SP 1 1 M

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SP 1.1 Linconfá Andrade Fontes filho 3° semestre - UNIFG
Pré-Aula
A Quais são as principais causas dos defeitos congênitos em humanos?
B. Diferencie os seguintes termos: malformação, perturbação, deformação e displasia.
C. Caracterize os períodos críticos do desenvolvimento humano.
D. Reconheça os principais agentes biológicos causadores dos defeitos congênitos em humanos.
A e D)
Causas genéticas
1.1 - Causas gênicas As anomalias gênicas representam 7 a 8% das anomalias congênitas e podem estar relacionadas com anomalias isoladas ou associadas(13). A maioria das mutações é deletéria e algumas são letais. Muitas doenças genéticas importantes resultam de uma mutação num único gene (monogênica). Pode-se localizar a mutação, tanto em autossomos quanto nos cromossomos X, classificando os padrões de herança em dominante ou recessiva. Estima-se que a maioria das mutações ocorre em cromossomos autossômicos, superando as mutações nos cromossomos X. A maioria das doenças ligadas ao cromossomo X é recessiva. Nesse padrão de herança os homens são mais afetados que as mulheres. As doenças ligadas ao X dominantes são caracterizadas por um número de mulheres afetadas duas vezes maior que nos homens.
1.2 – Causas cromossômicas Aberrações cromossômicas são comuns e estão presentes em 6 a 7% dos zigotos. Elas podem ser do tipo numéricas ou estruturais e envolvem um ou mais autossomos, cromossomos sexuais ou ambos(14,21). Devido a um erro no processo de gametogênese (do óvulo ou do espermatozóide), o concepto pode apresentar um número maior ou menor de cromossomos (aberração cromossômica numérica) ou apresentar cromossomos contendo alterações estruturais(4).
Causas ambientais
Os fatores ambientais exercem uma influência parcial ou total sobre algumas anomalias humanas. Os teratógenos são agentes externos ao genoma do concepto que podem produzir uma anomalia estrutural, deficiência de crescimento e/ou alterações funcionais durante o desenvolvimento pré-natal(14). Os teratógenos podem ser próprios do organismo materno (anticorpos contra receptor da acetilcolina em mães com miastenia gravis ou anticorpos anti-Rh fetal na anemia hemolítica do recém-nascido) ou são agentes exógenos como drogas ou infecções. A potencialidade de um teratógeno varia a depender do período do desenvolvimento do concepto, dose, tempo de exposição e constituição genética do concepto. O período mais crítico para ação de um teratógeno ocorre quando a divisão celular,diferenciação e morfogênese estão em seu ponto máximo(14). As ações dos teratógenos na morfogênese são denominadas de disrupção(3). Como agentes teratogênicos podemos citar três categorias: agentes químicos (drogas lícitas, ilícitas, medicamentos, substâncias químicas), agentes biológicos (infecções) e agentes físicos (radiação ionizante, temperatura). Dentre os agentes químicos podem ser citados o cigarro, cocaína, cafeína, álcool, andrógenos, progestágenos, antibióticos, anticoagulantes orais, anticonvulsivantes, agentes antineoplásicos, corticosteróides, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, insulina, AAS, ácido retinóico e talidomida. Em contrapartida, o ácido fólico é uma droga comprovadamente benéfica e indispensável à gestação uma vez que atua no desenvolvimento do tubo neural e sua deficiência pode levar a ocorrência de defeitos do fechamento do tubo neural (DFTN), uma falha que ocorre durante a quarta semana de embriogênese(1,21,27). A suplementação pré-concepcional e durante o primeiro trimestre de gravidez tem reduzido tanto o risco de ocorrência como risco de recorrência dos DFTNs em cerca de 50 a 70%(4). A contaminação do local de trabalho e do ambiente constitui um fator de risco muito importante para o desenvolvimento de DC. Existem evidências de que alguns agentes como solventes orgânicos; metais como chumbo, cádmio, mercúrio; alguns anestésicos; radiações e vírus podem ser responsáveis pelos DCs presentes nos filhos dos trabalhadores expostos. Dentre os agentes biológicos, os mais importantes são a infecção pelo vírus da rubéola, citomegalovírus (CMV), Toxoplasma gondii e Treponema pallidum. Todas as vacinas com agentes atenuados, assim como a SCR, devem ser evitadas durante a gestação(4). A radiação ionizante é considerada um potente agente físico teratogênico. O seu efeito é dosedependente e relacionado ao estágio de desenvolvimento no qual o concepto é exposto. No uso diagnóstico de raio-X, as doses habitualmente utilizadas são insuficientes para causar anomalias. Contudo, é prudente evitá-los e, quando for realmente indispensável, atentar para a proteção radiológica. Em altas doses, a radiação ionizante pode causar uma variedade de anomalias no embrião(4).
Causas multifatoriais
A maioria das anomalias congênitas não é causada por genes isolados ou defeitos cromossômicos. Muitos DCs parecem ser causados por uma combinação de um ou mais genes e fatores ambientais (herança multifatorial)(14). Diferentemente da fidelidade que se consegue calculando os riscos de doenças monogênicas, os riscos de doença de herança multifatorial são calculados empiricamente, baseados na observação direta em estudos de grandes agrupamentos de famílias.
B)
A deformação pode ser entendida como uma alteração da forma, contorno ou posição de um órgao, como o pé torto congênito.
A displasia é caracterizada como a organização anormal das células nos tecidos, levando a alterações morfológicas, o rim policístico é um exemplo.
A má formação, representa um defeito morfológico de um órgão ou parte dele. A maioria destas anomalias é frequentemente um defeito morfogenético.
A perturbação é um defeito morfológico de um órgão ou parte dele, ou de uma região do corpo, resultante de uma avaria externa ou de interferência no desenvolvimento.
C)
Períodos críticos são fases de desenvolvimento, nas quais alguns sistemas neurais estão mais suscetíveis à plasticidade. Há duração e início específicos para cada sistema em dependência da idade e da exposição à experiência. Sem ativação neural, o sistema fica em um estado de espera com desenvolvimento inadequado. Por outro lado, ambientes enriquecidos podem prolongar o período de maior plasticidade.
Assim, boas experiências podem levar a “bons” cérebros e experiências ruins podem levar a cérebros “ruins”. Além disso, a experiência não é meramente algo para o qual o organismo é exposto passivamente; em vez disso, os efeitos da experiência no desenvolvimento representam uma interação complexa entre:
O estado de desenvolvimento do cérebro no momento da exposição;
A natureza da experiência;
O grau de experiência (por exemplo, uma grande quantidade de estresse inicial versus exposição limitada ao estresse inicial) e;
O envolvimento do organismo com a experiência.
Morfofuncional
Neurulação
Referência: Neuroanatomia Funcional, Machado Angelo
A neurulação é o processo pelo qual a placa neural forma o tubo neural. Um dos eventos principais desse processo é o alongamento da placa neural e do eixo do corpo pelo fenômeno da extensão convergente, por meio do qual há um movimento lateral a medial das células no plano do ectoderma e do mesoderma. O processo é regulado pela sinalização através do caminho da polaridade celular planar e é essencial para o desenvolvimento do tubo neural. Conforme a placa neural é alongada, suas extremidades laterais elevam-se para formar as pregas neurais, enquanto a região média deprimida forma o sulco neural. Gradualmente, as pregas neurais se aproximam uma da outra na linha média, onde se fundem.
A fusão começa na região cervical (quinto somito) e continua cranial e caudalmente. Como resultado, forma-se o tubo neural. Até que a fusão esteja completa, as extremidades cefálicas e caudais do tubo neural se comunicam com a cavidade amniótica pelos neuróporos anterior (cranial) e posterior (caudal), respectivamente. O fechamento do neuróporo cranial ocorre aproximadamente no vigésimo quinto dia (estágio de 18 a 20 somitos), enquanto o neuróporo posterior se fechano vigésimo oitavo dia (estágio de 25 somitos). A neurulação então, se completa, e o sistema nervoso central passa a ser representada por uma estrutura tubular fechada com uma porção caudal estreita, a medula espinal, e uma porção cefálica muito mais larga, caracterizada por várias dilatações, as vesículas cefálicas.
 
