Farmacocinética II - Metabolismo e excreção

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Aula 03 – Farmacologia 
Farmacocinética II 
Metabolismo e excreção 
 
• Introdução: 
O fármaco que se encontra nas formas ionizadas ou não ionizadas pode ser filtrado a 
nível renal e por ter lipossolubilidade, ele pode ser reabsorvido a partir da urina, ou até 
mesmo ser metabolizado formando metabólitos mais hidrossolúveis que permitem sua 
secreção. É importante entender o fígado como o principal local de biotransformação e 
os rins de excreção. 
• Metabolismo: 
O metabolismo ou biotransformação é a conversão do fármaco no metabólito ou no 
produto de biotransformação. De forma geral, torna os fármacos mais polares, ou seja, 
mais ionizados ou hidrossolúveis, considerando que isto facilita a excreção à nível renal. 
É importante lembrar que alguns fármacos são eliminados após baixa ou nenhuma 
metabolização, como por exemplo o atenolol que é 90% eliminado inalterado, tal como 
a metformina. Já outros fármacos são ativados, no caso dos pró-fármacos, como a 
carbamazepina após a metabolização, enquanto outros produzem metabólitos tóxicos 
como o paracetamol. No metabolismo do paracetamol, caso se exceda a dose, se 
produz quantidade excessiva de NAPTI, que pode chegar até as células hepáticas e 
causar hepatotoxicidade, destacando que para crianças a dose máxima para crianças 
é cerca de 70 mg/Kg por dia e para adultos cerca de 5 comprimidos de 750 mg por dia, 
sendo equivalente à 4 gramas. 
As enzimas de metabolização estão presentes em várias locais do corpo, como 
pulmões, rins, cérebro, sangue, contudo, os níveis mais altos são encontrados no TGI 
(fígado e intestino). É importante destacar que o fígado é o principal local de 
metabolismo de fármacos e no estômago/intestino o metabolismo pode acontecer das 
seguintes formas: 
 - Pelo ácido gástrico e por enzimas digestivas; 
 - Por enzimas do CYP450 e esterases (hidrólises) intestinais; 
 - Pela flora bacteriana intestinal e colônica; 
 - Beta-glicuronidases intestinais podem hidrolisar conjugados glicurônicos, 
liberando o fármaco livre ou seu metabólito que é reabsorvido no ciclo entero-hepático, 
como o que acontece no estradiol presente nas pílulas contraceptivas. 
• Fases do metabolismo 
Podem ser divididas em reações de fase 1 – redução, oxidação e hidrólise e as reações 
de fase 2 que são as de conjugação, em que as duas podem acontecer, ou ocorrer de 
forma separada para que se tenha a excreção. É importante sempre destacar o aumento 
da sua solubilidade visando a excreção. 
1. Reações de fase 1: estas são as reações de oxidação, redução e hidrólise, 
representando pouco aumento da hidrossolubilidade, mas geralmente resulta na 
inativação do fármaco, contudo, existem algumas exceções, como a 
ciclofosfamida, que é uma medicamento antineoplásico, e seu metabolismo se 
inicia pela reação de fase 1 que é uma oxidação, produzindo o metabólito 4-
hidroxiciclofosfamida que é o metabólito com ação antineoplásica, depois este 
se torna inativo e pode formar a aldofosfamida que pode produzir a acroleina e 
a mostarda de fosfamida, em que a primeira pode causar a cirrose hemorrágica. 
a. Reações de oxidação: pode ocorrer em três circunstâncias quando se adiciona 
oxigênio à molécula do fármaco, quando a substância perde hidrogênios ou 
elétrons, podendo ser de várias formas, sendo as principais descritas abaixo. 
- Reações dependentes de CYP450 ou P450, sistema oxidase de função mista ou 
citocromo P450 ou sistema mono-oxigenase p450: o citocromo P450 foi descoberto em 
1958 e a origem de seu nome deve-se ao fato de o CO ligar-se ao Fe2+ que se 
encontrava reduzido, formando um composto rosa (P- pigmento ou pink), que tem pico 
de absorbância por volta de 450 nm. As enzimas P450 são hemeproteínas, portanto, a 
enzima se liga ao NAPH-oxidorredutase, formando um complexo enzimático; Estas 
estão encontradas nos retículos endoplasmáticos. 
São 74 famílias de genes funcionais e nem todas as CYPs estão envolvidas no 
metabolismo de fármacos, sendo apenas as famílias 1, 2 e 3 e de todas, a 3A4 é a 
responsável pelo metabolismo de cerca de 50% dos fármacos disponíveis na clínica. O 
tylenol tem como principal enzima de metabolização a CYP2E1, sempre destacando 
esta informação para evitar possíveis interações. 
 
