Hiperprolactinemia - Endocrinologia - Super Material - SanarFlix

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SUMÁRIO
1. Fisiologia do hipotálamo/hipófise ........................ 3
2. Hiperprolactinemia .................................................... 9
3. Manifestações clínicas ...........................................14
4. Diagnóstico ................................................................17
5. Tratamento .................................................................19
Referências bibliográficas .........................................22
3HIPERPROLACTINEMIA
1. FISIOLOGIA DO 
HIPOTÁLAMO/HIPÓFISE
Os conhecimentos atuais sobre a 
neuroendocrinologia reconhece que 
os neuropeptídios hipotalâmicos são 
o elo entre o sistema nervoso central 
(SNC) e a função endócrina. Além dis-
so, estudos mais recentes têm carac-
terizado os receptores para os peptí-
dios hipotalâmicos e sua distribuição, 
tanto no SNC quanto em outros teci-
dos além da hipófise. O controle hipo-
talâmico, tanto por aferências neurais 
quanto por fatores humorais, também 
tem sido objeto de estudos recentes.
O conhecimento da anatomia da uni-
dade hipotálamo-hipofisária, de suas 
conexões com as estruturas do SNC, 
das funções e das ações dos peptídios 
hipotalâmicos, seu controle e a locali-
zação de seus receptores é essencial 
para a compreensão dos mais dife-
rentes acometimentos endocrinológi-
cos, inclusive a hiperprolactinemia.
Hipotálamo
A principal função do hipotálamo é 
a manutenção da homeostasia cor-
poral, por meio da coordenação das 
respostas fisiológicas dos diferentes 
órgãos. Para isso, o hipotálamo in-
tegra os sinais provenientes do am-
biente, de outras partes do cérebro e 
do sistema nervoso aferente visceral, 
elaborando respostas neuroendócri-
nas adequadas. Assim, o hipotálamo 
coordena várias funções corporais, 
como o controle do peso corporal, 
da ingestão alimentar, a ingestão de 
líquidos e o equilíbrio líquido, a tem-
peratura corporal e o sono. A maioria 
dessas funções é desempenhada por 
intermédio do controle da função hi-
pofisária pelo hipotálamo.
O controle da função hipofisária pelo 
hipotálamo se dá por meio dos neu-
ropeptídios hipotalâmicos, sintetiza-
dos nos neurônios hipotalâmicos e 
transportados para a neuro-hipófise 
pelo trato hipotalâmico-hipofisário e 
também pela liberação de peptídios 
que causam a liberação dos hormô-
nios adeno-hipofisários.
O hipotálamo constituiu a parte do 
diencéfalo localizado abaixo do tála-
mo e entre os corpos laminares e a 
lâmina terminal, formando as paredes 
e o assoalho do terceiro ventrículo. 
No assoalho do terceiro ventrículo, as 
duas porções do hipotálamo se fun-
dem e formam a eminência média, 
local onde as terminações axônicas 
dos neurônios hipotalâmicos liberam 
os neuropeptídios que irão contro-
lar a função da adeno-hipófise. Essa 
mesma região é cruzada pelos axô-
nios que terminam na neuro-hipófise, 
considerada, praticamente, uma ex-
tensão hipotalâmica.
No hipotálamo, existem grupos de 
neurônios organizados em núcleos, 
chamados de núcleos hipotalâmicos. 
Alguns dos neurônios que compõem 
4HIPERPROLACTINEMIA
esses núcleos são neuro-humorais e 
sintetizam peptídios que atuam como 
hormônios. Há dois tipos de hormô-
nios que são importantes na me-
diação das funções endócrinas: os 
neurônios magnocelulares e os par-
vocelulares. Os neurônios magnoce-
lulares localizam-se predominante-
mente nos núcleos paraventriculares 
e supraópticos, produzindo ocitocina 
e arginina vasopressina (AVP), tam-
bém conhecida como hormônio an-
tidiurético (ADH). e formam o trato 
hipotalâmico-hipofisário, que termina 
na neuro-hipófise. 
Os axônios dos neurônios parvice-
lulares terminam na eminência me-
diana, disponibilizando hormônios 
de liberação ou de inibição que con-
trolam a função da adeno-hipófise. 
Os peptídios hipotalâmicos hipofisio-
tróficos, que são sintetizados pelos 
neurônios parvicelulares e acabam 
por liberar ou inibir a secreção adeno-
-hipofisária, são: hormônio liberador 
de corticotrofina (CRH), hormônio 
liberador de tireotrofina (TRH), 
hormônio liberador de gonadotro-
fina (GnRH), hormônio liberador do 
hormônio do crescimento (GHRH), 
somatostatina e dopamina.
O suprimento sanguíneo da hipófise 
é fornecido por ramos da artéria ca-
rótida interna. Existem três ramos: as 
artérias hipofisárias superiores, mé-
dias e inferiores. As artérias hipofi-
sárias superiores formam o plexo ca-
pilar primário e nutrem a eminência 
mediana. Os peptídios hipofisiotrófi-
cos liberados na eminência mediana 
penetram nos capilares do plexo ca-
pilar primário, sendo transportados, 
pelas veias porto-hipofisárias, até 
a adeno-hipófise. O suprimento san-
guíneo da neurohipófise é garantido 
especialmente pelas artérias hipo-
fisárias média e inferior. A hipófise 
recebe sangue de dois grupos de ar-
térias, ambas derivadas da carótida 
interna, mas independentes do supri-
mento carotídeo para o hipotálamo. 
Esses ramos arteriais se comunicam 
com um enovelado plexo primário de 
capilares no nível da haste hipofisária. 
