Infecção pelo HIV: Agressão e Defesa

Prévia do material em texto

Agressão e defesa na infecção pelo vírus 
da imunodeficiência humana (HIV)
MAD 2
Conhecimentos - Estudar enfaticamente a infecção pelo vírus de 
imunodeficiência humana (HIV), abordando as características morfológicas, 
metabólicas, mecanismos de invasão e evasão do sistema imune e formas de 
transmissão.
Habilidades - Reconhecer a interação HIV-sistema imunológico, bem como o 
diagnóstico, quadro clínico e implicações da doença. Adquirir noções de 
epidemiologia.
Atitudes - Pró atividade, Trabalho em equipe, Autonomia.
Conhecimentos - Habilidades - Atitudes
Caso clínico ativador
"Uma mulher de 63 anos manifestou quadro de tuberculose e grave infecção oral causada por Candida. Na 
ocasião, essa paciente apresentava somente 50 células T CD4 por microlitro de sangue, e foram detectadas, 
pela contagem da carga viral do vírus da imunodeficiência humana (HIV), em torno de 200.000 cópias de 
genomas virais por mililitro de sangue. Embora fosse monogâmica, ela descobriu que seu marido não era.
1. Quais são os tipos de células que o HIV infecta e por que isso tem impacto tão grande na resposta imune do 
paciente?
2. Como o vírus se replica?
3. A que outras infecções oportunistas essa mulher está suscetível?
4. Quais são os fatores de risco para a infecção?
5. Como deve ser tratada a infecção?"
Microbiologia Médica, Capítulo 54: Retrovírus| Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal and Michael A. 
Pfaller,https://www.evolution.com.br/epubreader/9788535286458
Bibliografia
https://www.evolution.
com.br/epubreader/97
88535286458 
https://integrada.minh
abiblioteca.com.br/#/b
ooks/9788595157057/c
fi/6/74!/4/454/2@0:86.6 
https://integrada.minh
abiblioteca.com.br/#/b
ooks/9788582713549/c
fi/555!/4/4@0.00:0.00 
http://www.aids.gov.b
r/pt-br/node/57787 
https://www.evolution.com.br/epubreader/9788535286458
https://www.evolution.com.br/epubreader/9788535286458
https://www.evolution.com.br/epubreader/9788535286458
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595157057/cfi/6/74!/4/454/2@0:86.6
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595157057/cfi/6/74!/4/454/2@0:86.6
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595157057/cfi/6/74!/4/454/2@0:86.6
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595157057/cfi/6/74!/4/454/2@0:86.6
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582713549/cfi/555!/4/4@0.00:0.00
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582713549/cfi/555!/4/4@0.00:0.00
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582713549/cfi/555!/4/4@0.00:0.00
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582713549/cfi/555!/4/4@0.00:0.00
http://www.aids.gov.br/pt-br/node/57787
http://www.aids.gov.br/pt-br/node/57787
O início
Em 1981, o Communicable Disease Center, em Atlanta, nos EUA, notou um aumento na 
requisição do uso de pentamidina para a infecção por Pneumocystis carinii (atualmente P. 
jirovecii) em indivíduos anteriormente saudáveis que também sofriam de infecções 
graves por outros microrganismos geralmente não patogênicos.
Essas infecções incluíam esofagite por C. albicans, HSV mucocutâneo, infecção do SNC ou 
pneumonia por toxoplasma e enterite pelo protozoário Cryptosporidium; o sarcoma de 
Kaposi também era frequente. 
Os pacientes tinham evidências de depressão imunológica, [...] depleção dos linfócitos T 
auxiliares (Th) CD4+. Essa síndrome de imunodeficiência aparecendo em um indivíduo sem 
nenhuma causa conhecida, como o tratamento com drogas imunossupressoras, foi 
referida como “síndrome da imunodeficiência adquirida” (AIDS). 
Na época em que foram iniciados os esforços para entender essa nova doença, a taxa de mortalidade da AIDS 
chegava a alarmantes 39%.
O estado atual
http://www.youtube.com/watch?v=fKhealvQ_zI
Tipos de HIV
Por meio de reações sorológicas foram evidenciados, até o momento, 2 tipos 
antigênicos: HIV-1 e HIV-2. O HIV-1 é o tipo mais virulento e mais disseminado 
pelo mundo, enquanto o HIV-2 parece ser menos patogênico.
O HIV
... é uma partícula esférica de 100 - 120nm de 
diâmetro, pertencente ao gênero Lentivirus e à 
família Retroviridae, que apresenta em seu núcleo 
duas cópias de RNA de cadeia simples (com 
polaridade positiva), encapsuladas por uma 
camada proteica ou nucleocapsídeo, um capsídeo 
e um envelope externo com glicoproteínas virais 
(adquirido pelo brotamento da membrana 
plasmática). 