Este tipo de metabolização acontece por exemplo no metabolismo da fenitoína, em 
que a última etapa da fase 1 constitui o ponto de partida para o desenvolvimento das 
reações de fase 2. 
Indução e inibição: as enzimas do CYP450 podem ser induzidas ou inibidas, podendo 
interferir na farmacocinética de outro fármaco, comprometendo sua atividade. A indução 
pode ocorrer por aumento da velocidade de síntese de enzima ou por redução da sua 
velocidade de degradação, em que a indução enzimática leva geralmente de 4 a 14 dias 
para atingir seu pico de inibição, e se mentem até a retirada do agente indutor. 
Indutores do CYP450: O fenobarbital induz a sua própria metabolização e o da 
varfarina, provocando falha medicamentosa, a rifampicina induz a metabolização de 
contraceptivos orais podendo provocar falhas medicamentosas, griseofulvina que pode 
induzir a metabolização de corticoides. 
Inibidores do CYP450: se dividem em fármacos que atuam como inibidores 
competitivos, não-competitivos ou como inibidores baseados no mecanismo, em que os 
primeiro atuam competindo pelo sítio ativo da enzima, o segundo se liga de forma 
irreversível pelo sítio ativo da enzima e o último apresenta o metabólito oxidado pela 
CYP450 que se liga de modo covalente à enzima e esta se autodegrada, é também a 
chamada “inibição por suicídio”, como o gestodeno com a CYP3A4. Essas inibições 
podem conduzir a eventos adversos ou toxicidade principalmente hepática ou renal, 
sendo estas justificadas pelas alterações nas concentrações dos fármacos utilizados e 
a interação destes com o inibidor da CYP450. 
 
b. Reações de redução: onde as enzimas são as redutases, podendo ser 
microssômicas e citosólica e por bactérias intestinais, em que se tem a redução de 
aldeído ou cetona (C=O) gerando álcool, além da possibilidade de redução de 
compostos nitro ou azo a aminas. Como a redução da varfarina, que se torna álcool de 
varfarina e no caso da nitroredução se tem o metabolismo de fase 1 do cloranfenicol. 
c. Reações de hidrólises: as enzimas são as hidrolases e as esterases, podendo 
ser citosólica, microssomiais e plasmáticas, em que a hidrólise constitui qualquer reação 
química na qual uma molécula de água quebra uma ou mais ligações químicas, como o 
exemplo da carbamazepina, que depois da oxidação passa por uma reação de hidrólise. 
Outro exemplo é a metabolização da indometacina, que pode ser conjugada com ácido 
glicurônicos ou ser hidrolisada, além de duas conjugações com ácidos glicurônicos. 
2. Reações de conjugação: ligação do fármaco ou do seu metabólico com um 
substrato endógeno produzindo, na sua maioria, um metabólito inativo e com maior 
hidrossolubilidade. Estas acontecem no citosol ou retículo endoplasmático, e a 
conjugação acontecem com 5 tipos de substratos. 
- Conjugação com ácido glicurônico ou glicuronidação: é feita pelas enzimas 
chamadas UDP-glicuroniltransferases (UGT), que catalisam a transferência do ácido 
glicurônico para o substrato formando o glicoronídeo. Já foram identificados cerca de 19 
genes que codificam as UGTs, que são os principais são 9 tipos de UGT1 e 10 UGT2. 
Um exemplo deste tipo de reação é através da atuação da UGTA1, que é responsável 
pela glicuronidação da bilirrubina, transformando-a em produto de eliminação. O 
antirretroviral atazanavir pode causar a inibição da UGTA1, podendo causar a 
hiperbilirrubinemia, se apresentando como sintomas o fato de que a parte branca dos 
olhos passam a estar amareladas. 
- Reações de Sulfatação: as enzimas sulfatotransferases (SULT) conjugam o 
sulfato (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato chamado PAPS), com o substrato. Já foram 
identificados 13 genesde SULT, sendo a SULT1 a responsável pela Sulfatação de 
hormônios e de fármacos. 
- Conjugação com a glutationa: as enzimas são as glutationa-S-transferases 
(GSTs) que catalisam a transferência de glutationa a compostos com -O2, -N e -S. Mais 
de 20 GST são divididas em duas subfamílias, que são as citosólica responsáveis por 
metabolizar e se conjugar aos xenobióticos e as microssomais, que se relacionam com 
o metabolismo endógeno. 
- N-acetilação: as N-acetiltransferase se diferenciam porque estão muito 
envolvidas com o polimorfismo genético. Existem dois tipos de genes funcionais – NAT1 
e NAT2. Então pacientes em uso de dose terapêutica de isoniazida, para tratamento da 
tuberculose, apresentaram efeitos tóxicos hepáticos, e então a partir da informação de 
que as vias principais de metabolização da isoniazida são a N-acetilação pela NAT2, e 
a oxidação pela CYP2E1, estudos farmacogenéticos levaram a classificação de 
metabolizadores ou acetiladores rápidos, lentos e intermediários, e no caso do uso da 
isoniazida, percebeu-se que acetiladores lentos da NAT2 apresentavam esta maior 
toxicidade. 
- Metilação (MT) catalisam a conjugação do grupo metila (S-adenosilmetionina) 
com o substrato, como por exemplo: 
Catecol-O-metiltransferase (COMT) – metila e dopamina, NE, metildopa 
Tiopurina-S-metiltransferase (TPMT) – metila a 6-mercaptopurina 
Nicotinamida-N-metiltransferase (NNMT) – metila a 5-HT 
Feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT) – metila a NE 
 
