Farmacologia 3

Prévia do material em texto

Prof. Dr. Alexandre Bechara
UNIDADE III
Farmacologia
 Agentes infecciosas não celulares cujo genoma pode ser DNA ou RNA.
 Replicam-se somente em células vivas.
 Utilizando todas as organelas e processos de biossíntese e de produção de energia da célula 
para síntese e transferência de cópias de seu próprio genoma para outras células.
Vírus
 Causadores de infecções no homem, outros animais, vegetais e bactérias.
 Sem metabolismo próprio.
 Parasitas intracelulares obrigatórios.
 Não se desenvolvem em ambientes extracelulares.
 Tipo de material genético (DNA ou RNA).
 Tamanho e forma.
 Natureza do envoltório (com ou sem envelope).
 Genoma muito simples.
Características gerais dos vírus
Estrutura do vírus
Envelope
Capsídeo
Ácido nucleico
Nucleocapsídeo
Vírion = partícula viral completa e infecciosa
Fonte: Adaptado de: https://smart.servier.com/wp-
content/uploads/2016/10/Bacteriology_virology-1.ppt . Acesso em: 16 nov. 2022. 
 Ciclo lítico: vírus insere o seu material genético no da célula hospedeira e, ao contrário do 
outro ciclo, passa a dominar o metabolismo dela, destruindo-a por final.
 Ciclo lisogênico: o vírus que invadiu a célula hospedeira agrega seu material genético ao 
genoma dela. A presença do parasita não interfere de nenhuma forma no mecanismo celular: 
toda a sua atividade, desde o metabolismo até a reprodução, ocorre, normalmente, assim 
como numa célula saudável.
 Célula hospedeira passa por divisões mitóticas: transmite às células-filhas não só o seu 
genoma, como também o material genético do vírus que a infectou.
 Processo reprodutivo da célula para se multiplicar e contaminar novas células do 
organismo vivo, retomando o seu ciclo.
Ciclo reprodutivo
Ciclo de vida de um vírus influenza A
Fonte: Adaptado de: 
https://www.nature.com/articles/nrd2400?
proof=t. Acesso em: 14 ago. 2020.
Extracellular 
Cytoplasm 
Haemagglutinin 
Endocytosis Budding
Release
Binding to the 
target cell
Amantadine
Assembly 
Amantadine
(M2, 
haemagglutinin)
H+
(M2)
Protein synthesis
mRNA 
synthesis
cRNA 
synthesis
Formation 
of RNP
Replication 
Nucleus 
Ribavirin
(RNA polymerase)
(NS1, NS2, NP, M1)
Sialidase 
Zanamivir, 
oseltamivir
Fusion 
Alvos para a terapia antiviral
Fonte: BRUNTON, L. L. Goodman & Gilman: As 
Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed. 
Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
Inibidores de fusão
Bloqueadores dos canais iônicos
Inibidores da polimerase
Inibidores da protease
Inibidores da neuraminidase
Enfuvirtida (T-20)
Amantadina
Rimantadina 
Aciclovir
Zidovudina
Efavirenz 
Saquinavir
Ritonavir 
Zanamivir
Oseltamivir 
Ribossomo do 
hospedeiro
Síntese de RNA
Replicação do genoma
Síntese proteica
Montagem e maturação
Saída e liberação
Desnudamento 
Vírus 
Receptor 
Fixação e entrada 
Célula hospedeira
 Moléculas capazes de destruir os vírus já no hospedeiro infectado.
Divididos em duas subclasses:
 Antivirais não retrovirais: fármacos que não são utilizados no tratamento de infecções 
causadas por retrovírus, sendo divididos, em geral, pelas classes de vírus aos quais 
combatem (anti-herpes-vírus; anti-influenza vírus).
 Antivirais antirretrovirais: fármacos que são utilizados no tratamento de infecções causadas 
por retrovírus, como o da Aids (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida), por exemplo.
Quimioterápicos antivirais
Reflexão: considerando o ciclo de vida de um vírus nas células de um hospedeiro, analise 
quais são os possíveis alvos moleculares para que os fármacos antivirais atuem.