As vênulas desses capilares descem 
pela haste hipofisária para formar um 
plexo secundário de capilares. Esse 
arranjo de dois plexos capilares é 
chamado de sistema portal hipofi-
sário. Em resumo, a adeno-hipófise é 
irrigada pela artéria hipofisária ante-
rior, e a neuro-hipófise, pelas artérias 
hipofisárias média e inferior.
Adeno-hipófise
A hipófise é uma glândula constituída 
por um lobo anterior e outro poste-
rior, que diferem na sua origem em-
briológica, na sua estrutura e em suas 
funções. O lobo anterior é também 
conhecido como adeno-hipófise, é 
maior e consiste em uma parte ante-
rior e uma parte intermediária ou lobo 
intermediário, separados por uma es-
treita fenda, o remanescente da bolsa 
5HIPERPROLACTINEMIA
de Rathke. A parte intermediária é 
de pouca importância na fisiologia 
humana. 
A adeno-hipófise desempenha pa-
pel fundamental na função endócrina, 
por meio da produção hormonal ativa, 
sob o comando do hipotálamo, por in-
termédio dos neuropeptídios que este 
libera na eminência mediana. É uma 
estrutura densamente vascularizada, 
constituída por células epiteliais de-
rivadas do revestimento ectodérmico 
do palato durante o desenvolvimen-
to embrionário e produz hormônios 
trópicos, liberando-os na circulação 
sistêmica: o hormônio adrenocorti-
cotrófico (ACTH), o hormônio tireo-
estimulante (TSH), o hormônio do 
crescimento (GH), a prolactina e as 
gonadotrofinas – o hormônio lutei-
nizante (LH) e o hormônio foliculo-
estimulante (FSH). 
Esses hormônios são produzidos por 
diferentes células na adeno-hipófise, 
com distribuição específica: os gona-
dotrofos (que produzem LH e FSH) 
e os somatotrofos (que produzem 
GH) são mais numerosos na região 
posterolateral da adeno-hipófise, en-
quanto os corticotrofos (que pro-
duzem ACTH) e os tireotrofos (que 
produzem TSH) localizam-se predo-
minantemente na região anterome-
dial. Os lactotrofos (que produzem 
prolactina) estão dispersos em toda a 
adeno-hipófise. 
A resposta da hipófise aos efeitos 
estimulatórios ou inibitórios pode ser 
modificada por diversos fatores, como 
os níveis hormonais, por retroalimen-
tação negativa ou positiva e pelos rit-
mos circadianos.
A maioria dos ritmos circadianos é 
sincronizada por um relógio biológico 
localizado no núcleo supraquiasmáti-
co do hipotálamo que é regulado por 
fatores externos, como a luz e a escu-
ridão, e tanto o sono quanto os efeitos 
circadianos interagem para produzir 
o padrão rítmico global de liberação 
dos hormônios hipofisários. Alguns 
dos ritmos hormonais de 24 horas 
estão relacionados com o sono (GH, 
TSH e prolactina), enquanto outros 
são influenciados pelos ritmos circa-
dianos (ACTH, cortisol e melatoni-
na). Devido a essa influência, vemos 
a secreção do GH ser maior durante a 
fase de ondas lentas no início da noite 
e a secreção de prolactina ter um pico 
durante a fase mais profunda do sono 
(influências do sono). Além disso, ve-
mos o cortisol apresentar um pico 
maior de secreção no início da manhã 
e outro menor à tarde (influência do 
ritmocircadiano). Esses padrões cícli-
cos são fundamentais para a secre-
ção hormonal adequada e, portanto, 
para a manutenção da homeostasia.
6HIPERPROLACTINEMIA
Dopamina
HIPOTÁLAMO
TSHTireotrofos
CRH
TRH
GHRH
GnRH
ADH
Ocitocina
Adeno-hipófise Neuro-hipófise
Lactotrofos
Gonadotrofos
Corticotrofos
Somatotrofos
Prolactina
FSH
LH
ACTH
GH
MAPA MENTAL - FISIOLOGIA DA HIPÓFISE
7HIPERPROLACTINEMIA
Prolactina
A prolactina é um hormônio sinteti-
zado e secretado pelos lactotrofos hi-
pofisários que respondem a cerca de 
15% a 20% da população da adeno-
-hipófise. No entanto, níveis elevados 
de estrogênio, como os observados 
durante a gravidez, podem aumentar 
esse percentual. Os níveis séricos de 
prolactina são maiores em mulheres 
do que em homens e mais altos du-
rante o sono.
O hipotálamo exerce influência pre-
dominantemente inibitória sobre a 
secreção da prolactina por meio de 
fatores inibitórios que alcançam a 
hipófise via sistema porta-hipotála-
mohipofisário (Figura 1). A liberação 
de prolactina encontra-se sob inibi-
ção tônica predominantemente da 
dopamina, mas o ácido gama-ami-
nobutírico (GABA) e a somatostatina 
também inibem a prolactina. A inibi-
ção dopaminérgica dos lactotrofos é 
mediada pelos receptores dopami-
nérgicos tipo 2 (D2), que são aco-
plados à proteína G e inibem a via da 
adenilciclase e do fosfoinositol. Além 
disso, a dopamina ativa um fluxo de 
potássio que induz a hiperpolarização 
da membrana plasmática, diminuindo 
o fluxo de cálcio. Assim, a dopamina 
inibe a secreção de prolactina por 
inibir a adenilciclase, ativar os ca-
nais de potássio e inibir os canais 
de cálcio. 
Os estímulos para a liberação de pro-
lactina provêm do ambiente externo 
e do meio interno, como a sucção, 
os esteroides ovarianos e o estresse. 
