OBJETIVOS AT2 - Imunidade Inata

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OBJETIVOS AT2 
 
 
Diferenciar as características das imunidades inata e adaptativa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Conceituar PAMPs, DAMPs e PRRs e compreender a importância desse grupo de 
moléculas na resposta imune inata​. 
 
PAMPs​: Padrões moleculares associados ao patógeno. São substâncias microbianas que 
estimulam a imunidade inata, compartilhadas por classes de microrganismos. 
→ Diferentes classes de microrganismos expressam diferentes PAMPs. 
→ O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que frequentemente são 
essenciais para a sobrevivência dos microrganismos. 
 
DAMPs​: Padrões moleculares associados ao dano. São moléculas endógenas produzidas 
ou liberadas de células danificadas ou mortas.Podem ser produzidos como resultado de 
dano celular ou lesão estéril às células (queimaduras, trauma, redução no suprimento de 
sangue, etc). 
 
O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, além de moléculas solúveis 
no sangue e secreções mucosas, para reconhecer PAMPs e DAMPs. 
 
PRRs:​ Receptores de reconhecimento padrão. São receptores para patógenos e moléculas 
associadas ao dano. São expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de 
vários tipos celulares, todos sendo localizações onde os microrganismos podem estar 
presentes. 
Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados a célula se ligam aos 
PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções 
antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos. 
→ Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, e células dendríticas expressam a maior 
variedade e maior número destes receptores. 
obs: Além disso, existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares 
que reconhecem PAMPs. Essas moléculas solúveis são responsáveis por facilitar a saída 
dos microrganismos do sangue e fluidos extracelulares mediante aumento de captação 
pelos fagócitos ou por ativação de mecanismos extracelulares de morte. 
obs 2: Receptores do Tipo Troll (TLRs): família de receptores de reconhecimento padrão. 
Servem para reconhecer várias estruturas microbianas, incluindo o LPS e os 
peptideolicanos, as bactérias gram-positivos e gram-negativos, assim como também ácidos 
nucleicos. Os TLRs também estão envolvidos na resposta a moléculas endógenas cuja 
expressão ou localização indicam dano celular. 
Os TLRs são encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são, 
então, capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. 
obs3: Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs: receptores NOD, RIG e sensores 
citosólicos de DNA. Esses receptores citosólicos, similares aos TLRs, são ligados às vias de 
transdução de sinal que promovem inflamação ou produção de interferon tipo I. 
NLRs - receptores do tipo NOD - quando ativados, se ligam a outras proteínas e formam o 
complexo do inflamassoma. 
RLRs - receptores do tipo RIG - sensores citosólicos de RNA viral 
CDSs - sensores citosólicos de DNA - detectam DNA citosólico 
 
Reconhecer a importância e classificar as barreiras químicas, físicas, inflamatórias e 
antivirais da resposta imune inata. 
 
As superfícies das barreiras epiteliais formam barreiras físicas entre os microrganismos no 
meio ambiente externo e o tecido do hospedeiro, e as células epiteliais produzem agentes 
químicos antimicrobianos que impedem a entrada dos microrganismos. 
A função protetora da barreira epitelial é em grande parte física. As células epiteliais formam 
junções próximas umas às outras, bloqueando a passagem dos microrganismos entre as 
células. 
Além disso, as células epiteliais produzem peptídios que têm propriedades antimicrobianas. 
Duas famílias estruturalmente distintas de peptídios antimicrobianos são as defensinas e as 
catelicidinas. 
A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que 
reconhecem e respondem aos microrganismos comumente encontrados. Eles podem atuar 
na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células 
infectadas. 
 
Descrever as funções das moléculas envolvidas no reconhecimento solúvel da 
imunidade inata. 
 
Na resposta imune inata, patógenos que invadem o organismo deparam com substâncias 
solúveis da resposta imune inata, como as proteínas do SC, proteína C reativa e outras. Na 
imunidade adaptativa, o SC é ativado pela ligação de anticorpos preformados ao patógeno 
ou antígeno (imunocomplexo). 
 
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas 
para opsonizar os microrganismos, promover o recrutamento de fagócitos para o local de 
infecção e, em alguns casos, matar diretamente os microrganismos. 
 