O período considerado mais importante para a formação do sistema nervoso do embrião é o da formação do tubo neural, a qual ocorre entre a terceira e quarta semana de gestação. A anencefalia encontra-se, indubitavelmente, entre as mais graves malformações congênitas do sistema nervoso central do embrião.
Telencéfalo 
Referência: Neuroanatomia Funcional, Machado Angelo
 (
Tal estrutura é formada por dois hemisférios, esquerdo e direito. Porém os hemisférios estão incopletamente separados pela fissura longitudinal e pelo corpo caloso que liga um ao outro através de 20 milhões de fibras nervosas. É constituído por dois tipos de substâncias a branca e a cinzenta. A substância cinzenta se subdivide entre interna, onde ficam os núcleos basais e em externa onde fica a córtex, que é a área funcional.
)
Sulcos e Giros
Referência: Neuroanatomia Funcional, Machado Angelo
A superfície do cérebro do homem e de vários animais apresenta depressões denominadas sulcos, que delimitam os giros ou circunvoluções cerebrais. A existência dos sulcos permite considerável aumento de superfície sem grande aumento do volume cerebral e sabe-se que cerca de dois terços da área ocupada pelo córtex cerebral estão "escondidos" nos sulcos. Muitos sulcos são inconstantes e não recebem qualquer denominação; outros, mais constantes, recebem denominações especiais e ajudam a delimitar os lobos e as áreas cerebrais. De qualquer modo, o padrão de sulcos e giros do cérebro varia em cada cérebro, podendo ser diferente nos dois hemisférios de um mesmo indivíduo. Em cada hemisfério cerebral, os dois sulcos mais importantes são o sulco lateral (de Sylvius) e o sulco central (de Rolando).
Sulco lateral (Figs. 8.1, 8.2, 8.6) — Inicia-se na base do cérebro lateralmente à substância perfurada anterior (Fig. 8.6), como uma fenda profunda que, separando o lobo frontal do lobo temporal, dirige-se para a face súpero-lateral do cérebro, onde termina dividindo-se em três ramos: ascendente, anterior e posterior (Fig. 8.2). Os ramos ascendente e anterior são curtos e penetram no lobo frontal; o ramo posterior é muito mais longo, dirige-se para trás e para cima, terminando no lobo parietal. Separa o lobo temporal, situado abaixo, dos lobos frontal e parietal, situados acima (Fig. 8.1);
Sulco central (Figs. 8.1, 8.2) — É um sulco profundo e geralmente contínuo, que percorre obliquamente a face súperolateral do hemisfério, separando os lobos frontal e parietal. Inicia-se na face mediai do hemisfério, aproximadamente no meio de sua borda dorsal e a partir deste ponto dirige-se para diante e para baixo, em direção ao ramo posterior do sulco lateral, do qual é separado por uma pequena prega cortical. É ladeado por dois giros paralelos, um anterior, giro pré-central, e outro posterior, giro pôs-central. De modo geral, as áreas situadas adiante do sulco central relacionam-se com a motricidade, enquanto as situadas atrás deste sulco relacionam-se com a sensibilidade.
Lobos 
Referência: Neuroanatomia Funcional, Machado Angelo
Os giros e sulcos ajudam a dividir a córtex entre quatro a seis pares de lobos conforme o sistema de anatomia utilizado. O sulco principal e mais profundo é a fissura longitudinal que separa os hemisférios cerebrais. Tanto a amplitude como o nome dos lobos também são partes relacionadas ao nome dos ossos sob as quais se situam, conhecidos como neurocrânio. 
Por exemplo, os dois lobos frontais estão aproximadamente abaixo do osso frontal, e da mesma forma, os lobos occipitais sob o osso occiptal. Em alguns sistemas de nomeação o lóbulo límbico e a insula, ou lobo central, são distintos dos outros lobos. Lobo da Ínsula é o único que não se relaciona com nenhum osso do crânio, pois está situado profundamente no sulco lateral.
	