Vários neuropeptídios são fatores 
de liberação da prolactina, como o 
TRH, a ocitocina, o peptídio intesti-
nal vasoativo (VIP) e a neurotensi-
na. O TRH é um potente estimulador 
da secreção de prolactina, e seu efeito 
é independente da presença da inibi-
ção da dopamina. A prolactina regula 
a sua própria secreção por meio de 
um mecanismo de retroalimentação 
de alça curta, por se ligar aos recep-
tores de prolactina localizados nos 
neurônios dopaminérgicos neuroen-
dócrinos que determinam aumento 
na síntese de dopamina.
Os receptores da prolactina são en-
contrados na mama, nos ovários e 
em várias regiões do cérebro, e os 
principais efeitos da prolactina con-
sistem no crescimento e no desen-
volvimento da glândula mamária, 
na síntese do leite e na manuten-
ção da secreção desse líquido. Ou-
tros efeitos da prolactina incluem a 
inibição da liberação de GnRH, a 
biossíntese da progesterona e a hi-
pertrofia das células lúteas durante 
a gravidez, além de estar implicada 
nos comportamentos reprodutivo e 
parental (diminuição da libido). 
8HIPERPROLACTINEMIA
GABA
Dopamina
GABAEstrogênio
Para SNC
Ach
Prosencéfalo
basal
Neurônio 
dopaminérgico
Estímulos 
glutaminérgicos
hipotalâmicos
Neurônios 
opioides 
hipotalâmicos
Núcleo 
paraventricular
Núcleo da rafe
5-HT
Neurônios 
da PRF
Núcleo 
mamilar
Histamina
Núcleo 
arqueado
Aferente 
medular
TRH + 
Ocitocina 
VIP
Estímulo 
da sucção 
mamilar
PRL
Múltiplos 
órgãos-alvo
Receptores de PRL
Receptores de Estrogênio
Figura 1. Regulação da secreção da prolactina (PRL)
Fonte: Vilar (2016)
SAIBA MAIS!
A PRL humana é um hormônio heterogêneo, e as principais formas circulantes são um mo-
nômero com 199 aminoácidos e peso molecular em torno de 23 kDa, um dímero com peso 
molecular em torno de 45 kDa (big prolactin) e a forma de alto peso molecular, com 150 a 170 
kDa (big big prolactin), também denominada de macroprolactina. 
►
9HIPERPROLACTINEMIA
A forma monomérica representa cerca de 80 a 90% da PRL total no soro de indivíduos nor-
mais e de pacientes com diagnóstico de prolactinoma. Em contrapartida, a PRL dimérica 
e a macroprolactina, ainda que em praticamente todos os indivíduos, são encontradas em 
concentrações pouco expressivas, geralmente inferiores a 10% da PRL total circulante. Na 
maioria dos casos, a macroprolactina consiste em um complexo antígeno-anticorpo de PRL 
monomérica e IgG.
A caracterização das três formas de PRL é realizada, de preferência, por meio de estudos de croma-
tografia em colunas de gelfiltração, em que a eluição ocorre em função do peso molecular (Figura 2). 
Figura 2. Perfil de eluição da PRL, obtido por cromatografia de gel-filtração de soro em 
pacientes com prolactinomas. Os picos I, II e III representam, respectivamente, a macroprolactina, os 
dímeros de PRL e as formas monoméricas. Fonte: Vilar (2016)
2. HIPERPROLACTINEMIA
A hiperprolactinemia se caracteriza 
por níveis séricos elevados de pro-
lactina (PRL), hormônio cuja principal 
função é estimular a lactação. A hi-
perprolactinemia é definida pelos va-
lores de PRL maiores que os valores 
de referência para o laboratório: > 15 
ng/ml em mulheres e > 10 ng/ml em 
homens,
Trata-se da alteração endócrina 
mais comum do eixo hipotalâmi-
co-hipofisário, predominando no 
sexo feminino. Embora baixa na po-
pulação geral (0,4%), sua prevalência 
mostra-se significativamente mais 
elevada em indivíduos com sintomas 
10HIPERPROLACTINEMIA
possivelmente relacionados à hiper-
prolactinemia: 9% em mulheres com 
amenorreia, 25% naquelas com ga-
lactorreia, 16 a 30% entre mulheres 
inférteis e 70% naquelas com ame-
norreia e galactorreia. Hiperprolacti-
nemia tem também sido relatada em 
3 a 10% dos pacientes com disfun-
ção erétil e/ou ejaculação precoce. 
Em mulheres com idade entre 25 e 
34 anos, relatou-se que a incidência 
anual de hiperprolactinemia é de 23,9 
por 100.000 pessoas-ano.
A hiperprolactinemia não é uma do-
ença, mas sim uma anormalidade la-
boratorial que pode resultar de causas 
fisiológicas, farmacológicas e patoló-
gicas. Entre estas últimas, a principal 
etiologia são os adenomas hipofi-
sários secretores de PRL (prolac-
tinomas), cuja prevalência estimada 
situa-se entre 6 e 10 por 100.000 a 
aproximadamente 50 por 100.000
Etiologias
Há várias possíveis causas de hiper-
prolactinemia que se enquadram em 
três principais categorias: fisiológicas, 
farmacológicas e patológicas. Além 
disso, a hiperprolactinemia pode sur-
gir quando há predomínio no soro 
de macroprolactina, caracterizando a 
macroprolactinemia (Tabela 1).
Causas fisiológicas: As mais impor-
tantes causas fisiológicas de hiper-
prolactinemia são a gravidez (na qual 
a PRL se eleva em cerca de 10 vezes) 
e a amamentação. Além disso, duran-
te estresse, exercício, coito, manipula-
ção da mama e sono, ocorre liberação 
de um ou mais fatores liberadores da 
PRL, com consequente elevação dos 
níveis séricos da PRL.
