P1 prática - Síntese de Fármacos

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Karyna Leal Antônio
P1 prática - Síntese de Fármacos 
Aula 1: Síntese da Acetanilida 
A acetanilida (1) foi utilizada como fármaco antipirético e analgésico por muitos anos. Mas em sua 
metabolização, ocorre a formação de um metabólito tóxico (2) que levava à uma diminuição na eficiência da 
hemoglobina no transporte de oxigênio, podendo até levar à óbito. Depois de estudos, o paracetamol (3) foi 
identificado como um metabólito da acetanilida responsável por efeitos antipirético e analgésico, sendo 
extremamente seguro.
A síntese da acetanilida consiste na reação entre a anilina e o ácido acético glacial. É um procedimento 
muito simples, que não exige catalisador, além de possuir a característica de ser reversível a quente. 
Procedimento: 
Adicionar a anilina e o ácido acético glacial em um balão de fundo redondo. Aquece brandamente sob 
refluxo (15min) e depois intensifica o calor por 90 minutos. “Derrubar” (precipitar) o produto em béquer com 
gelo. Filtra em funil de Büchner com água para a retirada de ácido acético que estava em excesso. Para 
purificar, dissolve o filtrado em 500mL de água fervente e adicionar 1g de carvão ativado, manter 
aquecimento e agitação por 15minutos. Filtrar a quente em papel pregueado (retira o carvão) e deixar o 
produto cristalizar lentamente. Filtrar a vácuo e secar em estufa.
Observações:
1. o ácido acético glacial é adicionado em excesso para deslocar o equilíbrio no sentido da formação dos 
reagentes. O ácido é o reagente mais barato, estruturalmente menos semelhante à acetanilida e é 
facilmente separado (solúvel em água)
2. precipita a acetanilida a frio pois ela é solúvel a quente e insolúvel a frio (princípio da recristalização)
3. o carvão ativado adsorve impurezas coloridas da anilina (síntese). Tem que manter agitação constante 
pois favorece o contato carvão/impureza e se não agitar formam-se grumos de carvão ativado no fundo 
do recipiente, que podem ser ejetados por conta do fluxo de calor.
4. o produto é deixado para cristalizar lentamente: quanto mais lento, mais perfeitos são os cristais 
formados.
5. a anilina é utilizada como agente estabilizante da água oxigenada (H2O2).
6. existem outras formas de obter a acetanilida, mas foram levados em consideração os quesitos tempo, 
segurança e preço na escolha dos reagentes.
7. o cálculo da estequiometria é utilizado para prever as quantidades de reagentes, catalisador, solvente, 
etc.
8. o rendimento da reação varia com a temperatura ambiente e umidade relativa do ar.
9. as bases aromáticas (como o NH2 da anilina) são mais fracas do que bases alifáticas pois a 
ressonância do anel estabiliza melhor o par de elétrons disponíveis do nitrogênio.
10. essa reação consiste em um processo de proteção das posições orto e da reação amina do anel 
aromático. O produto final desejado (sulfanilamida) possui a amina intacta e o padrão de substituição 
para. Somente a p-sulfanilamida é farmacologicamente ativa.
(1) (2) (3)
Δ
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Aula 2: Síntese do cloreto de p-acetil sulfanilida 
O cloreto de p-acetil sulfanilida é um intermediário de síntese da sulfanilamida, fármaco antibiótico com 
ação bacteriostática. As sulfas são moléculas 100% sintéticas e devem ser estruturalmente semelhantes ao 
PABA, que é produto da síntese do DNA bacteriano. A síntese do cloreto de p-acetil sulfanilida consiste na 
reação entre o ácido clorossulfônico e a acetanilida:
Procedimento: 
Adicionar o ácido clorossulfônico em erlenmeyer submerso em cuba de gelo; manter a temperatura entre 
12ºC a 15ºC e em agitação constante, adicionar a acetanilida. Aquecer a 60ºC em 2h em banho maria. 
Depois, verter o conteúdo do erlenmeyer em béquer com gelo, para decompor o excesso de ácido 
clorossulfônico. Filtrar em Büchner e lavar com água até teste negativo com hidróxido de bário ( Ba(OH)2 ).
Observações:
1. cuidar com a umidade no erlenmeyer, pois o ácido clorossulfônico se hidroliza na presença de umidade, 
formando ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Esse ácido é extremamente instável, se degradando com 
facilidade.
