HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III

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HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III - REAÇÕES EXACERBADAS
MEDIADAS POR IMUNOCOMPLEXOS
● CONCEITO
Presença de anticorpos contra ANTÍGENOS SOLÚVEIS PRÓPRIOS OU NÃO PRÓPRIOS.
Participação de anticorpos das CLASSES de IgG.
Formação de grandes quantidades de IMUNOCOMPLEXOS DE MASSA/TAMANHO INTERMEDIÁRIO que se
depositam em vasos, levando a destruição de células/tecidos através de:
- Ativação do complemento (via clássica pelo C1q) → IgG forte ativadora de complemento; como
principal resultado haverá atração de células polimorfonucleares para o local;
- Liberação de grânulos de PMNS.
+ Imunocomplexos grandes = fagocitados por macrófagos esplênicos (principalmente) / Imunocomplexos
pequenos = filtrados pelos rins.
● MECANISMOS DE DANO TECIDUAL
Os imunocomplexos formados se ligam avidamente à membrana basal dos vasos e glomérulos renais.
Esses complexos, através da porção Fc da imunoglobulina, podem se ligar à superfície de mastócitos e
leucócitos (células que apresentam receptores da porção Fc da imunoglobulina), ativando-os e permitindo a
liberação de mediadores inflamatórios que cooperam com a lesão formada no glomérulo e nos vasos (aumento da
permeabilidade vascular), ativando mais células inflamatórias e trazendo mais imunocomplexos para o local.
Como resultado haverá o depósito de mais imunocomplexos na membrana basal.
Além disso, os imunocomplexos podem levar a ativação do sistema complemento e consequente ativação das
células de defesa com a liberação de mais grânulos, enzimas e EROs.
Vale lembrar que os imunocomplexos não serão fagocitados nesses casos, apesar da ativação dos fagócitos →
fagocitose frustrada dos neutrófilos (liberam seu conteúdo, mas não conseguem realizar a fagocitose).
Através de imunofluorescência é possível observar no local: moléculas de IgG, componentes do complemento e o
próprio antígeno se caso for conhecido.
● CAUSAS
Infecção persistente/crônica = antígenos sempre presentes e SI sempre respondendo com a produção de
grandes quantidades de Acs, especialmente as IgGs. Ocorre a formação de muito imunocomplexo que não é
retirado da circulação, sendo passível de depósito em vasos e glomérulo.
Antígenos inalados = semelhante a anterior, ou seja, antígeno sempre está presente.
Administração de soro exógeno (soroterapia) = outras proteínas provenientes do soro são reconhecidas
como antígenos, desencadeando a produção de anticorpos e, consequentemente, a formação dos
imunocomplexos. Atualmente são utilizadas técnicas mais purificadoras do soro, evitando o contato com as
proteínas não-humanas. São raros os casos de hiper III causada pela soroterapia.
Autoimunidade**** = ocorre quebra na tolerância central e periférica desencadeando respostas aos antígenos
próprios (portanto, constantes).
● DOENÇAS ASSOCIADAS
● DOENÇA DO SORO
Embora as proteínas exógenas administradas (endovenosamente) sejam degradadas com o tempo, já ocorre a
presença de anticorpos produzidos que se ligam aos antígenos. Quanto mais tempo demorar o catabolismo dos
antígenos, maior será o tempo de produção dos anticorpos e maior será a quantidade de imunocomplexos
formada e, daí, sua deposição.
Depois do pico de anticorpos, estes também tendem a desaparecer na ausência das proteínas exógenas.
A ativação do sistema complemento (consumido na reação) atraí os polimorfonucleares.
● LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES ou LÚPUS)
É uma doença sistêmica autoimune inflamatória crônica, cujos sintomas podem surgir em diversos órgãos
de forma lenta e progressiva (em meses) ou mais rapidamente (em semanas) e variam com fases de atividade
franca da doença e de remissão.
A doença é mais frequente em mulheres (entre a puberdade e a menopausa) e em algumas etnias
(afro-caribenhos, indígenas australianos, americanos nativos - Alaska).