O núcleo do vírion do HIV se assemelha a um 
cone seccionado.
 Micrografia eletrônica do vírus da imunodeficiência humana. Note-se 
que o nucleocapsídeo apresenta formato de cone em muitos vírions.
O HIV
Enzimas virais:
Transcriptase reversa - DNA 
polimerase: síntese da fita de 
DNA complementar a partir do 
RNA viral; degradação do molde 
de RNA quando associado ao 
DNA (atividade de RNAse H); e 
síntese da fita positiva de DNA 
utilizando o DNAc como molde. 
Integrase - integração do DNA 
viral.
Protease - quebra de unidades 
protéicas em pequenas 
moléculas, permitindo a 
montagem viral - essencial na 
replicação e maturação viral.
(p) é proteína e (gp) é glicoproteína + nº indica o peso 
molecular em kilodaltons (kd)
 moléculas do grande 
complexo principal de 
histocompatibilidade 
estão presentes no 
envelope.
gp120 - extremamente glicosilada: 
antigenicidade pode ser alterada - 
evasão
O HIV
A invasão - adsorção, fusão e penetração
A invasão - adsorção, fusão e penetração
1. Interação da proteína de superfície viral gp120 com a molécula 
CD4, que é o principal receptor para lentivírus de primatas, na 
superfície das células suscetíveis (T CD4+ ≌ 65 mil desses 
receptores, principal alvo da infecção pelo HIV). 
2. Essa ligação não é suficiente para a penetração.
3. Segunda ligação entre a gp120 e um receptor de quimiocina 
(ligado à proteína G com sete domínios transmembrana), em 
geral CCR5 ou CXCR4. A ligação ao receptor é o determinante 
inicial e principal do tropismo. Indivíduos com deleção do 
gene CCR5 são resistentes à infecção.
4. Essa segunda interação dispara uma mudança conformacional 
da proteína transmembrana gp41, que leva à justaposição do 
envelope viral com a membrana da célula - fazendo assim uma 
ponte entre o envelope do vírus e a membrana da célula 
infectada.
Células CD4+
Macrófagos e células dendríticas também carreiam moléculas CD4. O HIV é frequentemente 
disseminado pelas células dendríticas, as quais capturam o vírus e o conduzem aos órgãos 
linfoides. Monócitos, macrófagos, células de Langerhans e células dendríticas são infectadas, 
mas em geral não são destruídas = reservatório. As células de Langerhans, como as células 
dendríticas na pele e na mucosa genital, podem ser as primeiras células infectadas. Células 
microgliais.
Secção confocal de macrófago infectado com HIV-1, 
em co-cultura com linfócito T CD4. Estão marcados: 
proteína Gag do HIV-1 (verde), CD3 (linfócito T, 
vermelho), núcleos celulares (azul).
Projeção de diversas secções confocais de uma célula dendrítica 
(centro) pulsada com HIV-1, em contato com linfócitos T CD4. Foram 
marcadas: a proteína Env do HIV-1 (verde), CD3 (linfócitos T, vermelho), 
CD81 (linfócitos e célula dendrítica, rosa) e os núcleos celulares (azul).
Muitas células que não expressam CD4 
também podem se tornar infectadas, uma 
indicação de que outros receptores também 
podem servir para a infecção pelo HIV.
Etapas
1. Adsorção - ligação ao receptor
2. Fusão
3. Desnudamento
4. Ação da RT
5. Importação do cDNA
6. Integração ao DNA
7. Transcrição
8. Exportação mRNA
9. Tradução
10. Montagem
11. Brotamento
12. Liberação
13. Maturação
Etapas
Após o reconhecimento e ligação do receptor (CD4) e correceptor (CCR5/CXCR4) pela proteína de superfície viral 
(gp120) (1), o envelope viral se funde com a membrana da célula (2) pela atividade da proteína transmembrana (gp41). 
Após a fusão o nucleocapsídeo é levado para o citoplasma celular e tem início o processo de desnudamento (3), em 
que a matriz e o capsídeo virais se dissociam gradativamente. Concomitantemente, se inicia a transcriçãoreversa 
(enzima RT) (4). O DNA de fita dupla recém-sintetizado é translocado pela membrana nuclear por meio de proteínas 
virais e celulares, e é então integrado ao genoma da célula hospedeira pela integrase viral (5 e 6). (7) A transcrição dos 
RNAm virais é realizada pela maquinaria celular. No início do ciclo essa transcrição é pouco eficiente, dando origem a 
apenas poucos (RNAm) que sofrem múltiplos eventos de splicing e dão origem às proteínas acessórias que permitem o 
aumento da eficiência da transcrição, e rev medeia o transporte dos RNAm recém-sintetizados para fora do núcleo, 
impedindo novos eventos de splicing e permitindo a síntese das poliproteínas virais estruturais e enzimas, do envelope 
viral e demais proteínas acessórias virais, além de novas cópias de RNA genômico (8 e 9). Os componentes virais se 
acumulam nos locais de brotamento, se automontam (10) e recrutam proteínas celulares que separam o envelope da 
partícula recém-montada da membrana celular (11), liberando assim novas partículas (12). Durante ou logo após o 
brotamento, a protease viral é ativada e cliva as poliproteínas estruturais e enzimas. Esse processo causa uma 
reorganização espacial das proteínas virais, o capsídeo assume o formato cônico e a partícula se torna infecciosa (13), 
pronta para reiniciar um novo ciclo .