2. a cuba de gelo é utilizada para manter a temperatura na faixa de 12ºC a 15ºC. A adição da acetanilida 
aumenta a temperatura do sistema (processo exotérmico) e o gelo absorve o calor.
3. a faixa de temperatura restrita diz respeito à obedecer a cinética de reação. Se ocorrer um erro de 
controle de temperatura, o íon +SO2Cl não se forma e a reação não acontece. Acima de 15ºC a 
temperatura sobe descontroladamente de forma exponencial, até carbonizar os reagentes. Abaixo de 
12ºC, são poucas as colisões moleculares.
4. a adição do gelo é parte da purificação, já que o gelo decompõe o excesso de ácido clorossulfônico e o 
HCl formado evapora (a rolha direciona os vapores formados). O produto precipita e o H2SO4 fica 
solúvel na água.
5. a lavagem com água gelada no Büchner preserva o produto na forma sólida e retira o ácido sulfúrico
6. o teste com hidróxido de bário serve para testar a presença de ácido sulfúrico. Se o ácido está presente 
no produto, forma-se um precipitado branco (sulfato de bário), indicando que o produto precisa de mais 
lavagens com água. Quando o teste der negativo (sem precipitado), a lavagem foi concluída:
Ba(OH)2 + H2SO4 → BaSO4(s) + 2 H2O
7. o cloreto de p-acetil sulfanilida não foi submetido à purificação pois ele é um intermediário de síntese.
8. o cloreto deve ser deixado na geladeira após a síntese, pois a presença de traços de ácido sulfúrico 
pode carbonizar o produto se for colocado na estufa.
9. o ácido clorossulfônico foi escolhido como reagente em excesso por ser mais diferente estruturalmente 
do produto da reação, por agir como solvente e por ser mais barato (só é mais caro que a acetanilida no 
Brasil). O excesso do ácido clorossulfônico garante a concentração certa de íon +SO2Cl e favorece o 
andamento correto da reação.
10. por ser um intermediário de síntese, a p-acetilsulfanilida não foi pesada, seca ou teve seu rendimento 
calculado.
11. essa reação é uma substituição eletrofílica aromática, assim como a acilação/alquilação de Friedel-
Crafts, sulfonação, nitração e halogenação.
12. na estrutura da acetanilida, o par de elétrons do nitrogênio pode ressonar tanto no anel aromático 
quanto na carbonila. O anel aromático possui 
maior efeito estabilizador já que possui 3 posições 
possíveis para os pares de elétrons. Dentre as 
estruturas de ressonância do intermediário de 
reação, a mais estável é aquela que mantém o par 
de elétrons e a carga positiva do nitrogênio com a 
maior distância:
Karyna Leal Antônio
Aula 3.1: síntese do N4-acetilfulfanilamida 
Essa síntese consiste na reação da p-acetilsulfanilida (aula passada) com a amônia (representada no 
processo pelo hidróxido de amônio). Reação: 
Procedimento:
Em um balão de fundo redondo, adicionar a p-acetilsulfanilida e o hidróxido de amônio concentrado. Agitar 
vigorosamente para desfazer grumos e se necessário, adicionar mais hidróxido para homogeneizar. 
Aquecer sob refluxo e manter fervura por 30min. Depois, transferir o conteúdo ainda quente para um 
béquer, esfriar em banho de gelo e filtrar em Büchner. Secar em estufa.
Observações:
1. é importante desfazer os grumos pois eles diminuem a superfície de contato entre os reagentes, o que 
diminui o rendimento da síntese.
2. na apostila, diz para adicionar água para ajudar homogeneizar, e não hidróxido. Mas como o produto é 
parcialmente solúvel em água, a adição de água pode reduzir o rendimento.
3. por ser um intermediário de síntese, a p-acetilsulfanilida não foi pesada, seca ou teve seu rendimento 
calculado.
4. a amônia foi escolhida como reagente em excesso (desloca o equilíbrio químico no sentido de formação 
dos produtos), por ser mais barata, volátil (fácil separação) e porque pode servir como solvente 
(hidróxido de amônio).
5. a reação dessa etapa é uma reação de substituição.
6. a N4-acetilsulfanilamida é farmacologicamente inativo e é o principal metabólito das sulfas, e é excretado 
na urina.