Vários genes (doença multigênica) contribuem para o desenvolvimento da doença na maioria dos pacientes
com LES. A deficiência de complemento (condição rara), por exemplo, está fortemente relacionada
com o LES.
Gatilhos para desenvolvimento de LES:
A base da doença é apresentar defeito na regulação de uma resposta autoimune. Mas além disso outros
fatores são fundamentais para o desenvolvimento da doença (levam a quebra da tolerância periférica):
- Predisposição genética = problemas nos genes que geram fatores inflamatórios → produção
aumentada de IFN-gama e fator regulador 5 (IRF5), implicados no aumento dos níveis de
moléculas da família de IFN tipo 1; ainda envolvem genes que levam a produção aumentada de células B
e T;
- Fatores ambientais = exposição à luz UV (relacionada à produção de dano celular); infecções pelo
vírus Epstein Barr; fatores hormonais (desencadeiam condição pró-inflamatória, estrógeno por
exemplo); múltiplas drogas.
+ Autoanticorpos anti-núcleo são observados em 98% dos pacientes com LES, mas não são exclusivos
dessa doença.
Mecanismos imunopatogênicos no LES:
Ação importante das células dendríticas plasmocitóides (imaturas), que fazem um papel de vigilância do
ambiente sadio detectando modificações - surgimento de DAMPs, debris celulares e/ou PAMPs. Essas células, ao
reconhecerem DAMPs e PAMPs, são ativadas e se transformam em DCs plasmocitóides maduras,
produzindo citocinas pró-inflamatórias (IFN-1), adquirindo capacidade de apresentação de antígenos e
ajudando a maturação das DCs mielóides.
+ As células dendríticas plasmocitóides ajudam as células dendríticas mielóides no seu processo de
maturação.
Além disso, as próprias células epiteliais locais adquirem a capacidade de produzirem IFN-1, a partir do
reconhecimento dos DAMPs e PAMPs.
A partir desse ambiente pró-inflamatória há a possibilidade do desenvolvimento da RI adaptativa. Somado a isso
há um aumento importante no número de linfócitos B, T e T/B autorreativos no LES. Quando as células
dendríticas maduras apresentam os antígenos (especialmente DAMPs) para os linfócitos T e B eles são ativados.
Os clones autorreativos Th1 vão contribuir favoravelmente com os clones autorreativos B na produção de
grandes quantidades de anticorpos da classe IgG (IgM → IgG) contra os ácidos nucleicos reconhecidos pelas
DCs.
+ Existem mutações que favorecem a ativação de células T e a expressão aumentada das moléculas de
CD40L, o que favorece a ligação com a molécula de CD40 ampliando a produção de anticorpos. Sabe-se
ainda que as células B apresentam mutações que favorecem a sua maturação e ativação (ativação
preferencial de células B autorreativas) por meio da produção aumentada do fator BAFF (fator que
favorece a maturação; favorece a resposta B autorreativa).
Os anticorpos produzidos irão se ligar aos antígenos nucleares formando os imunocomplexos característicos da
doença.
Há também um importante papel da população de Th17 com a produção de citocinas inflamatórias (IL-17,
IL-21), que atraem e ativam os neutrófilos.
Aspectos clínicos diversos:
Dependendo das extensões em que esse processo ocorre teremos as consequências teciduais.
- Complicações neurológicas simples ou graves (50% dos casos);
- Febre (70%);
- Manifestações cutâneas e mucosas (70%);
- Manifestações pulmonares (40%) → pleurites;
- Pericardites (20%);
- Complicações renais (30%) → tendem a ser mais importantes nos casos de lúpus crônico;
- Complicações gastrointestinais (50%);
- Alterações hematológicas importantes (50%);
- Fenômeno de Raynaud (20%);
- Complicações musculoesqueléticas + problemas nas articulações (85%).
+ Quadro mais frequente = articulações doloridas/inflamadas + alterações cutâneas e de mucosas.
+ Síndrome de Sjogren = lacrimejamento frequente.
Rins = glomerulonefrites comuns; proteinúria como sinal de evolução da doença.