Interatividade
O tratamento das infecções virais é realizado com agentes que irão inibir pontos-chave do ciclo 
de vida e reprodução do vírus nas células do hospedeiro. Desse modo, os agentes antivirais 
podem agir das seguintes formas:
 Impedir a fixação ou entrada do vírus na célula  Inibidores de fusão.
 Bloqueando o desnudamento do conteúdo viral  Inibidores de canais iônicos.
 Inibir a replicação do material genético do vírus  Inibidores de polimerase/
transcriptase reversa.
 Inibindo a maturação e montagem de nova partícula viral  Inibidores de protease.
 Inibindo a saída e liberação da partícula viral da célula  Inibidores da neuraminidase.
Resposta
 Infecções virais mais comuns são as respiratórias causadas pelo vírus da influenza (H1N1, 
H2N2, H3N2, H3N8).
 Os vírus respiratórios, que causam a gripe, são transmitidos por gotículas geradas pela fala, 
tosse e espirros e também por contato com superfícies e mãos contaminadas por 
partículas virais. 
 A prevenção para a gripe é realizada por meio da imunização por vacinação, higiene pessoal 
e manutenção de locais com ventilação adequada.
 As gripes são, normalmente, sazonais, com maior probabilidade de ocorrência de epidemias 
no inverno, geralmente, limitadas a uma região.
 As gripes, normalmente, são agudas e autolimitadas, podendo 
se agravar em idosos, crianças e doentes crônicos.
Farmacoterapia antiviral – terapia anti-influenza vírus
 A terapia antiviral específica para o vírus da influenza consiste nos inibidores de 
neuraminidase: oseltamivir (Tamiflu®) e zanamivir (Relenza®).
 Inibem a neuraminidase viral, impedindo, assim, a infecção e a disseminação das 
partículas virais célula a célula.
 Derivados de adamantano, amantadina (Symetrel®) e rimantadina (Flumadina®) são 
limitados a infecções por influenza A (H1N1).
 Agem inibindo o desnudamento do vírus da influenza A por 
meio do bloqueio da proteína viral M2, um canal de prótons 
que acidifica o interior do vírus. Essa acidificação é necessária 
para que a proteína da matriz viral se dissocie da 
ribonucleoproteína viral. 
 Tanto a amantadina como a rimantadina podem interagir com 
os canais iônicos celulares, bloqueando-os. Isso explica parte 
dos efeitos adversos observados nos pacientes.
Farmacoterapia antiviral – terapia anti-influenza vírus
 Os herpes-vírus estão associados a um amplo espectro de doenças infecciosas: aftas 
bucais, encefalite viral e infecções genitais. 
 Os fármacos anti-herpes-vírus, esses vírus exercem suas ações durante a fase aguda da 
infecção viral, e não têm efeito durante a fase latente.
O aciclovir (acicloguanosina) é o protótipo dos anti-herpéticos:
 Análogo da guanosina, é monofosforilado na célula por uma enzima codificada pelo herpes-
vírus, a timidinoquinase. 
 O análogo monofosfatado é convertido às formas di e trifosfato 
pelas cinases das células do hospedeiro.
 O trifosfato de aciclovir compete com o trifosfato de 
desoxiguanosina como substrato da DNA polimerase viral e é 
incorporado ao DNA viral, causando finalização prematura da 
cadeia de DNA.
Farmacoterapia antiviral – terapia anti-herpes-vírus
 O citomegalovírus humano (HCMV) é um vírus disseminado na população adulta, 
estabelecendo uma infecção persistente, mas assintomática na maioria dos indivíduos, e 
apresenta períodos de ciclos produtivos de reativação, o que contribui para a 
sua disseminação.
 O citomegalovírus (CMV) consegue infectar e replicar uma ampla variedade de células 
humanas, sendo esse mais um fator facilitador da sua disseminação. 
 Terapia farmacológica: principais representantes  Ganciclovir; Cidofovir.
 Ganciclovir: ativado pela conversão em nucleotídeo trifosfato 
pelas enzimas virais e celulares  inibe a DNA polimerase 
viral e pode ser incorporado ao DNA.
 Cidofovir: análogo nucleotídico da citosina, com fosforilação 
independente de enzimas virais ou celulares, de modo que irá 
inibir a síntese de DNA viral.