7. o mecanismodessa reação SE COMPORTA como uma substituição nucleofílica bimolecular (SN2), mas 
não pode ser chamada como tal pois ocorre em um átomo de enxofre, e não de carbono.
Aula 3.2: síntese da sulfanilamida 
Essa é a última etapa da síntese da sulfanilamida, que consiste na hidrólise ácida da amida que foi 
adicionada como grupo protetor no início do processo. A proteção foi feita para garantir a integridade do 
grupamento amina e para proteger as posições orto aromáticas da reação de substituição eletrofílica 
aromática com o ácido clorossulfônico, gerando preferencialmente o produto para substituído. Reação:
Procedimento:
Em um balão de fundo redondo, adicionar o N4-acetilsulfanilamida e a solução aquosa de ácido clorídrico. 
Aquecer sob refluxo por 30min. Purificar com carvão ativado e filtrar com papel pregueado. Depois de frio, 
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adicionar ao filtrado hidróxido de amônio. Deixar cristalizar e filtrar a vácuo lavando com pouca água. 
Dessecar à 100ºC.
Observações:
1. para fazer a solução aquosa de HCl, adicionar o ácido sob a água. Essa solução servirá como solvente 
(em excesso) e catalisador.
2. devido ao excesso de ácido, o produto é formado inicialmente como cloridrato (.HCl). Para desfazer, o 
produto é neutralizado com hidróxido de amônio.
3. o carvão ativado adsorve possíveis impurezas coloridas e alguns produtos que podem ter oxidado. 
4. a água é uma substância anfótera, ou seja, se comporta como ácido ou base dependendo do meio em 
que se encontra. Para realizar uma hidrólise de rendimento considerável, o ácido clorídrico é adicionado 
ao meio para forçar o caráter básico da água a prevalecer. Assim, o par de elétrons do oxigênio da água 
faz um ataque nucleofílico ao carbono da carbonila da amida (𝛿+).
5. apesar do átomo de nitrogênio da parte de baixo da molécula também ter par de elétrons disponíveis, a 
reação ocorre no grupamento amida pois o par de elétrons desse nitrogênio está mais disponível ao 
ataque. O grupamento O=S=O possui ressonância, que atrai e estabiliza os elétrons do nitrogênio ligado 
à ele.
Aula 4: síntese da urotropina 
A urotropina é um antisséptico de vias urinárias administrada para indivíduos com infecções urinárias 
recorrentes. Esse fármaco não interfere na replicação do DNA do microrganismo, não gerando bactérias 
resistentes. A urotropina é um polímero derivado do formaldeído e da amônia. Ao misturar os dois 
reagentes, o calor formado é suficiente para formar o polímero, que fica solúvel em água. Além de solúvel 
em água, a urotropina é higroscópica e termolábil. Reação:
Procedimento:
Em balão de destilação adicionar o formol com o hidróxido de amônio aos poucos (processo exotérmico). 
Nesse balão, colocar uma rolha de borracha com um tubo de vidro no meio, de forma com que o tubo 
encoste no fundo do balão. Colocar o sistema em banho-maria e ligar a saída lateral do balão à uma trompa 
de água. Aquecer até a secura. Adicionar álcool etílico qsp possibilitar a retirada do conteúdo do balão. 
Filtrar em funil de Büchner levando com éter, secar ao ar ou estufa a 50ºC.
Observações:
1. por ser termolábil, a secagem da urotropina deve ser feita de forma cuidadosa, mantendo uma 
temperatura abaixo de 100ºC.
2. a amônia e o formaldeído utilizados na síntese são gases dissolvidos em água, e a ordem de adição 
deles ao sistema não influi na síntese
3. o álcool e a água formam uma solução de caráter azeotrópico, diminuindo o ponto de ebulição da água. 
Assim, a água é evaporada em temperatura inferior a 100ºC, respeitando o comportamento térmico da 
urotropina.
4. o éter utilizado na lavagem ajuda no processo de secagem do produto
5. quando a trompa de água é ligada e conectada, surgem “bolhas” no interior do balão, mas elas não são 
fruto de vácuo. A linha de vácuo puxa o ar do balão, diminuindo a pressão interna. Como a pressão 
interna é menor e a tendência é sempre igualar as pressões interna e externa, o ar de fora começa a 
entrar pelo tubo de vidro. As bolhas acontecem pela quebra da tensão superficial entre as moléculas do 
líquido. Ao “quebrar” as ligações de hidrogênio, as moléculas ficam mais suscetíveis a evaporar, 
facilitando o processo de aquecimento até a secura. 