Proteína C reativa aparece bastante alterada → quadro inflamatório sistêmico.
Os sintomas do LES são diversos e tipicamente variam em intensidade de acordo com a fase de
atividade ou remissão da doença. É muito comum que a pessoa apresente manifestações gerais como cansaço,
desânimo, febre baixa (mas raramente, pode ser alta), emagrecimento e perda de apetite. As manifestações
podem ocorrer devido à inflamação dapele, articulações (juntas), rins, nervos, cérebro e membranas que
recobrem o pulmão (pleura) e o coração (pericárdio). Outras manifestações podem ocorrer devido à diminuição
das células do sangue (glóbulos vermelhos e brancos), devido a anticorpos contra essas células. Esses sintomas
podem surgir isoladamente, ou em conjunto e podem ocorrer ao mesmo tempo ou de forma sequencial. Crianças,
adolescentes ou mesmo adultos podem apresentar inchaço dos gânglios (ínguas), que geralmente é
acompanhada por febre e pode ser confundida com os sintomas de infecções como a rubéola ou
mononucleose.
+ Exames PCR, hemossedimentação, dosagem de complemento (diminuída) e um painel para
autoanticorpos (fatores nucleares).
As manifestações clínicas mais frequentes são:
a. Lesões de pele = ocorrem em cerca de 80% dos casos, ao longo da evolução da doença. As lesões mais
características são manchas avermelhadas nas maçãs do rosto e dorso do nariz, denominadas lesões em
asa de borboleta/RASH MALAR (a distribuição no rosto lembra uma borboleta) e que não deixam cicatriz.
As lesões discóides, que também ocorrem mais frequentemente em áreas expostas à luz, são bem
delimitadas e podem deixar cicatrizes com atrofia e alterações na cor da pele. Na pele também pode ocorrer
vasculite (inflamação de pequenos vasos), causando manchas vermelhas ou vinhosas, dolorosas em pontas
dos dedos das mãos ou dos pés. Outra manifestação muito característica no LES é o que se chama de
fotossensibilidade, que nada mais é do que o desenvolvimento de uma sensibilidade desproporcional à luz
solar. Neste caso, com apenas um pouco de exposição à claridade ou ao sol, podem surgir tanto manchas na pele
como sintomas gerais (cansaço) ou febre. A queda de cabelos é muito frequente mas ocorre tipicamente nas
fases de atividade da doença e na maioria das pessoas, o cabelo volta a crescer normalmente com o tratamento.
Típica lesão malar (ou em asa de borboleta) no LES.
Lesões cutâneas típicas no LES.
Lesão oral e capilar típicas no LES.
b. Articulares: a dor com ou sem inchaço nas juntas ocorre, em algum momento, em mais de 90% das
pessoas com LES e envolve principalmente nas juntas das mãos, punhos, joelhos e pés, tendem a ser
bastante dolorosas e ocorrem de forma intermitente, com períodos de melhora e piora. Às vezes também
surgem como tendinites.
c. Inflamação das membranas que recobrem o pulmão e o coração: são relativamente comuns, podendo
ser leves e assintomáticas, ou, se manifestar como dor no peito. Caracteristicamente no caso da pleuris, a dor
ocorre ao respirar, podendo causar também tosse seca e falta de ar. Na pericardite, além da dor no peito, pode
haver palpitações e falta de ar.
d. Inflamação nos rins: é uma das que mais preocupam e ocorrem em cerca de 50% das pessoas com LES. No
início pode não haver qualquer sintoma, apenas alterações nos exames de sangue e/ou urina. Nas formas mais
graves, surgem pressão alta, inchaço nas pernas, urina fica espumosa, podendo haver diminuição da
quantidade de urina. Quando não tratada rápida e adequadamente o rim deixa de funcionar (insuficiência
renal) e o paciente pode precisar fazer diálise ou transplante renal.
e. Alterações neuro-psiquiátricas: essas manifestações são menos frequentes, mas podem causar
convulsões, alterações de humor ou comportamento (psicoses), depressão e alterações dos nervos
periféricos e da medula espinhal.
