m e t a c i n a é u m b i o p r e -
c u r s o r q u e é m e n o s i r r i t a n t e a o t r a t o g a s t r i n t e s t i n a l p o r n ã o t e r a s p r o p r i e d a d e s 
á c i d a s d a i n d o m e t a c i n a . N o p l a s m a e l e é b i o t r a n s f o r m a d o , p o r m e i o d e o x i d a ç ã o 
m e t a b ó l i c a , n a i n d o m e t a c i n a ( F i g . 1 . 2 1 ) . 
C H 3 0 
~o 
J Y
N C H
3 
o x i d a ç ã o 
~o 
C l 
m e t a b ó l i c a 
. . - - : : 0 
CH30~ 
~NACH~H 
C l 
~o 
~ 
i n d o m e t a c i n a 
F i g . 1 . 2 1 - O x i d a ç ã o m e t a b ó l i c a d o d e r i v a d o a / d e í d i c o d a i n d o m e t a c i n a , b i o p r e c u r s o r d a i n d o m e t a -
c i n a . 
P r ó - f á r m a c o s p a r a M e l h o r a r a B i o d i s p o n i b i l i d a d e O r a l 
U m f á r m a c o p o d e s e r p o u c o a b s o r v i d o p o r v i a o r a l o u p o r t e r d i f i c u l d a d e s e m 
a t r a v e s s a r a s b a r r e i r a s l i p í d i c a s d e v i d o a s u a b a i x a l i p o f i l i c i d a d e o u p o r t e r d i f i -
c u l d a d e e m s e d i s p e r s a r n o m e i o d e v i d o a u m a b a i x a s o l u b i l i d a d e e m á g u a . 
C A P Í T U L O 1 
1 7 
" " 
A fluorouracila, agente antitumoral, possui uma baixa biodisponibilidade 
oral. O seu derivado carbamato, devido à sua maior lipofilicidade, é mais 
rapidamente absorvido por via oral, e o fármaco ativo é liberado no plasma 
(Fig. 1.22). 
in vivo 
.. 
H 
r(N'fo 
~NH 
F 11 
o 
fluorouraci la 
Fig. 1.22 - Bioativação do carbamato do fluorouracil, pró-fármaco do fluorouracila. 
A ampicilina é uma penicilina relativamente estável em meio ácido mas é 
pobremente absorvida por via oral (30% a 40%). Ésteres alquílicos e arílicos de 
ampicilina foram sintetizados com o objetivo de tentar melhorar a sua absor-
ção por via oral. Entretanto, como hidrolisam-se muito lentamente no organis-
mo humano, não possuem atividade. Foram entãó desenvolvidos ésteres acilo-
ximetílicos da ampicilina mais lábeis à hidrólise. Por exemplo, a bacampicilina 
possui lipossolubilidade adequada para uma melhor absorção oral (100%) e 
labilidade enzimática suficiente para alcançar níveis elevados de ampicilina 
no plasma. Ela é hidrolisada por esterases do plasma levando a um hemiacetal 
lábil no pH fisiológico, que se decompõe em ampicilina e acetaldeído (Fig. 
1 .23). 
bacampicilina 
esterase 
H
2
0 
mNH
2 ~ H 
\~S :ct ...... ,,, 
O O OH 
instável 
0 
Y 
CH
3 
NH2 ~ H 
\ s )=r;<., 
o yoH 
o 
ampicilina 
Fig. 1.23 - Bioativação da bacampicilina, pró-fármaco da ampicilina. 
Os análogos estruturais dos nucleosídeos de purina e pirimidina são compos-
tos muito polares e muito pouco lipofílicos. São empregados na quimioterapia 
do câncer e como agentes antivirais. O fanciclovir, devido à sua maior lipossolu-
blidade, é um pró-farmaco com melhor biodisponibilidade oral do que o seu 
protótipo penciclovir, agente antiviral usado no tratamento de infecções por her-
pesvírus (Fig. 1.24). 