• Polimorfismos genéticos: fator que interfere no metabolismo 
 
1. Exemplos de polimorfismos de enzimas de fase 1: 
a. CYP2D6 – Redução da resposta a nortriptilina, causando metabolização 
mais veloz 
b. CYP2C19 – Aumento da resposta a mefenitoína, gerando sedação profunda 
e ataxia (irregularidade ou perda da coordenação muscular) 
2. Exemplos de polimorfismos de enzimas da fase 2: 
a. UGT (UGT1A1*28) – Efeitos tóxicos colaterais do irinotecano devido à 
deficiência de conjugação em ácido glicurônico. 
3. Propriedades químicas dos fármacos: como por exemplo induzir ou inibir o 
metabolismo de outros fármacos. 
4. Via de administração: como acontece com a via oral que resulta em metabolismo 
de 1ª passagem. 
5. Fatores dietéticos/ambientais: como o fumo e pesticidas que são indutores 
enzimáticos. 
6. Idade: recém-nascidos são incapazes de detoxificar alguns fármacos. 
7. Doenças: como problemas hepáticos. 
 
Excreção de fármacos 
 
• Excreção: 
Os fármacos são eliminados em sua forma inalterada ou como metabólitos, com 
exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos 
polares, estando estes na forma ionizada. 
O rim é o principal órgão para a excreção de fármacos e seus metabólitos, além 
dele, também se tem a excreção fecal, composta de fármacos administrados por via oral 
e que não foram absorvidos, ou de metabólitos excretados na bile, ou secretados 
diretamente no TGI e que não foram reabsorvidos. Portanto, se pode ter a excreção 
através dos pulmões, a excreção biliar, através do leite, saliva e suor. 
% Fármacos 
100 – 75 Furosemida, gentamicina, metformina e 
atenolol 
75 – 50 Benzilpenicilina, cimetidina, 
oxitetraciclina 
50 Tubocurarina 
 
• Excreção renal 
1. Filtração glomerular: quando o fármaco é filtrado e se direciona para posterior 
eliminação/excreção. A quantidade do fármaco que chega ao lúmen tubular por 
filtração glomerular depende de alguns fatores descritos abaixo. 
 
a. Taxa de filtração glomerular 
b. Extensão da ligação plasmática do fármaco, uma vez que apenas a fração 
livre do fármaco é filtrada. Os capilares glomerulares são praticamente 
impermeáveis a albumina (68 kDa). 
Além disso, os capilares glomerulares permitem que fármacos abaixo de 20 kDa 
se difundam passivamente para o filtrado glomerular. 
2. Secreção tubular ativa: quando o fármaco é secretado ativamente dos capilares 
peritubulares para o interior dos rins, se direcionando para a urina através de 
transportadores. Constitui mecanismo mais efetivo de eliminação renal de 
fármacos, em que transportadores no túbulo contorcido proximal transferem as 
moléculas dos fármacos para o lúmen tubular, estes são os descritos abaixo. 
a. Transportadores ABC: glicoproteína P (PgP) que realiza transporte ativo 
primário. 
b. Transportadores SLC: 
- OAT (ânions) – transportador ativo secundário 
- OCT (cátions) – difusão facilitada. 
3. Reabsorção tubular passiva: caso ele possua lipossolubilidade que permita a 
reabsorção. Esta acontece principalmente no túbulo distal e depende da 
lipossolubilidade do fármaco, além disso, o pH urinário interfere na ionização de 
fármacos ácidos fracos ou bases fracas. 
• Excreção pulmonar 
Esta envolve as glândulas de secreção bronquiolar e os alvéolos, funcionando através 
dos alvéolos onde são excretados principalmente gases e substâncias voláteis, é 
importante destacar também que não existem sistemas de transporte especializados, 
então se tem o predomínio da difusão simples. 
• Excreção biliar 
Os fármacos podem ser transferidos pelo fígado para a vesícula biliar e desta para o 
intestino. Para que este processo aconteça, os transportadores requeridos são 
semelhantes aos que existem nos rins, também estão presentes na membrana do 
hepatócito, e secretam ativamente fármacos para a bile, como por exemplo a morfina. 
Além disso, destaca-se a circulação entero-hepática, podendo esta representar até 20% 
do total do fármaco no organismo, como o que acontece no caso do Etnilestradiol. 
• Outros tipos de excreção 
A excreção de fármacos pelo suor, saliva e lágrimas é quantitativamente desprezível, 
tal como a excreção destes pelo cabelo e pele, contudo, estes dois últimos possuem 
grande importância forense. Como o leite é mais ácido que o plasma, os fármacos 
básicos podem ficar concentrados nesse líquido e serem transferidos para o leite, sendo 
de menor importância para os compostos ácidos, como o anti-histamínicos que podem 
causar sonolência e depressão respiratória no lactente.