PATOLOGIAS HIPOTALÂMICAS
Tumores: craniofaringioma, meningioma, germino-
ma, glioma, metástases etc.
Doenças infiltrativas: sarcoidose, tuberculose, gra-
nulomatose de células de Langerhans etc.
Granuloma eosinofílico
Radioterapia craniana
PATOLOGIAS HIPOFISÁRIAS
Prolactinomas
Pseudoprolactinomas (adenomas clinicamente não 
funcionantes; somatotropinomas, TSHomas etc.)
Adenomas mistos secretores de GH/PRL e TSH/
PRL
Doença de Cushing, síndrome de Nelson
Metástases
Síndrome da sela vazia
Hipofisite
DISTÚRBIOS DA HASTE
Hastite, secção cirúrgica, traumatismo craniano
OUTRAS PATOLOGIAS DA REGIÃO SELAR
Cisto da bolsa de Rathke, paraganglioma secretor 
de prolactina (PRL), aneurisma de carótida etc.
DOENÇAS SISTÊMICAS
Endócrinas: hipotireoidismo primário, doença de 
Addison, síndrome dos ovários policísticos
Não endócrinas: cirrose, insuficiência renal crô-
nica, lúpus eritematoso sistêmico, pseudociese, 
anorexia nervosa
NEUROGÊNICA
Lesões irritativas da parede torácica: herpes-
-zóster, toracotomia, mastectomia, queimadura, 
piercing de mamilo, prótese mamária etc.
Lesões do cordão medular: ependimoma cervical, 
siringomielia, tumores extrínsecos, tabes dorsalis
Crise convulsiva
11HIPERPROLACTINEMIA
NEUROGÊNICA
Produção ectópicade PRL
Gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma 
broncogênico, hipernefroma etc.
Fármacos/drogas ilícitas (antidepressivos, neurolép-
ticos, procinéticos, narcóticos, estrogenoterapia, etc.
Macroprolactinemia
Hiperprolactinemia idiopática
Tabela 1. Causas de hiperprolactinemia. Fonte: Vilar (2016)
Causas farmacológicas: O uso de 
substâncias que elevam a PRL sérica 
representa a causa mais frequente de 
hiperprolactinemia não fisiológica, e 
inúmeras delas podem estar envolvi-
das, atuando por mecanismos diver-
sos. Os antipsicóticos convencionais 
e os antidepressivos são os medi-
camentos que mais frequentemente 
provocam hiperprolactinemia. A pro-
pensão dos agentes antipsicóticos 
para causar hiperprolactinemia está 
relacionada com a sua potência em 
antagonizar receptores D2 na hipófi-
se anterior. A maior afinidade por es-
ses receptores ocorre com a risperi-
dona, um antipsicótico atípico (APA); 
50 a 100% dos pacientes tratados 
com esse fármaco desenvolvem hi-
perprolactinemia. Nos pacientes tra-
tados com antipsicóticos típicos (p. 
ex., fenotiazinas ou butirofenonas), 
o percentual é de 40 a 90%. Em um 
grupo de 106 pacientes em uso de 
antipsicóticos, hiperprolactinemia foi 
detectada em 81, 35, 29 e 38% dos 
pacientes que tomavam, respectiva-
mente, os APA risperidona, olanzapi-
na e ziprasidona, ou antipsicóticos 
típicos. Em contrapartida, o uso dos 
APA quetiapina e aripiprazol mos-
trou-se capaz de reverter a hiper-
prolactinemia induzida por outras 
substâncias.
Verapamil causa hiperprolactinemia 
em 8,5% dos pacientes, presumivel-
mente por bloquear a dopamina do 
hipotálamo. Opiáceos e cocaína agem 
pelo receptor μ para causar hiperpro-
lactinemia leve. O papel do estrogê-
nio na causa da hiperprolactinemia é 
controverso; 12 a 30% das mulheres 
que tomam contraceptivos orais que 
contêm estrogênio podem ter um pe-
queno aumento de PRL, mas esse 
achado é raramente uma indicação 
para tratamento.
Causas patológicas
Tumores e outros distúrbios 
hipofisários e hipotalâmicos.
A principal causa de hiperprolacti-
nemia patológica são os prolactino-
mas, que representam o adenoma 
hipofisário funcionante mais comum 
(cerca de 40% dos casos). Outros tu-
mores da região hipotálamo-hipofi-
sária podem também cursar com hi-
perprolactinemia, seja por produção 
aumentada da PRL (adenomas hi-
pofisários mistos produtores de GH, 
TSH ou ACTH e PRL) ou por com-
prometimento da haste hipotálamo-
-hipofisária (p. ex., adenomas hipofi-
sários clinicamente não funcionantes 
12HIPERPROLACTINEMIA
e craniofaringiomas). Nesta última 
condição, tais tumores são chamados 
de pseudoprolactinomas, já que não 
são secretores de PRL, mas interfe-
rem no aporte de dopamina do hipo-
tálamo para a hipófise, comprome-
tendo a inibição tônica da secreção 
da PRL. Lesões infiltrativas, hipofisite, 
aneurismas, sela vazia e radioterapia 
também podem resultar em hiper-
prolactinemia, devido a produção hi-
potalâmica inadequada de dopamina 
e/ou a comprometimento da haste 
hipofisária. Curiosamente, hipofisite 
pode também causar níveis de PRL 
muito baixos.