18 CAPÍTULO 1 
i 
~ 
~N 
1 ) - _ _ N ' O H 
~N N ~ 
~
N 
N ' \ 0 C H 3 
~ N~~y ~ 
H 2 N N O 
0 C H 3 
y 
O H 
o 
f a n c i c l o v i r 
p e n c i c l o v i r 
F i g . 1 . 2 4 - B i o a t i v a ç ã o d o f a n c i c l o v i r , p r ó - f á r m a c o d o p e n c i c l o v i r . 
P r ó -f á r m a c o s p a r a A u m e n t a r a D u r a ç ã o d e A ç ã o 
A p e n i c i l i n a G p o s s u i m e i a - v i d a m u i t o c u r t a , n e c e s s i t a n d o d e d o s e s m u i t o 
c o n s t a n t e s p a r a m a n t e r u m n í v e l p l a s m á t i c o a d e q u a d o d o a n t i b i ó t i c o . O s s a i s d e 
p e n i c i l i n a s c o m a m i n a s d e a l t o p e s o m o l e c u l a r , c o m o a b e n z i l p e n i c i l i n a b e n z a -
t i n a , s ã o m u i t o l i p o s s o l ú v e i s e , q u a n d o a d m i n i s t r a d o s p o r v i a i n t r a m u s c u l a r , 
f o r m a m d e p ó s i t o s . E s t e s s a i s s ã o a b s o r v i d o s l e n t a m e n t e d o s d e p ó s i t o s p a r a a 
c o r r e n t e s a n g ü í n e a e r e g e n e r a m a p e n i c i l i n a n o p l a s m a ( F i g . 1 . 2 5 ) . 
H 
~~ttx 
V 
8 
r / N y o -
H H~ 
: : ? " " I I + 
~N~~ ~ ~ 
v ~ H 
o 
2 
b e n z i l p e n i c i l i n a b e n z a t i n a 
F i g . 1 . 2 5 - P r ó - f á r m a c o : b e n z i / p e n i c i l i n a b e n z a t i n a . 
P r ó -f á r m a c o s p a r a A u x i l i a r a F a r m a c o t é c n i c a 
A l g u n s p r ó - f á r m a c o s s ã o p r e p a r a d o s p a r a m i n i m i z a r o d o r e g o s t o d e s a g r a d á -
v e i s . O c l o r a n f e n i c o l p o s s u i g o s t o a m a r g o , e n q u a n t o q u e o s e u é s t e r p a l m i t a t o 
( F i g . 1 . 2 6 ) é i n s í p i d o e , i n v i v o , é h i d r o l i s a d o , l i b e r a n d o o f á r m a c o a t i v o . 
Q 
i n v i v o 
H O C H 
I 
H C ( N H C O C H C I
2 
C H z O C O ( C H z ) 1 4 C H 3 
p a l m i t a t o d e c l o r a n f e n i c o l 
Q 
H O C f H 
H C ( N H C O C H C I
2 
C H
2
0 H 
c l o r a
n f e n i c o l 
F i g . 1 . 2 6 - B i o a t i v a ç ã o d o p a l m i t a t o d e c l o r a n f e n i c o l , p r ó - f á r m a c o d o c / o r a n f e n i c o / . 
C A P Í T U L O 1 1 9 
, . 