Infecção latente
Uma vez que o HIV 
estabelece um 
conjunto de células T 
CD4+ infectadas de 
forma latente, se 
torna muito difícil 
eliminar a infecção 
completamente - 
desafio para 
qualquer vacina.
Invasão e replicação
http://www.youtube.com/watch?v=7O21WoS4wMI&t=60
Mecanismos de evasão
RT - não tem atividade revisora. Cerca de 109 partículas de HIV-1/ dia no pico da 
infecção, e esse fato, aliado à baixa fidelidade da RT, significa que novas variantes do 
vírus estarão sempre aparecendo. Mutações são observadas principalmente em genes 
env e nef. Qualquer paciente apresenta muitas variantes, surgindo mutantes 
resistentes a drogas e às respostas imunológicas.
Sincícios - células gigantes, multinucleares que resultam da fusão de várias células CD4+ 
não infectadas com uma única célula CD4+ infectada.
Formas de transmissão
Transmite:
Não transmite:
Formas de transmissão
Relações sexuais 
desprotegidas. Exposição 
retal > vaginal > oral. 
Doenças inflamatórias e 
outras infecções e maior 
número de parceiros 
sexuais também estão 
associados a maior 
probabilidade de 
contaminação.
AZT = 
azidotímidina.
Os bebês mais 
gravemente infectados 
sobrevida < 18 meses.
?
HIV e sexo entre mulheres
O HIV e sistema imune
A infecção pelo HIV gera uma doença persistente crônica caracterizada pela depleção de linfócitos TCD4+ e 
disfunção imunológica, tornando o indivíduo suscetível a infecções oportunistas e maior morbidade e 
mortalidade pelas mais distintas infecções. Os mecanismos envolvidos na geração de imunodeficiência 
ainda não estão totalmente esclarecidos: além da depleção das células TCD4+, há também disfunção de 
células apresentadoras de antígeno, ativação exacerbada da resposta imunológica, exaustão de linfócitos T 
e B, e perda da arquitetura dos diversos tecidos linfóides, incapacitando o SI de montar uma resposta 
adequada para o controle dessa e de outras infecções que acometam o indivíduo.
O diagnóstico precoce da infecção por HIV é essencial para a saúde pública, pois a fase aguda da infecção 
representa o período de maior infecciosidade e consequente transmissão viral. 50% das novas infecções 
por HIV são transmitidas por pessoas recentemente infectadas. A infecção aguda e os estágios tardios 
da infecção pelo HIV estão associados a maior transmissibilidade viral, independentemente da carga viral no 
indivíduo transmissor. De acordo com um modelo de estimativas, 25% dos indivíduos que não têm 
conhecimento de estarem infectados pelo HIV são responsáveis pela transmissão de 54% das novas 
infecções. A maioria dos profissionais de saúde que lida com indivíduos infectados pelo HIV acredita que o 
conhecimento da própria infecção seja uma intervenção preventiva eficaz.
O HIV e sistema imune
Suspeitando de HIV, o que pesquisar primeiro - antígenos ou anticorpos?
Após a transmissão do vírus, há um 
período de aproximadamente dez 
dias, denominado fase eclipse, antes 
que o RNA viral seja detectável no 
plasma. A resposta imunológica 
inata que se estabelece no foco da 
infecção atrai uma quantidade 
adicional de células T, o
que, por sua vez, aumenta a 
replicação viral.
O que o Ministério da Saúde preconiza?
“detecção combinada de antígeno e anticorpo, permitindo reduzir o período de janela 
diagnóstica do HIV”
Diagnóstico
4ª geração - antígeno p24 + anticorpos 
específicos anti-HIV. Tipo “sanduíche” = 
detecta todas as classes de Ig contra 
proteínas recombinantes ou peptídeos 
sintéticos derivados das glicoproteínas gp41 e 
gp120/160. Em média, a janela diagnóstica 
dos ensaios de quarta geração é de 
aproximadamente 15 dias.
