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M E D I C I N A U N I F A C I S A IMUNOLOGIAIMUNOLOGIAIMUNOLOGIA IMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATA 07RESUMO BASEADO NO LIVRO IMUNOLOGIA CELULAR ABBAS, ABUL K - 1O ED INATA - CAP 4 INTRODUÇÃO: A IMUNIDADE INATA É A PRIMEIRA LINHA DE DEFESA CONTRA INFECÇÕES. AS CÉLULAS E MOLÉCULAS SOLÚVEIS DA IMUNIDADE INATA SÃO COMPLETAMENTE FUNCIONAIS ANTES DO ENCONTRO COM OS MICRORGANISMOS OU SÃO RAPIDAMENTE ATIVADAS PELOS PATÓGENOS ANTES DO DESENVOLVIMENTO DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ADAPTATIVAS. FUNÇÕES: A IMUNIDADE INATA DESEMPENHA 3 FUNÇÕES IMPORTANTES. 1-A IMUNIDADE INATA É A PRIMEIRA RESPOSTA AOS MICRORGANISMOS QUE PREVINE, CONTROLA OU ELIMINA A INFECÇÃO DO HOSPEDEIRO POR MUITOS PATÓGENOS. 2-OS MECANISMOS DA IMUNIDADE INATA RECONHECEM OS PRODUTOS DE CÉLULAS DANIFICADAS E MORTAS DO HOSPEDEIRO E SERVEM PARA ELIMINAR TAIS CÉLULAS, INICIANDO O PROCESSO DE REPARO TECIDUAL. 3-A IMUNIDADE INATA AOS MICRORGANISMOS ESTIMULA AS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS ADAPTATIVAS E PODE INFLUENCIAR A NATUREZA DAS RESPOSTAS ESPECÍFICAS, TORNANDO-AS MAIS EFICAZES CONTRA DIFERENTES TIPOS DE PATÓGENOS. MECANISMO DE AÇÃO: OS DOIS PRINCIPAIS TIPOS DE RESPOSTAS DO SISTEMA IMUNE INATO QUE NOS PROTEGEM CONTRA MICRORGANISMOS SÃO A INFLAMAÇÃO E A DEFESA ANTIVIRAL. 1-INFLAMAÇÃO: É O PROCESSO PELO QUAL LEUCÓCITOS E PROTEÍNAS PLASMÁTICAS CIRCULANTES SÃO ENVIADOS AOS SÍTIOS DE INFECÇÃO E ATIVADOS PARA DESTRUIR E ELIMINAR OS AGENTES OFENSORES. A INFLAMAÇÃO É TAMBÉM UMA IMPORTANTE REAÇÃO ÀS CÉLULAS DANIFICADAS OU MORTAS E A ACÚMULOS DE SUBSTÂNCIAS ANORMAIS EM CÉLULAS E TECIDOS. 2-DEFESA ANTIVIRAL: É COMPOSTA POR ALTERAÇÕES NAS CÉLULAS QUE IMPEDEM A REPLICAÇÃO VIRAL E AUMENTAM A SUSCETIBILIDADE À MORTE POR LINFÓCITOS. ALÉM DESTAS REAÇÕES, OS MECANISMOS DA IMUNIDADE INATA INCLUEM DEFESAS FÍSICAS E QUÍMICAS ATRAVÉS DAS BARREIRAS EPITELIAIS E DA ATIVAÇÃO DE DIVERSAS CÉLULAS E PROTEÍNAS CIRCULANTES QUE PODEM ELIMINAR OS MICRORGANISMOS PRESENTES NO SANGUE, INDEPENDENTEMENTE DA INFLAMAÇÃO. RECONHECIMENTO: O SISTEMA IMUNE RECONHECE ESTRUTURAS MOLECULARES QUE SÃO CARACTERÍSTICAS DE PATÓGENOS MICROBIANOS, MAS NÃO DE CÉLULAS MAMÍFERAS. AS SUBSTÂNCIAS MICROBIANAS QUE ESTIMULAM A IMUNIDADE INATA SÃO DENOMINADAS PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS AOS PATÓGENOS (PAMP). O SISTEMA IMUNE TAMBÉM RECONHECE MOLÉCULAS ENDÓGENAS QUE SÃO PRODUZIDAS OU LIBERADAS POR CÉLULAS DANIFICADAS OU MORTAS. ESTAS SUBSTÂNCIAS SÃO DENOMINADAS PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS A DANO (DAMP). M E D I C I N A U N I F A C I S A IMUNOLOGIAIMUNOLOGIAIMUNOLOGIA IMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATA 08RESUMO BASEADO NO LIVRO IMUNOLOGIA CELULAR ABBAS, ABUL K - 1O ED INATA - CAP 4 O SISTEMA IMUNE INATO USA DIVERSOS TIPOS DE RECEPTORES CELULARES, PRESENTES EM DIFERENTES LOCALIZAÇÕES NAS CÉLULAS, E MOLÉCULAS SOLÚVEIS NO SANGUE E NAS SECREÇÕES DE MUCOSA PARA