Farmacoterapia antiviral – terapia anti-herpes-vírus  citomegalovírus
 Agentes anti-HIV são dirigidos contra a fusão, a transcrição reversa e a maturação virais. 
Existem cinco classes de fármacos antirretrovirais: os inibidores da transcriptase reversa 
análogos de nucleosídeos ou nucleotídeo (ITRNs); ou inibidores de transcriptase reversa não 
análogos de nucleotídeos (ITRNNs); os inibidores de protease(IP); os inibidores de entrada 
e os inibidores de integrase. 
 O tratamento de escolha envolve o uso de associações de fármacos antirretrovirais, de modo 
a impedir a replicação viral, restabelecer as células CD4 e tornar o 
paciente imunocompetente. 
 O regime múltiplo de tratamento, utilizando-se de mais de um 
fármaco, é denominado de tratamento antirretroviral altamente 
ativo, ou TARAA (ou HAART, do inglês para highly active 
antiretroviral therapy). 
 O tratamento envolve a administração de dois fármacos da 
classe dos ITRNs com outro fármaco antirretroviral (IPs, 
ITRNNS ou inibidor da integrase). 
Farmacoterapia antiviral – vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Princípios da terapia anti-HIV:
 Evitar o uso de dois fármacos que são análogos do mesmo nucleosídeo (ou nucleotídeo); 
 Evitar o aumento de toxicidade do tratamento e alterações no genoma e fenótipo do vírus; 
 Considerar o estado do paciente: seus sintomas e doenças presentes; 
 Considerar o impacto da associação farmacológica; 
 Facilitar a adesão ao regime terapêutico. 
Farmacoterapia antiviral – vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa:
 Falsos substratos para a enzima transcriptase reversa.
 Inibe a conversão do RNA viral em DNA pró-viral antes da incorporação ao DNA da 
célula hospedeira.
 Necessitam da fosforilação intracelular para serem ativados.
 Principais fármacos: Zidovudina, Estavudina, Lamivudina, Abacavir, Didanosina 
e Zalcitabina.
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa:
 Análogos semissintéticos dos inibidores nucleosídicos;
 Compartilham do mesmo espectro de ação e o mesmo 
mecanismo de ação dos inibidores nucleosídicos;
 Principais fármacos: Nevirapina, Delaviridina e Efavirenz.
Farmacoterapia antiviral – vírus da imunodeficiência humana (HIV)
Inibidores de protease:
 Bloqueia o local de clivagem da estrutura viral em diversas enzimas essenciais para 
a replicação.
 Protease é essencial para a formação de partículas infecciosas e de maturação viral.
 Principais fármacos: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir e Lopinavir.
Inibidores de fusão:
 A enfuvirtida (T20) é um peptídeo sintético de 36 aminoácidos com alta similaridade de 
sequência com proteínas virais do HIV-1, que age como um inibidor de fusão.
 Glicoproteína gp41 do HIV-1  responsável pela ligação da 
partícula viral à membrana da célula. 
 Enfuvirtida se liga à glicoproteína viral gp41, evitando a sua 
mudança conformacional, essencial para a infecção, e, desse 
modo, impede a infecção viral.
Farmacoterapia antiviral – vírus da imunodeficiência humana (HIV)
 Hepatites: causadas por diferentes vírus e denominadas por letras maiúsculas do alfabeto: A, 
B, C, D e E.
 Os vírus da hepatite B (VHB) e da hepatite C (VHC) possuem semelhanças quanto à 
transmissão: são transmitidos por via parenteral, transcutânea e transmucosa; sendo que a 
hepatite B é considerada como doença sexualmente transmissível (DST).
 A maneira mais eficaz de prevenir a hepatite A e B é a 
vacinação, sendo que vacinação contra a hepatite A faz parte 
do calendário vacinal e é oferecida para crianças até 5 anos 
de idade. Já contra a hepatite B, são fornecidas 4 doses para 
as crianças até os 6 meses de idade. Para a hepatite C, não 
existe vacina.
Farmacoterapia antiviral – hepatites virais
Tratamento medicamentoso:
 VHB: uso de interferons (peguilhados ou não) em associação com um análogo de 
nucleotídeo (lamivudina, adefovir, dipivoxila, tenofovir, entecavir e telbivudina) de modo a 
reduzir a probabilidade do desenvolvimento de resistência farmacológica por parte do vírus 
VHB, apesar do tratamento de primeira linha incluir apenas os análogos de nucleotídeos.