Testes rápidos 
Os testes rápidos são imunoensaios simples (aglutinação de partículas - não 
precisa de um reagente de cor), com resultados em até 30 minutos (ELISA - 
4h). Não precisa de um ambiente laboratorial (ampliação do diagnóstico) - 
punção digital ou saliva. 
Usos - acidentes ocupacionais (amostra), parturiente.
Estágios de infecção pelo HIV
1 - Grande produção de moléculas de RNA viral. Bilhões de células T CD4+ podem ser infectadas em algumas 
semanas. As respostas imunes depletam bruscamente os números virais no plasma sanguíneo dentro de 
semanas. A infecção pode ser assintomática ou causar linfadenopatia. 
2 - O número de células T CD4+ diminui de forma constante. A replicação em nível baixo. Apenas uma 
quantidade pequena de células infectadas libera o HIV (muitas com o vírus nas formas latente ou proviral). 
Alguns sintomas graves da doença são observados, surgimento de infecções persistentes por Candida albicans 
(boca, garganta ou vagina). Febre e diarreia persistente. A leucoplaquia oral (manchas esbranquiçadas na 
mucosa oral), ocasionada pela reativação dos vírus Epstein-Barr latentes, herpes-zóster.
3 - Aids refere-se apenas à fase final = contagem de T CD4+ é abaixo de 200 células/μL (indivíduo saudável é de 
800 a 1.000 células T CD4+/μL). Importantes condições clínicas: infecção dos brônquios, da traqueia ou dos 
pulmões, aparecem por C. albicans; infecções dos olhos por citomegalovírus; tuberculose; pneumonia por 
Pneumocystis; toxoplasmose no cérebro; e sarcoma de Kaposi. A progressão até a Aids leva cerca de 10 anos 
nos países industrializados; países sub-desenvolvidos - metade desse tempo.
Infecções oportunistas e
 comorbidades
Tratamento
Tratamento
Tratamento
http://www.youtube.com/watch?v=7O21WoS4wMI&t=238
Estatísticas 
https://unaids.org.br/wp-content/uploads/2015/11/
2015_11_20_UNAIDS_TRATAMENTO_META_PT_v4_G
B.pdf 
https://unaids.org.br/wp-content/uploads/2015/11/2015_11_20_UNAIDS_TRATAMENTO_META_PT_v4_GB.pdf
https://unaids.org.br/wp-content/uploads/2015/11/2015_11_20_UNAIDS_TRATAMENTO_META_PT_v4_GB.pdf
https://unaids.org.br/wp-content/uploads/2015/11/2015_11_20_UNAIDS_TRATAMENTO_META_PT_v4_GB.pdf
Prevenção
A prevenção combinada: oito formas de prevenção, que devem ser escolhidas e combinadas por cada 
pessoa, de acordo com cada situação vivida. São elas: 
 * Preservativo Masculino e Feminino
 * Redução de Danos (não compartilhamento de objetos perfuro cortantes)
 * Testagem regular de HIV
 * Exame de HIV e outras ISTs no pré-natal
 * Profilaxia Pré-Exposição (PrEP)
 * Profilaxia Pós-Exposição (PEP)
 * Diagnosticar e tratar outras IST
 * Tratamento para todas as pessoas 
https://www.bbc.com/portuguese/noticias/2014/03/140306_camisinha_feminina_novos_modelos_lgb
PrEP PEP
18/03/22
PrEP injetável
http://www.aids.gov.br/pt-br/acesso_a_informacao/servicos-de-saude/prep?province=SP&city=S%C3%A3o+Paulo
http://www.aids.gov.br/pt-br/pep-profilaxia-pos-exposicao-ao-hiv-0?fbclid=IwAR12CxZ0j3NAN0bpcyLN5YWiKl9-KE1V5KCqVRfxyP4yABLwENgkMdRYju0https://portal.fiocruz.br/noticia/unitaid-e-fiocruz-vao-implementar-prep-injetavel-contra-o-hiv-no-brasil
Nova abordagem de tratamento
Revista da Fapesp
https://revistapesquisa.fapesp.br/tratamento-experimental-controlou-o-hiv-por-seis-meses-apos-suspensao-de-antirretrovirais/?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=Ed314
Terminologia HIV/AIDS 
https://unaids.org.br/terminologia/ 
https://unaids.org.br/terminologia/
Para saber mais...
https://unaids.org.br/wp-content/uploads/2017/10/WEB_2017_07_12_GuiaTerminologia_UNAIDS.pdf?=e7c8b3c974 
https://unaids.org.br/wp-content/uploads/2017/10/WEB_2017_07_12_GuiaTerminologia_UNAIDS.pdf?=e7c8b3c974
Para se divertir no Carnaval…
http://www.youtube.com/watch?v=EbRpK70kf4c