PLANEJAMENTO RAçiONAL DE F ÁRMACOS 
A descoberta da maioria dos fármacos do arsenal terapêutico foi feita utili-
zando-se os métodos de desenvolvimento descritos no início deste capítulo. O 
advento do planejamento racional vem mudando a maneira pela qual os novos 
fármacos são descobertos. O planejamento racional de fármacos consiste em se 
utilizar os conhecimentos a respeito dos processos fisiológicos e bioquímicas 
relacionados a uma determinada enfermidade, qualquer que seja sua natureza, 
com o objetivo de se desenvolver um fármaco para tratá-la. Assim, em vez de se 
testar comp~stos de maneira aleatória, o planejamento racional implica uma in-
v~stigação âas características fundamentais da enfermidade, entre as quais são 
de importância os sistemas enzimáticos possivelmente envolvidos. Se, por exem-
plo, for demonstrado que a inibição de uma determinada enzima bloqueia o 
desenvolvimento da doença, podendo levar à cura, então, um estudo detalhado 
da enzima é feito , no que diz respeito à sua estrutura, mecanismo de ação e 
especificidade. Esse estudo inclui, sempre que possível, a determinação da es-
trutura da enzima por cristalografia de raios X, inclusive na presença de algum 
inibidor. Esses dados permitem aos pesquisadores observar com detalhes a es-
trutura do sítio ativo da enzima e o modo de interação desta com o inibidor. Com 
essas informações é possível desenvolver racionalmente inibidores potentes e 
altamente seletivos para aquela enzima, utilizando-se as técnica da modelagem 
molecular e da relação estrutura química-atividade biológica quantitativa (QSAR, 
do inglês quantitative structure-activity relationship). Resumidamente, a mode-
lagem molecular, como diz o nome, consiste em se estabelecer, normalmente, 
com o auxílio da informática, um modelo de interação enzima-substrato ou enzi-
ma-inibidor, com base nos dados de cristalografia acima citados. A partir desse 
· modelo, é possível planejar inibidores mais efetivos, por meio de modificação 
molecular, explorando os sítios da enzima que possam interagir favoravelmente 
· com determinada substância. A diferença em relação ao processo clássico de 
modificação molecular, neste caso, é que as modificações serão orientadas obje-
tivamente e não de maneira aleatória, como dito anteriormente. 
O estudo de QSAR contribui para se otimizar a estrutura de um determinado 
fármaco. Utilizando-se equações matemáticas consegue-se selecionar os grupos 
químicos que conferem as melhores características estruturais para o fármaco, 
incluindo-se aí os parâmetros eletrônicos e estéricos . 
Quando não se dispõe de dados cristalográficos referentes a uma determina-
da enzima, ainda assim é possível obter informações, de maneira indireta, ares-
peito do sítio ativo desta, já que pelo menos o mecanismo geral de ação das 
enzimas, bem como seus substratos naturais, é conhecido há tempos. Isso é con-
seguido fazendo-se modificações moleculares em uma determinada substância 
que tenha afinidade pela enzima, e observando-se a influência das modificações 
na atividade enzimática. Com essas informações é possível elaborar um modelo 
hipotético do sítio ativo da enzima. A partir daí, o processo de desenvolvimento 
se assemelha àquele discutido quando se dispõe de dados cristalográficos da . 
enzima. Obviamente, por se tratar de um modelo hipotético, precisa de eventuais 
reajustes ao longo do processo de desenvolvimento. 
Diversos fármacos disponíveis hoje no arsenal terapêutico foram desenvolvi-
dos por planejamento racional. Um dos primeiros fármacos desenvolvidos por 
esse processo foi o captopril20 , largamente utilizado no tratamento da hiperten-
são. O captopril (Fig. 1.27) é um inibidor da enzima conversora da angiotensina 
(ECA). A ECA é uma importante enzima do sistema renina-angiotensina, sendo 
responsável pela formação da angiotensina 11 a partir de seu precursor, a angio-
tensina I. A angiotensina 11 é um octapeptídeo endógeno com elevada atividade 
20 CAPÍTULO l 
. j . 
1 
~­
. . . 