Metástases hipofisárias (oriundas da 
mama, dos pulmões, dos rins, da ti-
reoide etc.) são raras causas adicio-
nais de hiperprolactinemia. Níveis 
elevados de PRL podem igualmen-
te ser encontrados em casos da rara 
síndrome de McCune-Albright, cuja 
tríade clássica é puberdade precoce, 
displasia fibrosa poliostótica e man-
chas café com leite irregulares.
Doenças sistêmicas
Hiperprolactinemia é encontrada em 
até 40% dos pacientes com hipoti-
reoidismo primário franco e em até 
22% daqueles com hipotireoidismo 
subclínico (TSH elevado, com T3 e T4 
normais). Nessa condição, ela resul-
taria sobretudo de aumento do TRH 
(que estimula a síntese de PRL), bem 
como da diminuição da sensibilidade 
do lactotrofo ao efeito supressor da 
dopamina e da queda de T3 e T4 
circulantes. Pode também ser mani-
festação ocasional da doença de Ad-
dison (os glicocorticoides suprimem 
a expressão do gene da PRL e sua 
liberação), reversível após a introdu-
ção da reposição de glicocorticoides. 
Além disso, é um achado comum em 
pacientes com cirrose hepática (até 
20% dos casos) ou insuficiência re-
nal. Ao contrário do sugerido previa-
mente, estudos mais recentes não 
têm ratificado a síndrome dos ovários 
policísticos (SOP) como causa de hi-
perprolactinemia. Na SOP, a elevação 
da PRL resultaria da concomitância 
de outras condições não bem pesqui-
sadas, como hiperprolactinemia far-
macológica, macroprolactinemia ou 
prolactinomas.
Aproximadamente 30% dos pacien-
tes com insuficiência renal crônica, e 
até 80% dos pacientes em hemodiá-
lise, têm níveis elevados de PRL. Isso 
provavelmente é secundário à dimi-
nuição da depuração renal da PRL, 
bem como a aumento de sua pro-
dução, como resultado de regulação 
hipotalâmica desordenada. Correção 
de insuficiência renal por transplan-
te resulta em normoprolactinemia, às 
vezes dentro de dias. Hiperprolac-
tinemia leve também é encontrada, 
com frequências variáveis, na cirrose 
alcoólica (16 a 100%) e na cirrose não 
alcoólica (5 a 13%). A etiopatogenia 
nesses casos é desconhecida.
13HIPERPROLACTINEMIA
Hiperprolactinemia neurogênica
Pode ocorrer elevação reflexa da 
PRL mediada pela ativação das vias 
aferentes que seguem pelo cordão 
medular, em decorrência de lesões 
irritativas da parede torácica (herpes-
-zóster, toracotomia, queimaduras, 
mastectomia) e por patologias do cor-
dão medular (ependimoma cervical, 
siringomielia, tabes dorsalis, tumo-
res extrínsecos). A hiperprolactinemia 
foi também atribuída à aplicação de 
piercing no mamilo, mas isso não foi 
confirmado por um estudo mais re-
cente. Da mesma forma, pode ocor-
rer elevação transitória da PRL após 
colocação de prótese de silicone para 
aumento da mama.
Tumores extra-hipofisários 
secretores de PRL
Muito excepcionalmente, hiperpro-
lactinemia resulta da produção ectó-
pica de PRL. Tal situação foi relatada 
apenas em associação a gonadoblas-
toma, teratoma ovariano, carcinoma 
broncogênico e hipernefroma. Em 
função de sua raridade, não deve ser 
pesquisada rotineiramente, a menos 
que haja um tumor extra-hipofisário 
clinicamente diagnosticado.
Crise convulsiva
Observou-se hiperprolactinemia 
em, aproximadamente, 12 e 75% 
dos pacientes que apresentavam 
convulsão do lobo frontal e do lobo 
temporal, respectivamente. A eleva-
ção da PRL resulta do desequilíbrio 
dos neurotransmissores da região 
hipotálamohipofisária.
Outras causas
A PRL parece também estar envolvi-
da nos mecanismos patogênicos das 
malignidades e doenças autoimunes. 
Hiperprolactinemia já foi relatada em 
pacientes com linfoma, carcinomas 
de mama e cólon, lúpus eritematoso 
sistêmico, artrite reumatoide e mielo-
ma múltiplo avançado.
Hiperprolactinemia idiopática
A denominação hiperprolactinemia 
idiopática (HI) tem sido reservada 
para os pacientes sem uma causa ób-
via para o distúrbio hormonal. Um mi-
croprolactinoma pode estar presente, 
mas é muito pequeno (2 a 3 mm) para 
ser detectado pelos exames de ima-
gem. O seguimento de pacientes com 
HI não tratados mostrou que o nível de 
PRL retornou ao valor normal em um 
terço deles e permaneceu inalterado 
em quase 50% do restante. Em outro 
estudo, somente 10% dos pacientes 
com HI desenvolveram evidência ra-
diológica de um tumor hipofisário du-
rante o seguimento de 6 anos. Muitos 
pacientes com HI podem, na verdade, 
ser portadores de macroprolactine-
mia não diagnosticada. 
14HIPERPROLACTINEMIA
Em estudos, foi relatada a presença 
de anticorpos anti-hipofisários em 
26% dos pacientes com HI, sugerin-
do uma etiologia autoimune para es-
ses casos. Finalmente, mais recente-
mente, em três irmãs com HI, foram 
evidenciadas mutações com perda de 
função no gene do receptor da PRL, 
gerando insensibilidade do mesmo à 
PRL. Essa rara condição foi denomi-
nada de hiperprolactinemia familiar 
por receptor mutante de PRL.