Corpo Caloso
O corpo caloso a maior das comissuras telencefálicas e também o maior feixe de fibras do sistema nervoso. Estabelece conexão entre áreas corticais simétricas dos dois hemisférios, com exceção daquelas do lobo temporal, que são unidas principalmente pelas fibras da comissura anterior. O corpo caloso permite a transferência de conhecimentos e informações de um hemisfério para o outro, fazendo com que eles funcionem harmonicamente. Em animais com secção experimental do corpo caloso, pode-se ensinar tarefas diferentes, ou mesmo antagônicas, a cada um dos hemisférios que, nesse caso, funcionam independentes um do outro
Cerebelo
O córtex cerebelar é composto por três camadas: a primeira camada é chamada de camada molecular, a segunda é a camada de células de Purkinje, e a terceira de camada granular. A primeira e segunda camadas possuem função inibitória, através da ação do neurotransmissor inibitório GABA. Já a terceira camada possui função excitatória, através da ação do neurotransmissor GLUTAMATO.
A primeira camada não possuiu uma quantidade grande de neurônios, mas sim várias fibras nervosas (prolongamentos de neurônios), que são os axônios das células granulares, dendritos e axônios das células em cesto e dendritos das células de Purkinje. As células em cesto possuem dendritos que vão até a superfície da primeira camada, e recebem estímulos excitatórios das fibras das células granulares. Os axônios das células em cesto envolvem o corpo das células de Purkinje, e realizam uma função inibitória sobre essas células.
Na segunda camada os estímulos aferentes são provenientes da primeira camada cerebelar, e são recebidos por dendritos das células de Purkinje. Na segunda camada, a informação é conduzida até os núcleos do cerebelo por meio dos axônios das células de Purkinje. Curiosamente, as células de Purkinje são os maiores neurônios do sistema nervoso central.
A terceira camada é a porção na qual as informações provenientes do SNC entram no córtex cerebelar, por meio dos dendritos das suas células granulares. A informação chega por impulsos excitatórios das células granulares da terceira camada. Os axônios dessas células se dirigem para a primeira camada, onde são bifurcados e formam fibras paralelas. As células granulares da terceira camada cortical são os neurônios mais numerosos do encéfalo.
Anatomicamente, o cerebelo ainda pode ser dividido em vérmis e hemisférios cerebelares. Nessa divisão, o vérmis é a região mediana, uma faixa estreita que estabelece a ligação entre os hemisférios esquerdo e direito. Esses últimos são massas de tecido nervoso que, como o próprio nome diz, estão situados nas laterais direita e esquerda do órgão. 
Neurônio 
	