" " 
C H 3 2 
H~N 
O O H 
o 
C a p t o p r i l 
F i g . 1 . 2 7 - E s t r u t u r a d o c a p t o p r i l . 
v a s o p r e s s o r a e c a r d i o e s t i m u l a n t e . E m c o n d i ç õ e s f i s i o l ó g i c a s n o r m a i s e s s a s a t i v i -
d a d e s c o n t r i b u e m p a r a a m a n u t e n ç ã o d a h o m e o s t a s e . E m c a s o s d e d e s a j u s t e d a 
h o m e o s t a s e , p o d e m c o n t r i b u i r p a r a o e s t a b e l e c i m e n t o d e h i p e r t e n s ã o . N e s s e s 
c a s o s , o u s o d e i n i b i d o r e s d a E C A , c o m o o c a p t o p r i l , é b e n é f i c o , c o n t r i b u i n d o 
p a r a a r e d u ç ã o d a p r e s s ã o a r t e r i a l . 
O c a p t o p r i l é u m a n á l o g o s i n t é t i c o d e p e p t í d e o s i s o l a d o s d o v e n e n o d a s e r -
p e n t e B o t h r o p s j a r a r a c a
2
1 , o s q u a i s s ã o i n i b i d o r e s p o t e n t e s d a E C A . O c a p t o p r i l 
é u m p e p t i d e o m i m é t i c o . O s p e p t i d e o m i m é t i c o s s ã o s u b s t â n c i a s d e n a t u r e z a n ã o 
p e p t í d i c a q u e m i m e t i z a m , d e f o r m a a g o n i s t a o u a n t a g o n i s t a , a a ç ã o d e p e p t í d e o s . 
D o p o n t o d e v i s t a d a u t i l i z a ç ã o c o m o f á r m a c o s , o s p e p t i d e o m i m é t i c o s a p r e -
s e n t a m v a n t a g e n s s ô b r e o s p e p t í d e o s , p o i s e s t e s s ã o p o u c o a b s o r v i d o s , a l é m d e 
s e r e m r a p i d a m e n t e h i d r o l i s a d o s n o p l a s m a , p o r a m i d a s e s . 
O c a p t o p r i l e x e r c e s u a a t i v i d a d e f a r m a c o l ó g i c a p o r m e i o d a i n t e r a ç ã o c o m o 
s í t i o a t i v o d a E C A , a t r a v é s d e i n t e r a ç õ e s e l e t r o s t á t i c a s , h i d r o f ó b i c a s , l i g a ç õ e s d e 
h i d r o g ê n i o e p o r c o m p l e x a ç ã o c o m o í o n z i n c o p r e s e n t e n o s í t i o a t i v o d a e n z i m a 
( F i g . 1 . 2 8 ) . 
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z r f + 
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F i g . 1 . 2 8 - I n t e r a ç ã o d o c a p t o p r i l c o m o s í t i o a t i v o d a E C A . 
C A P Í T U L O l 
2 1 
. , . 
Posteriormente à introdução do captopril, diversos outros inibidores da ECA 
for~m desenvolvidos22 • Nesses, como, por exemplo, o enalapril (Fig. 1.29), o gru-
po sulfidrila, presente no captopril e responsável pela complexação com o íon 
zinco, foi substituído racionalmente por um grupo carboxila, uma vez que al-
guns dos efeitos colaterais daquele fármaco (entre eles tosse seca, perda do pala-
dar e erupções cutâneas) foram atribuídos à presença daquele grupo. Como o 
grupo carboxila interage com o íon zinco com menor eficiência, um grupo aro-
mático foi incorporado a esses fármacos, para restabelecer uma interação suficien-
temente forte com a ECA, de modo a inibi-la. 
HO 
Fig. 1.29 - Estrutura do enalapril. 
:~N2 
I 0 H 
O OH 
Enalapril 
Ainda com relação a fármacos anti-hipertensivos que atuam no sistema reni-
na-angiotensina, outro desenvolvido por planejamento racional foi o losartan23 . 
Esse fármaco (Figs. 1.30 e 1.31) é um antagonista dos receptores ATl da angio-
tensina 11. Esses receptores localizam-se nos vasos e no coração e sua ativação