SE LIGA! Nos últimos anos, tem havido um número crescente de estudossobre macropro-
lactinemia (MP). Ela predomina no sexo feminino – 90% dos casos publicados – e ocorre em 
qualquer faixa etária. A exata incidência da MP é desconhecida, porém certamente é bem 
mais frequente do que se supunha. Em alguns estudos clínicos, a prevalência da MP variou 
de 10 a 26,5%.
A macroprolactina é uma molécula de PRL ligada a uma imunoglobulina (geralmente IgG). 
Esta ligação faz com que a prolactina perca/diminua sua atividade biológica. A molécula de 
macroprolactina não é filtrada pelos rins, devido ao seu grande tamanho molecular, de modo 
que ela passa a se acumular no sangue, gerando dosagens séricas de PRL aumentadas. 
MP é geralmente suspeitada quando o paciente com hiperprolactinemia se apresenta sem 
os sintomas típicos e/ou evidência de um tumor hipofisário à ressonância magnética. Menor 
biodisponibilidade da PRL parece ser a explicação mais provável para a ausência de sintomas 
em pacientes com MP. Para o diagnóstico de macroprolactinemia, faz-se o teste da precipi-
tação com polietilenoglicol. Não necessita de realização de exame de imagem e não é reco-
mendado tratamento com agonista dopaminérgico.
Existem dados contraditórios se a bioatividade da MP seria baixa ou normal. Por outro lado, 
a presença de sintomas não exclui o diagnóstico. Convém também comentar que os ensaios 
mais novos para PRL têm menor reatividade cruzada com a MP, mas ainda detectam sua 
presença. 
3. MANIFESTAÇÕES 
CLÍNICAS
As principais manifestações clínicas 
da hiperprolactinemia ocorrem como 
consequência do excesso de prolac-
tina atuando sobre as mamas, cau-
sando a galactorreia e também sobre 
o eixo gonadotrófico pela inibição da 
liberação do GnRH, ocasionando o 
hipogonadismo e a infertilidade.
O primeiro sinal de hiperprolactine-
mia nas mulheres na menacme são 
distúrbios no ciclo menstrual: oligo 
ou amenorreia. Nas mulheres em 
uso de anticoncepcional hormonal, 
esses distúrbios podem ficar masca-
rados, tornando-se evidentes quando 
o contraceptivo é suspenso, a chama-
da amenorreia pós-contracepção. 
A galactorreia pode estar presen-
te em 30 a 80% dos casos, porém 
muitas mulheres podem apresentar 
galactorreia com níveis normais de 
prolactina (galactorreia idiopática). 
15HIPERPROLACTINEMIA
Distúrbios sexuais como redução da 
libido e dispareunia devido à defici-
ência de estrogênio estão frequente-
mente associados.
Nas mulheres na pós-menopausa, o 
único sinal pode ser o desapareci-
mento dos fogachos, como resul-
tado da diminuição das gonadotro-
finas. Galactorreia é rara devido aos 
baixos níveis de estrogênio circulan-
te. Nas crianças e adolescentes, pode 
haver retardo ou interrupção da 
puberdade.
Nos homens, as principais manifes-
tações clínicas são relacionadas ao 
hipogonadismo, como redução da 
libido, disfunção erétil, rarefação 
da pilificação corporal, redução da 
massa muscular, infertilidade. A 
galactorreia é mais rara. A redução 
da densidade mineral óssea (DMO) 
pode ocorrer em ambos os sexos 
em decorrência do hipogonadismo 
prolongado.
A hiperprolactinemia, quando as-
sociada a tumores da região da sela 
túrcica, pode cursar com cefaleia, 
predominantemente periorbitária 
e bitemporal, e distúrbios visuais 
(hemianopsia bitemporal) devido 
à compressão do quiasma óptico. 
Também pode ocorrer deficiência dos 
outros hormônios hipofisários (hipo-
pituitarismo) devido à compressão 
glandular.
16HIPERPROLACTINEMIA
Hiperprolactinemia 
Quadro Clínico
↓ Secreção Pulsátil do GnRH
Estímulo da Lactação Sintomas compressivos no caso dos prolactinomas
↓ Secreção Pulsátil do LH/FSH
Hipogonadismo
Mulheres Homens
• Oligo/Amenorreia
• Infertilidade
• ↓ Libido
• Dispareunia
• Osteopenia
• Disfunção erétil
• Infertilidade
• ↓ Libido
• Osteopenia
Galactorreia
Cefaleia
Hemianopsia bitemporal
Hipopituitarismo
MAPA MENTAL - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
17HIPERPROLACTINEMIA
4. DIAGNÓSTICO
Anamnese e Exame físico 
Primeiramente, é fundamental descar-
tar gestação, idealmente, por meio de 
teste de gravidez. Em seguida, inves-
tigar o uso de substância que possa 
elevar os níveis de prolactina, inclusive 
drogas ilícitas, suspendendo-a, quan-
do possível, por 3 dias, com redosagem 
do hormônio. Avaliar possibilidade de 
hipotireoidismo, SOP, insuficiência re-
nal e cirrose, além de estímulo mamá-
rio frequente. Questionar presença de 
distúrbios menstruais e sexuais. Veri-
ficar sinais de alerta para tumores in-
tracranianos, como cefaleia, alterações 
visuais e distúrbios neurológicos.
Ao exame físico, verificar a presença 
de galactorreia, bócio, hirsutismo/hi-
perandrogenismo nas mulheres, re-
dução do campo visual por confron-
tação e existência de lesões irritativas 
ou traumáticas na parede torácica 
(queimaduras, herpes-zóster).
Achados Laboratoriais
Recomenda-se que a hiperprolactine-
mia leve a moderada (até 5 vezes o limi-
te superior do valor de referência) deva 
ser confirmada em uma segunda dosa-
gem. Idealmente, a medida deve ser fei-
ta pela manhã, após repouso de 20 mi-
nutos. Não existem evidências de que a 
medida da PRL seja realizada em jejum. 