RECONHECER PAMP E DAMP. LOCALIZAÇÕES CELULARES DAS MOLÉCULAS DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES DO SISTEMA IMUNE INATO. RECEPTORES SEMELHANTES A TOLL (TLR): SÃO EXPRESSOS EM MUITOS TIPOS CELULARES E RECONHECEM PRODUTOS DE UMA AMPLA VARIEDADE DE MICRORGANISMOS, EXISTEM NOVE DIFERENTES TLR FUNCIONAIS EM HUMANOS, DENOMINADOS TLR1 A TLR9. OS TLR DE MAMÍFEROS PARTICIPAM DE RESPOSTAS A UMA GRANDE VARIEDADE DE MOLÉCULAS EXPRESSAS POR MICRORGANISMOS, MAS NÃO POR CÉLULAS SAUDÁVEIS DE MAMÍFEROS. OS TLR TAMBÉM PARTICIPAM DA RESPOSTA A MOLÉCULAS ENDÓGENAS CUJA EXPRESSÃO OU LOCALIZAÇÃO INDICA DANO CELULAR. OS TLR SÃO ENCONTRADOS NA SUPERFÍCIE CELULAR E EM MEMBRANAS INTRACELULARES E, ASSIM, SÃO CAPAZES DE RECONHECER MICRORGANISMOS EM DIFERENTES LOCALIZAÇÕES CELULARES. MECANISMO DE AÇÃO DAS TLR: O RECONHECIMENTO DE LIGANTES MICROBIANOS POR TLR LEVA À ATIVAÇÃO DE DIVERSAS VIAS DE SINALIZAÇÃO E, POR FIM, DE FATORES DE TRANSCRIÇÃO, QUE INDUZEM A EXPRESSÃO DE GENES CUJOS PRODUTOS SÃO IMPORTANTES PARA O DESENVOLVIMENTO DE RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS E ANTIVIRAIS. M E D I C I N A U N I F A C I S A IMUNOLOGIAIMUNOLOGIAIMUNOLOGIA IMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATA 09RESUMO BASEADO NO LIVRO IMUNOLOGIA CELULAR ABBAS, ABUL K - 1O ED INATA - CAP 4 COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE: 1-BARREITAS EPITELIAIS: SUPERFÍCIES EPITELIAIS INTACTAS FORMAM BARREIRAS FÍSICAS ENTRE OS MICRORGANISMOS DO AMBIENTE EXTERNO E OS TECIDOS DO HOSPEDEIRO, ALÉM DISSO, AS CÉLULAS EPITELIAIS PRODUZEM SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS ANTIMICROBIANAS QUE IMPEDEM A ENTRADA DE MICRORGANISMO. 2-FAGÓCITOS: CÉLULAS QUE APRESENTAM FUNÇÃO FAGOCÍTICA ESPECIALIZADAS, PRINCIPALMENTE MACRÓFAGOS E NEUTRÓFILOS, SÃO A PRIMEIRA LINHA DE DEFESA CONTRA MICRORGANISMOS QUE ULTRAPASSAM AS BARREIRAS EPITELIAIS. 3-CÉLULAS DENDRÍTICAS: DESEMPENHAM FUNÇÕES ESSENCIAIS DE RECONHECIMENTO, ALÉM DE PAPÉIS EFETORES, NA IMUNIDADE INATA. A CÉLULA DENDRÍTICA REPRESENTA UMA FAMÍLIA HETEROGÊNEA DE CÉLULAS. UM DADO SUBTIPO DE CÉLULAS DENDRÍTICAS, AS CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMOCITOIDES, É A MAIOR FONTE DE CITOCINAS ANTIVIRAIS, OS INTERFERONS DE TIPO I. LEMBRANDO TAMBÉM QUE AS CÉLULAS DENDRÍTICAS SÃO AS CÉLULAS MAIS EFICIENTES EM DESENCADEAR E DIRECIONAR RESPOSTAS IMUNES ADAPTATIVAS. 4-CÉLULAS ASSASSINAS NATURAIS (NK): SÃO LINFÓCITOS DISTINTOS DOS LINFÓCITOS T E B QUE DESEMPENHAM IMPORTANTES FUNÇÕES NAS RESPOSTAS IMUNES INATAS. A NK DIFERENCIA CÉLULAS INFECTADAS E SOB ESTRESSE DE CÉLULAS SAUDÁVEIS E ELAS AGEM MATANDO CÉLULAS INFECTADAS E ATIVANDO MACRÓFAGOS PARA DESTRUIÇÃO DE MICRORGANISMOS FAGOCITADOS. 