Medicina Laboratorial
Defeitos Congênitos
A. Citomegalovírus: Microcefalia, coriorretinite, perda auditiva neurossensorial, retardo do desenvolvimento psicomotor/mental, hepatoesplenomegalia, hidrocefalia, paralisia cerebral, calcificação encefálica. 
B. Toxoplasma gondii: Microcefalia, deficiência mental, microftalmia, hidrocefalia, coriorretinite, calcificações cerebrais, perda auditiva e distúrbios neurológicos.
C. Treponema pallidum: Hidrocefalia, surdez congênita, deficiência mental, dentes e ossos anormais.
D. Vírus da Hepatite B: Nascimento pré-termo, baixo peso ao nascimento e macrossomia fetal. 
E. Vírus da Varicella-zoster: Cicatrizes cutâneas, paralisia incompleta de membros, hidrocefalia, convulsões, catarata, microftalmia, atrofia óptica, nistagmo, coriorretinite, microcefalia, deficiência mental, hipoplasia de membros, dedos das mãos e pés, anomalias urogenitais.
F. Vírus do herpes simples: Vesículas e cicatrizes na pele, coriorretinite, hepatomegalia, trombocitopenia, petéquias, anemia hemolítica e hidroanencefalia.
G. Zika vírus: Microcefalia, distúrbios neurológicos, calcificação intracranial, disfagia e problemas na motilidade gástrica.
H. Vírus daimunodeficiência adquirida: Atraso no crescimento, microcefalia, distúrbios no cérebro e medula espinhal, problemas de comportamento, desenvolvimento e cognição.
Sorologia da Toxoplasmose
 (
Este resultado é sugestivo de infecção recente. A confirmação deve ser feita com o teste da avidez.
) (
Este resultado deve ser interpretado com cuidado – pode ser uma infecção aguda na fase inicial em que ainda não positivou a IgG (o que é raro) ou um IgM falso positivo (o que é mais comum).
) (
Ausência de contato ou infecção muito recente, dentro do
 
prazo de poucos dias em que a
 
resposta imunológica ainda
 
não está detectável.
) (
Infecção pregressa com o T.gondii há mais de 1 ano.
)