O resultado deve ser analisado confor-
me os valores de referência para idade, 
sexo e método utilizado na dosagem. 
A magnitude da elevação nos níveis 
séricos de prolactina pode ser útil na 
determinação da possível etiologia. 
Nas pacientes com doenças sistêmi-
cas, como hipotireoidismo, SOP, cirro-
se ou em uso de medicamentos que 
elevam a prolactinemia, os níveis ge-
ralmente são < 100 ng/mL.
Contudo, em pacientes com insuficiên-
cia renal em uso de medicamentos que 
elevam a PRL, os valores podem ser 
tão elevados quanto 2.000 ng/mL. Os 
microprolactinomas geralmente cur-
sam com valores entre 100 e 200 ng/
mL, mas não raramente podem ser < 
100 ng/mL. Nas pacientes com pseu-
doprolactinomas, tumores selares não 
produtores de prolactina, mas que a 
elevam por compressão da haste hi-
pofisária, os níveis do hormônio geral-
mente são < 150 ng/mL. 
Prolactinemia superior a 250 ng/mL 
é muito sugestiva de macroprolacti-
noma; nesses casos, recomenda-se 
investigar deficiência dos outros hor-
mônios hipofisários.
SE LIGA! Alguns artefatos relacionados 
com a dosagem de prolactina podem 
dificultar a avaliação das pacientes com 
suspeita de hiperprolactinemia. Reco-
menda-se a pesquisa do efeito gancho 
quando há discrepância entre adenomas 
volumosos e níveis baixos ou modera-
dos de prolactinemia. O efeito gancho 
se caracteriza pela presença de níveis 
falsamente baixos de prolactina quando 
se empregam imunoensaios contendo 
dois sítios, sejam eles imunorradiométri-
cos (IRMA), por quimioluminescência ou 
enzimaimunoensaios. ►
18HIPERPROLACTINEMIA
Nestes ensaios, são utilizados dois an-
ticorpos que formam “complexos san-
duíches” com a prolactina. Na presença 
de níveis muito elevados de prolactina, 
após a ligação da prolactina ao anticor-
po de captura, o excesso de prolactina 
impede a ligação do segundo anticorpo, 
o sinalizador, não havendo a formação 
dos referidos “complexos sanduíches”. 
O fenômeno pode ser elucidado por 
meio de uma nova dosagem da prolacti-
na após diluição do soro a 1:100, quan-
do será observado um aumento drástico 
do valor do hormônio. Uma vez excluída 
a possibilidade de valores falsamente 
baixos da prolactinemia, a detecção de 
níveis de prolactina < 100 ng/mL em um 
paciente com um macroadenoma hipo-
fisário é, portanto, altamente indicativa 
do diagnóstico de um pseudoprolacti-
noma (macroadenoma não secretor de 
hormônios, estando a prolactina eleva-
da por compressão da haste).
Nos pacientes assintomáticos com ní-
veis anormais de prolactina, mas geral-
mente inferiores a 100 ng/mL, deve-se 
descartar a presença de macroprolac-
tinemia. Uma indicação é a persistência 
da hiperprolactinemia, independente da 
melhora clínica após tratamento.
Há autores que recomendam a pesqui-
sa de macroprolactinemia em todos os 
casos em que os níveis hormonais estão 
duas vezes maiores do que o valor de 
referência, para um correto julgamento 
da etiologiae do tratamento. 
Exames de Imagem
A TC e, principalmente, a RM da 
sela túrcica permitem a visualização 
dos prolactinomas e outros tumo-
res dessa região implicados na etio-
logia da hiperprolactinemia (Figura 
3). Contudo, é preciso atentar para 
a possibilidade da lesão evidenciada 
se tratar de um incidentaloma hipofi-
sário. Sabe-se que aproximadamen-
te 10% da população adulta normal 
submetida à RM apresenta imagem 
compatível com um microadenoma 
hipofisário. Dessa forma, a lesão vista 
à RM pode ser um achado casual em 
pacientes cuja hiperprolactinemia re-
sulte do uso de medicamentos ou de 
doenças sistêmicas, bem como na-
queles com macroprolactinemia. 
Portanto, exames de imagem de-
vem ser realizados somente após a 
exclusão de causas secundárias de 
hiperprolactinemia. Para se evitar 
que implique definição equivocada 
da etiologia da hiperprolactinemia, a 
RM da região selar deve ser realiza-
da somente após a exclusão de hi-
perprolactinemia de causa fisiológica, 
farmacológica ou decorrente de do-
enças sistêmicas, como hipotireoidis-
mo primário, cirrose ou insuficiência 
renal.
Uma exceção para esta recomen-
dação se aplica aos pacientes com 
óbvias manifestações neurológicas 
e oftalmológicas indicativas da pre-
sença de um tumor na região selar. 
Sugere-se que os pacientes com ma-
croprolactinemia sejam submetidos 
à RM apenas se apresentem ma-
nifestações clínicas decorrentes da 
hiperprolactinemia.
19HIPERPROLACTINEMIA
Figura 3. Ressonância Magnética revelando macropro-
lactinoma. Fonte: Silveiro (2015)
5. TRATAMENTO
Na hiperprolactinemia secundária, 
deve-se tratar a causa básica do dis-
túrbio. Nos casos de hiperprolacti-
nemia sintomática induzida por me-
dicações, deve-se tentar suspender 
ou substituir a medicação. Se não for 
possível a suspensão ou substituição 
da medicação em uso, deve ser solici-
tado exame de imagem para excluir a 
presença de tumor hipofisário. Repo-
sição hormonal com estrogênio e tes-
tosterona pode ser uma alternativa 
nestes pacientes, a fim de prevenir os 
agravos causados pelo hipogonadis-
mo. O uso de agonistas dopaminérgi-
cos deve ser feito com cuidado pela 
possibilidade de exacerbação dos 
sintomas em pacientes usando antip-
sicóticos. Nos casos de hiperprolacti-
nemia medicamentosa assintomáti-
ca, não há indicação de tratamento.