f. Sangue: as alterações nas células do sangue são devido aos anticorpos contra estas células, causando
sua destruição. Assim, se os anticorpos forem contra os glóbulos vermelhos (hemácias) vai causar anemia,
contra os glóbulos brancos vai causar diminuição de células brancas (leucopenia ou linfopenia) e se forem
contra as plaquetas causará diminuição de plaquetas (plaquetopenia). Os sintomas causados pelas alterações
nas células do sangue são muito variáveis. A anemia pode causar palidez da pele e mucosas e cansaço e a
plaquetopenia poderá causar aumento do sangramento menstrual, hematomas e sangramento gengival.
Geralmente a diminuição dos glóbulos brancos é assintomática.
Diagnóstico LES:
Os sintomas apresentados no Lúpus não são exclusivos da doença e podem se manifestar em outras
comorbidades. Assim, o diagnóstico de LES é definido pela presença de, no mínimo, 4 dos 11 critérios clínicos
e laboratoriais determinados pelo American College of Rheumatology (ACR), presentes a qualquer tempo da
evolução da doença:
1. Rash malar
2. Lesão discóide
3. Fotossensibilidade
4. Úlceras da mucosa oral
5. Artrite não deformante
6. Serosite = pleurite e/ou pericardite
7. Doença renal = proteinúria persistente, hematúria e cilindrúria
8. Envolvimento neurológico = convulsão e psicoses
9. Alterações hematológicas = anemia hemolítica, leucopenia e plaquetopenia;
10. Alterações imunológicas = Anti-dsDNA (98%, mas não específicos para o LES), Anti-SM (40-60%, mais
específicos), Anticorpos antifosfolipídeos (inespecíficos)
11. Fator antinuclear positivo (ANA / FAN) = presentes na maioria dos pacientes
O curso clínico do LES e as manifestações laboratoriais apresentam uma grande variação, tornando o diagnóstico
difícil. Vários marcadores laboratoriais são utilizados para auxiliar no diagnóstico e acompanhamento
da doença, incluindo, entre eles, diversos testes da rotina laboratorial clínica, assim como testes
especializados, como a pesquisa de autoanticorpos (ANA, Anti-dsDNA, Anti-SM).
Exames laboratoriais
- Velocidade de Hemossedimentação (VHS) = aumentada, porém inespecífico pois aparece nos
processos de inflamação;
- Proteína C reativa = aumentada especialmente no LES ativo, mas não é exclusivo pois aparece nos
processos de infecção;
- Hemograma = anemias, plaquetopenias, leucopenias e linfopenias;
- Análise de urina = proteinúria;
- Painel da bioquímica = testes de função hepática podem estar alterados no Lúpus ativo,
especialmente devido ao tratamento com drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAID) como o
ibuprofeno. Os teste retornam aos valores normais com o tratamento do LES;
- Complemento = diminuído (C3 e C4) em função do seu consumo na formação dos imunocomplexos;
- Testes para autoanticorpos = anticorpos antinucleares. Eles reagem com os constituintes do núcleo
de todas as células. O teste de triagem para a presença destes autoanticorpos é o teste de anticorpos
antinucleares (ANA). Os mais importantes são o anti-dsDNA e anti-SM (mais específico), feitos por
ELISA. Anti-histonas e anti-fosfolipídeos são inespecíficos.
Em pacientes com suspeita de LES, os exames laboratoriais devem ser realizados para detectar a presença dos
autoanticorpos, que são os principais marcadores da doença (tabela abaixo). Anticorpos antinucleares são
encontrados em mais de 90% dos pacientes de LES, embora a sua presença não seja específica para esta
doença, podendo aparecer em outras doenças autoimunes, infecciosas ou mesmo em indivíduos normais.
Avaliação dos testes de autoanticorpos:
Os anticorpos anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA) são úteis para o diagnóstico, acompanhamento e
prognóstico da doença. Estão presentes em 60-80% dos pacientes de LES e existe correlação entre os seus
títulos e a atividade de doença, principalmente predizendo o comprometimento renal.