A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas nas quais uma enzima 
precursora inativa, chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma protease ativa 
que cliva e, assim, induz a atividade proteolítica da próxima proteína do complemento na 
cascata. 
As cascatas enzimáticas resultam em significativa amplificação da quantidade de produtos 
proteolíticos que são gerados. Esses produtos realizam as funções efetoras do sistema 
complemento. 
O primeiro passo na ativação do sistema complemento é o reconhecimento de moléculas 
nas superfícies microbianas, mas não nas células do hospedeiro, o que ocorre de três 
maneiras, cada uma se referindo a uma via distinta da ativação do complemento: 
A via clássica utiliza uma proteína plasmática chamada de C1q para detectar anticorpos 
ligados na superfície do microrganismo ou outra estrutura. 
A via alternativa é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 
reconhece diretamente certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS 
bacteriano. 
A via da lectina é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina ligante de 
manose (MBL), que reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e nos 
glicolipídios microbianos, similarmente ao receptor de manose nas membranas dos 
fagócitos. 
O reconhecimento dos microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento 
resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento 
em complexos de proteases 
Um desses complexos, chamado de C3 convertase, cliva uma proteína central do sistema 
complemento, C3, produzindo C3a e C3b. 
O fragmento menor, C3a, é liberado e estimula a inflamação agindo como quimioatraente 
para neutrófilos. 
O C3b se liga a outras proteínas do complemento para formar uma protease chamada de 
C5 convertase, que cliva C5, gerando um peptídio liberado (C5a) e um fragmento maior 
(C5b) que permanece ligado nas membranas da célula microbiana. 
C5a também é quimioatraente; além disso, ele induz mudanças nos vasos sanguíneos que 
os fazem extravasar proteínas plasmáticas e fluidos para os locais de infecções. 
C5b inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, que 
são montadas em um poro da membrana denominado ​complexo de ataque da membrana 
(MAC)​ que causa a lise das células onde o complemento é ativado. 
OBS: Pentraxinas - grupo mais velho de proteínas pentaméricas estruturalmente 
homólogas. Membros proeminentes desta família incluem pentraxinas pequenas, proteína 
C-reativa (PC-R) e amiloide P sérico (SAP), e a pentraxina longa PTX3. 
Quando essas proteínas aumentam, podem modular a inflamação e facilitar a opsonização, 
ou seja, facilitar a fagocitose desses microrganismos invasores. 
Essas proteínas plasmáticas são chamadas de reagentes de fase aguda, porque estão 
elevadas no sangue durante as reações inflamatórias aguda. 
Reconhecimento de microrganismos pelos TLRs (por exemplo, células dendríticas ou 
macrófagos) → Macrófagos acabam estimulando a produção de várias citocinas, entre elas 
a IL-6 → a IL-6 estimula as células do fígado a produzir e aumentar a liberação dessas 
proteínas da fase aguda. 
As proteínas da fase aguda, como a proteína C reativa e o amiloide P sérico,são 
importantes para o reconhecimento inicial do microrganismo. Posteriormente essas 
proteínas irão facilitar a fagocitose. 
 
Explicar o papel da inflamação da resposta imune inata. 
 
A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é 
estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e 
fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão. 
Os neutrófilos são as principais células recrutadas nesse processo, além de proteínas 
plasmáticas e outros leucócitos. 
 
A inflamação crônica é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a 
infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada. Normalmente, ela envolve 
o recrutamento e ativação de monócitos e linfócitos. Os locais de inflamação crônica 
frequentemente também passam por remodelamento tecidual, com angiogênese e fibrose. 
Embora o estímulo imune inato possa contribuir para a inflamação crônica, o sistema imune 
adaptativo também pode estar envolvido porque as citocinas produzidas pelas células T são 
potentes indutores da inflamação. 
Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano tecidual é a 
secreção de citocinas pelas células teciduais, que é uma resposta crítica para a resposta 
inflamatória aguda. 
Elas são produzidas principalmente por macrófagos teciduais e células dendríticas. 
Três das citocinas pró-inflamatórias mais importantes do sistema imune inato são ​TNF, IL-1 
e​ IL-6. 
TNF ​Fator de necrose tumoral - mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias e 
outros microrganismos infecciosos. A produção de TNF pelos macrófagos é estimulada 
pelos PAMPs e DAMPs. TLRs, NLRs e RLRs podem induzir a expressão do gene do TNF. 
IL-1​ Interleucina-1 - também é um mediador da resposta inflamatória aguda e tem ações 
similares ao TNF. 
IL-6​ Interleucina-6 - outra importante citocina nas respostas inflamatórias agudas que têm 
ambos os efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma variedade de outros 
mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e 
promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. 
As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 e quimiocinas, todas secretadas nos locais de infecção ou 
lesão tecidual, têm múltiplos efeitos nas células endoteliais vasculares, leucócitos e medula 
óssea, que juntos aumentam a chegada local das células que podem lutar contra as 
infecções e reparar os tecidos. 
O acúmulo de leucócitos nos tecidos forma um infiltrado inflamatório. As ações do TNF no 
endotélio e nos leucócitos são críticas para as respostas inflamatórias locais aos 
microrganismos. 
Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem 
microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose, destruindo-os. A fagocitose é 
um processo ativo, dependente de energia de englobamento de grandes partículas pelas 
vesículas. 
Alguns macrófagos ativados também produzem fatores de crescimento para fibroblastos e 
células endoteliais que participam no remodelamento dos tecidos após infecções e lesão. 
TNF, IL-1 e IL-6 produzidos durante a resposta imune inata à infecção ou dano tecidual têm 
efeitos sistêmicos que contribuem para a defesa do hospedeiro e são responsáveis por 
muitas das manifestações clínicas da infecção e da doença inflamatória. Ex: febre. 
A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os mecanismos efetores que os 
fagócitos utilizam para matar os microrganismos também são tóxicos para os tecidos do 
hospedeiro. 
 