 VHC: interferon associado com ribavirina (inibidor não nucleosídeo da transcrição, inibindo a 
RNA polimerase viral). Outros fármacos, como o telaprevir ou bocepravir, podem ser 
utilizados – ambos são inibidores de protease NS3/4A. 
Intérferons:
 Glicoproteínas que controlam proliferação celular e modulam a 
resposta imunológica com ação antiviral por inibição de 
replicação do DNA e RNA;
 Induzem um estado de resistência antiviral em células 
teciduais não infectadas.
Farmacoterapia antiviral – hepatites virais
Quais são os princípios da terapia anti-HIV e quais são os principais resultados positivos 
desejados e resultados negativos que devem ser evitados?
Interatividade
São os princípios da terapia anti-HIV:
 Evitar o uso de dois fármacos que são análogos do mesmo nucleosídeo (ou nucleotídeo); 
 Evitar o aumento de toxicidade do tratamento e alterações no genoma e fenótipo do vírus; 
 Considerar o estado do paciente: seus sintomas e doenças presentes; 
 Considerar o impacto da associação farmacológica; 
 Facilitar a adesão ao regime terapêutico. 
 Resultados positivos: controle da carga viral; manutenção da competência imunológica.
 Resultados negativos: toxicidade; não adesão; elevação de 
carga viral; comprometimento imunológico; infecções 
oportunistas; desenvolvimento de resistência aos 
agentes antivirais.
Resposta
 As neoplasias correspondem a uma forma não controlada de crescimento celular e, na 
prática, são denominadas tumores. 
 No crescimento não controlado, tem-se uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é 
quase autônomo, persistindo dessa maneira excessiva após o término dos estímulos que 
o provocaram.
Neoplasias
 Quimioterapia antineoplásica clássica.
 Radioterapia.
 Cirurgia e transplante de medula óssea.
 Imunoterapia.
 Terapia gênica.
 Terapias coadjuvantes.
Tratamentos antineoplásicos
Tratamento ideal:
 Destruição das células tumorais, de forma específica, sem atingir as células saudáveis.
Problemas e riscos recorrentes na farmacoterapia antineoplásica:
 Toxicidade excessiva  inespecificidade.
 Resistência aos agentes antitumorais  mecanismos diversos.
Tratamento farmacológico
Quimioterapia do câncer:
 Moléculas em geral citotóxicas ou citostáticas;
 Interferem no ciclo celular;
 Induzem morte celular por vias clássicas.
Classes principais:
 Alquilantes;
 Antimetabólitos;
 Antimitóticos;
 Antibióticos;
 Hormônios;
 Ac. monoclonais;
 Agentes diversos (imunoestimulantes, AINEs etc.).
Tratamento farmacológico das neoplasias
A farmacoterapia antineoplásica pode ser decidida dependendo do seu objetivo e do quadro 
clínico do paciente:
 Curativa: consegue um controle completo do tumor, eliminando a totalidade das células 
neoplásicas e gerando ao paciente uma maior sobrevida livre da doença.
 Adjuvante: realizada após uma cirurgia inicial e terá como objetivo erradicar as células 
tumorais residuais, locais ou circulantes, muitas vezes, indetectáveis, diminuindo assim a 
probabilidade de metástases.
 Neoadjuvante (prévia): é realizada antes da cirurgia, reduzindo a massa tumoral e 
preservando, ao menos parcialmente, a função do órgão.
 Paliativa: aplicada em estágios avançados do câncer, em que 
a probabilidade de controlar a doença está fora do alcance 
médico e farmacológico  objetivo é diminuir os sintomas, 
melhorar a qualidade de vida do paciente e a sobrevida.