6. a evaporação da água em temperaturas bem abaixo de 100ºC está embasada em dois alicerces 
principais: a menor pressão interna com interrupção das interações intermoleculares e o calor.
7. o mecanismo dessa reação consiste em um processo de trimerização, gerando o intermediário 
clicotrimetilentriamina e depois o trimetilolciclotrimetriletricimina.
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8. no processo de trimerização, reagem 3 moléculas de metilenimina, formando um anel de 6 átomos. 
Existe a possibilidade de reagir somente 2 moléculas, ou 4, 6,.. mas o anel formado por 6 átomos é o 
mais estável, por isso é favorecido.
Aula 5: síntese da Benzocaína 
A benzocaína, ou cloridrato de anestesina, é um fármaco de função éster e derivado do ácido p-
aminobenzóico (PABA), muito utilizado como anestésico local. A reação realizada nessa aula é de 
esterificação e reversível, por isso a presença da água deve ser evitada. Reação: 
Procedimento:
Saturar etanol absoluto com ácido clorídrico gasoso e seco; adicionar o PABA. Ferver em refluxo por 90min. 
No resfriamento, a benzocaína precipita. Filtrar a vácuo e lavar com álcool etílico. Dissolver o filtrado em 
água quente, fenolftaleína e alcalinizar com carbonato de sódio. Filtrar. Recristalizar o produto em mistura 
hidroetanólica aquecida, e empregar o carvão ativado para remover 
impurezas coloridas se necessário.
Observações:
1. A etapa de saturação do HCl em etanol foi previamente 
realizada. O HCl comercial é uma solução aquosa 35%, e como 
essa reação precisa ser conduzida na ausência de água para 
evitar a reversibilidade, a água deve ser substituída pelo etanol 
(que não possui a ação hidrolítica sobre o éster formado).
2. Para a saturação: no frasco 1 é adicionado o ácido sulfúrico 
(agente secante) e no 2 o HCl aquoso. Com o calor, o HCl 
evapora e vai para o frasco 3, que contém ácido sulfúrico, para 
uma nova separação. O frasco 4 fica vazio e nele o HCl é 
canalizado para um outro frasco (5) imerso em gelo (6). O frasco 
6 contém etanol absoluto, e a baixa temperatura ajuda na 
retenção do gás de HCl que está sendo borbulhado no álcool. O 
frasco 6 possui uma saída (7) com algodão e cloreto de cálcio. O algodão permite a passagem de ar 
(sem a formação de vácuo ou pressão) e o sal age como agente secante, bloqueando a entrada da 
umidade ambiente. A solução obtida é muito instável e deve ser guardada a baixas temperaturas.
3. O sistema de saturação possui um segundo frasco de segurança (5), para proteger o produto de um 
refluxo ocasional. Como a haste que conecta o frasco 4 ao 5 é curta, o líquido não consegue refluxar até 
o início, gerando menos perdas. 
4. A benzocaína na forma de cloridrato também pode ser chamada de cloridrato de anestesina (o HCl fica 
no grupamento amino)
5. Na filtração usa álcool para lavar pois a benzocaína é solúvel em água gelada.
6. O carbonato de sódio é utilizado para alcalinizar o meio: Na2CO3 + 2H2O → 2NaOH + H2O + CO2(g)
7. A fenolftaleína é um indicador ácido base, e é utilizado para indicar a formação do hidróxido de sódio no 
sistema.
8. A água formada na reação do carbonato de sódio, e a água proveniente da mistura hidroalcólica não 
hidrolisa o produto pois não existe tempo e temperatura que favoreçam a reação.
9. Na recristalização, não é utilizada a fervura para que a proporção etanol/água seja mantida.
10. O ácido é utilizado como catalisador da reação. Como o PABA e o etanol são moléculas anfóteras, se 
faz necessária a presença de um catalisador ácido para forçar o comportamento básico do álcool, que 
com seu par de elétrons do oxigênio, atacará o carbono 𝛿+ da carbonila do PABA.
11. Para deslocar o equilíbrio no sentido da formação da benzocaína é utilizado:
- muito excesso de etanol (solvente e facilmente retirado pela volatilidade)
- vidrariaseca em estufa e a saturação do HCl em etanol, evitando a presença de água
- tempo longo e altas temperaturas