 
Explicar o mecanismo antiviral da resposta imune inata. 
 
A principal via pela qual o sistema imune inato lida com as infecções virais é a indução da 
expressão de interferons tipo I, cuja ação mais importante é a inibição da replicação viral. 
Os interferons tipo I causam sequestro de linfócitos nos linfonodos, maximizando, assim, a 
oportunidade para encontrar antígenos microbianos. 
Os interferons tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e dos CTLs CD8 + e 
promovem a diferenciação das células T imaturas aos subgrupos de células T auxiliares 
TH1. 
Esses efeitos dos interferons tipo I aumentam as imunidades inata e adaptativa contra 
infecções intracelulares, incluindo vírus e algumas bactérias. 
Os interferons tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe I 
e, assim, aumentam a probabilidade de que as células viralmente infectadas sejam 
reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8 + . 
A proteção contra vírus se deve, em parte, à ativação de vias de morte apoptóticas 
intrínsecas em células infectadas e sensibilidade aumentada aos indutores extrínsecos da 
apoptose. 
Resumindo: A partir da infecção de uma célula, o estímulo por conta dos receptores que 
estão no citosol – sensores de DNA e RNA – leva ao estímulo da produção do interferon 
tipo I. Essa célula infectada passa então a produzir interferon. 
O que os interferons fazem? Dois genes das células que receberam essa informação, ou 
seja, células vizinhas a célula infectada, são desreprimidos. Um desses genes inibe a 
síntese proteica e o outro degrada RNA mensageiro. Cria ao redor da célula infectada um 
cordão de isolamento que evita a propagação do vírus até que a resposta imune adaptativa 
chegue. 
 
Correlacionar funções colaborativas entre resposta imune inata e adaptativa. 
 
Existem várias formas de se estimular a resposta imune adaptativa a partir da resposta 
inata. 
As citocinas produzidas principalmente pelas células dendríticas estimulam linfócitos a se 
diferenciarem para um determinado polo. Também pode ser através de macrófagos, 
neutrófilos etc. 
A resposta imune inata fornece sinais que atuam em conjunto com o antígeno para 
estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B específicas para antígenos. 
A ativação dos linfócitos necessita de dois sinais distintos, o primeiro sendo o antígeno e o 
segundo sendo moléculas que são produzidas durante as respostas imunes inatas aos 
microrganismos ou células lesionadas. 
A necessidade do antígeno (o chamado sinal 1) garante que a resposta imune subsequente 
seja específica. 
A necessidade para estímulos adicionais disparados pelas reações imunes inatas aos 
microrganismos (sinal 2) garante que as respostas imunes adaptativas sejam induzidas 
quando existe uma infecção danosa e não quando os linfócitos reconhecem antígenos 
inofensivos, incluindo os próprios antígenos. 
As citocinas produzidas pelas células durante as respostas imunes inatas aos 
microrganismos estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos nas respostas 
imunes adaptativas. 
 
Funções das células da imunidade inata 
 
Células que têm funções fagocíticas especializadas, principalmente macrófagos e 
neutrófilos, são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras 
epiteliais. 
As células dendríticas realizam o reconhecimento essencial e papéis efetores na imunidade 
inata. Elas expressam mais tipos diferentes de TLRs e receptores de padrão de 
reconhecimento do que qualquer outro tipo celular, tornando-as os mais versáteis sensores 
de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos celulares no corpo. 
Células dendríticas plasmacitoides - principal fonte de citocinas antivirais, interferons tipo I, 
produzidos na resposta viral a infecções. 
As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes 
adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos 
microrganismos. Essa capacidade reflete a habilidade das células dendríticas em captar os 
antígenos proteicos microbianos, transportá-los para os linfonodos onde as células T 
imaturas se localizam e apresentar os antígenos proteicos em uma forma na qual as células 
T possam reconhecer. 
Outra célula da imunidade inata é a natural killer (NK). As funções efetoras das células NK 
são matar as células infectadas e produzir IFN-γ, que ativa macrófagos para destruíremmicrorganismos fagocitados. O IFN-γ derivado da célula NK aumenta a capacidade dos 
macrófagos para matarem as bactérias fagocitadas, similarmente ao IFN-γ produzido pelas 
células T. 
Além disso, os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e secretam 
rapidamente citocinas pró-inflamatórias e mediadores lipídicos em resposta às infecções e 
outros estímulos. 
Os mastócitos são fundamentais na defesa de alguns microrganismos porque ao serem 
sensibilizados, liberam uma enorme quantidade de mediadores da inflamação e isso é 
fundamental para o fluxo de células de defesa para aquela região. 
 
Dúvidas: 
o linfócito T intraepitelial é a célula T de memória? 
Reconhecimento solúvel da imunidade inata 
A resposta antiviral inclui tanto a resposta inata como a adaptativa?