Tipos de farmacoterapia antineoplásica (ciclos)
Precoces: de 0 a 3 
dias (síndrome da 
toxicidade 
precoce)
Imediatos de 7 a 21 
dias
Tardios (meses)
Ultratardios –
meses ou anos
• Náuseas
• Vômitos
• Mal-estar
• Adinamia
• Artralgias
• Agitação
• Exantemas
• Flebites
Mielossupressão, 
granulocitopenia, 
plaquetopenia,
anemia
Mucosites
Cistite hemorrágica 
devido à 
ciclofosfamida
Imunossupressão
Potencialização dos 
efeitos das 
radiações devido à
actinomicina D, a 
adriamicina e ao 5-
fluoruracil
Miocardiopatia 
devido aos 
antracícliclos e 
outros
Hiperpigmentação e 
esclerodermia 
causadas pela 
bleomicina
Alopecia
Pneumonite devido 
à bleomicina
Imunossupressão
Neurotoxidade 
causada pelavincristina, pela 
vimblastina e
pela cisplatina
Nefrotoxidade 
devido à cisplatina
Infertilidade
Carcinogênese
Mutagênese
Distúrbio do 
crescimento em 
crianças
Sequelas no sistema 
nervoso central
Fibrose/cirrose 
hepática devido ao 
metotrexato
Toxicidade dos antineoplásicos
Fonte: Livro-texto.
Quais são os princípios da quimioterapia do câncer? Em quais tipos de abordagem terapêutica 
podemos dividir a quimioterapia antineoplásica? 
Interatividade
Tratamento ideal:
 Destruição das células tumorais, de forma específica, sem atingir as células saudáveis.
A farmacoterapia antineoplásica pode ser decidida dependendo do seu objetivo e do quadro 
clínico do paciente:
 Curativa;
 Adjuvante;
 Neoadjuvante (prévia);
 Paliativa.
Resposta
 Gap (intervalo).
 Fase S.
 Gap (intervalo).
 Fase M.
Ciclo celular
Checkpoint
Checkpoint
Fonte: 
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/
commons/e/e0/Cell_Cycle_2-2.svg. 
Acesso em: 14 ago. 2020.
 Fármacos que atuam de forma 
dependente ou independente do 
ciclo celular.
Antineoplásicos e seus alvos moleculares
Fonte: WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, 
T. A. Farmacologia Ilustrada. 6 ed. Porto 
Alegre: Artmed, 2016. p. 591.
Fármacos – ciclo 
celular específico
Fármacos – ciclo 
celular inespecífico
Antimetabólitos
Antimicrobianos peptídicos da bleomícina
Alcaloides da Vinca
Etoposídeo 
Eficazes contra tumores com altas 
taxas de crescimento, como os 
cânceres hematológicos.
Alquilantes
Antimicrobianos
Cisplatina
Nitrossourelas 
Eficazes contra os tumores com 
baixas taxas de crescimento, como 
os tumores sólidos, bem como 
contra os tumores com altas taxas 
de crescimento
Síntese dos 
componentes 
celulares necessários 
para a mitose
Estado de 
repouso (a 
célula não está 
se dividindo)
Fase mitótica
(a célula se divide)
Replicação 
de DNA
Síntese de enzimas 
necessárias para a 
síntese de DNA
G2
G1
M
S
G0
Mecanismos de ação geral dos antineoplásicos
Fonte: Almeida et al. (2005).
Antimetabólitos
(inibe síntese de TMP)
Antagonistas purínicos
(inibem síntese purínica)
Dactominicina e 
derivados
(intercalação no DNA e 
inibição de RNA polimerase)
Agentes alquilantes
(formam derivados com DNA)
Enzimas 
(inibe síntese proteica)
Alcaloides vegetais 
e taxóis
(inibe polimerização de 
microtúbulos)
Hidroxiureia, PALA
(inibe ribonucleosídeos redutase 
e inibe biossíntese pirimidínica)
Síntese de 
purinas
Síntese de 
pirimidinas
Ribonucleotídeos 
Desoxirribonucleotídeos
ADN 
ARN 
Proteínas 
Enzimas Microtúbulos 
Classificação de agentes antineoplásicos de Calabresi e Chabner
 Convido vocês a participarem do chat após a aula!
 BRUNTON, L. L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12 ed. Rio 
de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
 GOLAN, D. E.; TASHJIAN, A. H.; ARMSTRONG, E. J.; ARMSTRONG, A. W. Princípios de 
Farmacologia: A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2009.
 KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 10 ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 
2010.
 RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 
7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
 WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia 
Ilustrada. 6 ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
Referências
ATÉ A PRÓXIMA!