Nos pacientes com microprolactino-
mas assintomáticos, o manejo pode 
ser expectante. Estudos que avalia-
ram a evolução natural dos micro-
prolactinomas mostram que o cres-
cimento tumoral é incomum (5% dos 
casos) e, em muitos pacientes, os 
níveis de prolactina se normalizam 
espontaneamente.
Mulheres com hiperprolactinemia e 
ciclos menstruais regulares não pos-
suem risco aumentado de osteopo-
rose. Se o único sintoma for irregu-
laridade menstrual, anticoncepcional 
hormonal pode ser uma alternativa.
Nos casos de hiperprolactinemia as-
sociada com hipogonadismo, infertili-
dade, galactorreia que cause distúrbio 
e macroprolactinomas com ou sem 
sintomas compressivos, o tratamento 
clínico está indicado, reservando os 
tratamentos cirúrgico e radioterápico 
para casos selecionados.
Os agonistas dopaminérgicos (AD) 
são o tratamento de primeira linha, 
sendo os mais utilizados a bromo-
criptina e a cabergolina. Os ADs 
agem nos receptores D2 hipofisários, 
inibindo a síntese de prolactina. A di-
ferença entre os dois agonistas está 
na cabergolina ter meia-vida mais 
longa e poder ser administrada se-
manalmente, ter menos efeitos cola-
terais e ser mais eficiente na redução 
dos níveis de prolactina e no volume 
tumoral sendo, portanto, a primeira 
escolha.
20HIPERPROLACTINEMIA
 Há casos de resistência aos ADs. 
Aproximadamente 20% dos micro-
prolactinomas e 30% dos macropro-
lactinomas tratados com bromocripina 
não normalizam os níveis hormonais, 
ao passo que com a cabergolina, a fa-
lha é de 10 e 20%, respectivamente. 
O manejo desses casos é feito com 
aumento das doses dos ADs até a 
máxima tolerada, troca do agonista 
ou cirurgia transesfenoidal, se houver 
necessidade. Existe a rara possibili-
dade de apoplexia hipofisária com o 
início do tratamento, sendo o quadro 
sugerido pela presença de cefaleia in-
tensa de início abrupto.
Sugere-se que no seguimento dos 
prolactinomas, o exame de imagem 
(RM ou TC) seja anual, ou sempre 
que ocorrer aumento da prolactina, 
independentemente do correto tra-
tamento. Há indicação de avaliação 
de campo visual e outros exames da 
adeno-hipófise apenas nos casos de 
macroprolactinoma. A dose do AD 
pode ser reduzida gradualmente até 
a suspensão em pacientes cujos va-
lores de prolactina se mantiveram 
normais por dois anos e, em especial, 
quando ocorre significativa redução 
(50%) ou desaparecimento do ade-
noma no exame de imagem. O risco 
de recorrência é maior no primeiro ano 
após a suspensão e tem associação 
positiva com volume do adenoma e 
nível de prolatina no diagnóstico. Re-
comenda-se dosagem de prolatina a 
cada 3 meses no primeiro ano após 
a retirada do AD e, então, anualmen-
te. Exame de imagem deve ser feito 
se houver novo aumento da prolac-
tina. Os ADs podem ser descontinu-
ados em mulheres com microprolac-
tinoma na menopausa. Entretanto, a 
manutenção do tratamento deve ser 
feita em caso de macroprolactino-
mas. Também deve ser considerada 
em caso de baixa massa óssea e/ou 
fratura de vértebras, uma vez que a 
hiperprolactinemia pode interferir na 
mineralização óssea pelo aumento da 
reabsorção e da redução da prolifera-
ção de osteoblastos, independente-
mente do hipogonadismo secundário.
A cirurgia, preferencialmente transes-
fenoidal, é reservada para os casos de 
intolerância ou resistência aos ADs e 
persistência de tumor compressivo, 
apesar das doses máximas de AD, 
bem como sinais graves de compres-
são ou apoplexia do macroadenoma. 
Pode ser uma alternativa nos pacien-
tes dependentes de antipsicótico, 
uma vez que o uso de AD pode pre-
cipitar crise psicótica. A radioterapia é 
indicada para os casos de macropro-
lactinomas não responsivos aos ADs 
e cirurgia ou nos casos em que estes 
estão contraindicados.
21HIPERPROLACTINEMIA
Assintomático
HIPERPROLACTINEMIA 
(Confirmada em duas coletas 
em tempos distintos)
Sintomático
Tratamento com 
agonistas dopaminérgicos 
ou cirurgia/radioterapia em 
casos específicos
Acompanhamento clínico
NORMAL ou 
MICROADENOMA MACROADENOMA
RM ou TC da sela túrcica
Ausência Sintomático
Avaliar macroprolactinemia
Assintomático
Investigação da 
presença de gestação
Investigação de 
causas secundárias
Ausência Se presente, tratamento específico
MAPA MENTAL - DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
22HIPERPROLACTINEMIA
REFERÊNCIAS 
BIBLIOGRÁFICAS
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Wajchenberg BL et al. Tratado de Endocrinologia Clínica. 2. ed. - São Paulo: AC Farmacêu-
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23HIPERPROLACTINEMIA