5-MASTÓCITOS: ESTÃO PRESENTES NA PELE E NO EPITÉLIO DE MUCOSA E RAPIDAMENTE SECRETAM CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS E MEDIADORES LIPÍDICOS EM RESPOSTA A INFECÇÕES E OUTROS ESTÍMULOS. COMO A HISTAMINA QUE PROVOCA VASODILATAÇÃO E AUMENTO DA PERMEABILIDADE CAPILAR, E ENZIMAS PROTEOLÍTICAS QUE PODEM MATAR BACTÉRIAS OU INATIVAR TOXINAS MICROBIANAS. OS MASTÓCITOS SÃO EFICIENTES NA DEFESA CONTRA HELMINTOS. MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO: DIFERENTES TIPOS DE MOLÉCULAS QUE RECONHECEM MICRORGANISMOS E PROMOVEM RESPOSTAS INATAS SÃO ENCONTRADAS EM FORMA SOLÚVEL NO SANGUE E NOS FLUIDOS EXTRACELULARES. ESTAS MOLÉCULAS SÃO RESPONSÁVEIS PELA PRIMEIRA DEFESA CONTRA PATÓGENOS FORA DAS CÉLULAS DO HOSPEDEIRO. MECANISMO DE AÇÃO DAS MOLÉCULAS SOLÚVEIS DE RECONHECIMENTO: ESSAS MOLÉCULAS QUANDO SE LIGAM A UM MICRORGANISMO ATUAM COMO OPSONINAS E AUMENTAM A CAPACIDADE DE FAGOCITOSE PELOS MACRÓFAGOS E OUTRAS CÉLULAS FAGOCITARIAS. ISSO OCORRE PORQUE AS CÉLULAS FAGOCÍTICAS EXPRESSAM RECEPTORES ESPECÍFICOS PARA OPSONINAS. M E D I C I N A U N I F A C I S A IMUNOLOGIAIMUNOLOGIAIMUNOLOGIA IMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATAIMUNIDADE INATA 10RESUMO BASEADO NO LIVRO IMUNOLOGIA CELULAR ABBAS, ABUL K - 1O ED INATA - CAP 4 SISTEMA COMPLEMENTO: O SISTEMA COMPLEMENTO É COMPOSTO POR VÁRIAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS QUE TRABALHAM JUNTOS NA OPSONIZAÇÃO DE MICRORGANISMOS, NA PROMOÇÃO DO RECRUTAMENTO DE FAGÓCITOS PARA O SITIO DE INFECÇÃO E, EM ALGUNS CASOS, NA MORTE DIRETA DE PATÓGENOS. A ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO É BASEADO EM CASCATAS PROTEOLÍTICAS, EM QUE UMA ENZIMA PRECURSORA INATIVA, CHAMADA ZIMÓGENO, É TRANSFORMADA EM UMA PROTEASE ATIVA QUE CLIVA, E, PORTANTO, INDUZ, A ATIVIDADE PROTEOLÍTICA DA PRÓXIMA PROTEÍNA DO SISTEMA COMPLEMENTO EM UMA CASCATA. NA SEQUÊNCIA DA CASCATA, AS ATIVIDADES ENZIMÁTICAS RESULTAM EM UMA TREMENDA AMPLIFICAÇÃO DA QUANTIDADE DE PRODUTOS PROTEOLÍTICOS GERADOS. ESTES PRODUTOS REALIZAM AS FUNÇÕES EFETORAS DO SISTEMA COMPLEMENTO. A PRIMEIRA ETAPA DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO É O RECONHECIMENTO DAS MOLÉCULAS NAS SUPERFÍCIES MICROBIANAS. A ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO PODE OCORRER ATRAVÉS DE TRÊS VIAS DISTINTAS. 1-VIA CLÁSSICA: USA UMA PROTEÍNA PLASMÁTICA DENOMINADA C1Q PARA DETECTAR ANTICORPOS LIGADOS À SUPERFÍCIE DE UM MICRO-ORGANISMO OU OUTRA ESTRUTURA. 2-VIA ALTERNATIVA: É DESENCADEADA QUANDO UMA PROTEÍNA DO SISTEMA COMPLEMENTO CHAMADO C3 RECONHECE, DIRETAMENTE, CERTAS ESTRUTURAS DA SUPERFÍCIE MICROBIANA. O COMPONENTE C3 É ATIVADO NA SUPERFÍCIE DAS CÉLULAS DOS MICRORGANISMOS. 3-VIA DAS LECTINAS: DESENCADEADA POR UMA PROTEÍNA PLASMÁTICA CHAMADA LECTINA LIGANTEDE MANOSE (MBL), QUE RECONHECE TERMINAIS DE MENOSE PRESENTES EM GLICOPROTEÍNAS E GLICOLIPÍDICOS MICROBIANOS. UMA DAS PRIMEIRAS RESPOSTAS DO SISTEMA IMUNE INATO A INFECÇÕES E DANOS TECIDUAIS É A SECREÇÃO DE CITOCINAS POR CÉLULAS, QUE É EXTREMAMENTE IMPORTANTE NAS RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS AGUDAS. RESPOSTA ANTIVIRAL: A PRINCIPAL FORMA UTILIZADA PELO SISTEMA IMUNE INATO NO COMBATE ÀS INFECÇÕES VIRAIS É A INDUÇÃO DA EXPRESSÃO DE INTERFERONS DO TIPO I, CUJA AÇÃO MAIS IMPORTANTE É A INIBIÇÃO DA REPLICAÇÃO VIRAL.