Anticorpos anti-C1q também apresentam utilidade como fator preditivo de envolvimento renal.
Anticorpos anti-SM são os autoanticorpos mais específicos, embora sejam menos frequentemente detectados
(10% dos casos) e não apresentam relação com a evolução da doença.
A presença de anticorpos anti-SSA (Ro) e anti-SSB (La) está relacionada com alguns quadros clínicos e sintomas,
tais como, lúpus neonatal, bloqueio cardíaco congênito, lúpus cutâneo subagudo e leucopenia.
Anticorpos antifosfolipídios, como o anticoagulante lúpico (LA), o anticardiolipina (aCL) e o anti-ß2-glicoproteína
1 são encontrados em aproximadamente um terço dos pacientes com LES e estão associados a um risco
aumentado de trombose arterial e venosa, além de morbidade durante a gravidez.
Outros exames:
Outras avaliações devem ser realizadas,incluindo a biópsia renal, caso o paciente apresente significante
proteinúria ou hematúria.
Tratamento do LES:
O tratamento depende do tipo de manifestação.
Princípios do tratamento -
- Supressão da inflamação = induzir remissão, manter remissão e preservar as funções orgânicas dos
órgãos afetados;
- Supressão da ativação imune = modulação da resposta imune;
- Controle/prevenção das toxicidades relacionadas ao uso das drogas do tratamento.
O tratamento sempre inclui medicamentos para regular as alterações imunológicas do LES (inibir ativação de B e
T autorreativos) e medicamentos gerais para regular alterações surgidas em consequência da inflamação
causada pelo LES, como hipertensão, inchaço nas pernas, febre, dor etc.
Medicamentos que agem na modulação do SI -
- Corticóides (cortisona) em doses baixas; em alguns casos eles podem ser administrados em altas
doses para agirem de forma imunossupressora;
- Antimaláricos, voltados para evitar inflamação;
- Imunossupressores - azatioprina, ciclofosfamida e micofenolato de mofetila;
Uso dos fotoprotetores, aplicados diariamente em todas as áreas expostas à claridade (evitar a produção de
DAMPs). O produto deve ser reaplicado, ao longo do dia, para assegurar o seu efeito protetor. Em alguns casos
podem ser usados cremes com corticosteróides ou com tacrolimus aplicados nas lesões de pele.
Sintomas mais leves: analgésicos, anti-inflamatórios e/ou doses baixas dos corticóides (prednisona – 5 a 20
mg/dia).
Manifestações mais graves: as doses dos corticóides podem ser bem mais elevadas (prednisona – 60 a 80
mg/dia). Geralmente, quando há envolvimento dos rins, do sistema nervoso, pulmões ou vasculite é necessário o
emprego dos imunossupressores em doses variáveis de acordo com a gravidade do acometimento. Em pacientes
com LES grave, com rápida evolução, pode-se utilizar altas doses de glicocorticóide por via endovenosa.
+ CUIDADO: risco aumentado de infecções, já que tais medicamentos diminuem a capacidade do
indivíduo de defender-se contra infecções, incluindo a tuberculose.
O uso da cloroquina (ou hidroxicloroquina) está indicado tanto para as formas mais leves quanto nas mais
graves e deve ser mantido mesmo que a doença esteja sob controle (remissão), pois auxiliam na manutenção
do controle do LES. A hidroxicloroquina interfere na sinalização TLR7 e TLR9 prevenindo a acidificação do
compartimento endossomal, ou seja, atua bloqueando o início da doença.
Imunoterapias anti-células B:
BELIMUMAB → anticorpo monoclonal (Mab) contra o fator BAFF (fator estimulador de linfócitos B); opção
terapêutica para pacientes sem comprometimento renal e doença ativa no SNC. Aprovado pelo FDA para
tratamento do LES em 2011.
+ Outros medicamentos específicos estão sendo desenvolvidos e testados. Sua ação se dá basicamente
contra os fatores nucleares ativadores dos linfócitos B e T.
● COMPARAÇÃO ENTRE OS TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE