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Nature Rev. Drug Discov. 3: 853, 2004 
DDF: Processo de Descoberta e 
Desenvolvimento de Fármacos
1
DESCOBERTA: de onde vêm os novos fármacos ?
 
2: 369, 2003
2
N = Natural product.
ND = Derived from a natural product and is usually a semisynthetic
modification.
S = Totally synthetic drug
S* = Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from
a natural product.
NM = Natural product mimic J. Nat. Prod. 70: 461-477, 2007
3
4
Satoshi Ōmura: S. 
avermitilis 
PRÊMIO NOBEL (2015):
Ivermectina e Artemisinina
William C. Campbell: Ivermectina
Youyou Tu: Artemisinin 
Microfilaria
Malaria
PROPRIEDADES DOS FÁRMACOS:
Quais propriedades fazem os fármacos “clássicos” 
serem diferentes de outras substâncias químicas ?
“REGRA DOS CINCO de LIPINSKI
- Massa molecular < 500 daltons
- Log Coeficiente de partição calculado < 5
- Número de grupamentos doadores de ligação hidrogênio < 5
- Número de grupamentos aceitores de ligação hidrogênio < 10
5
Quanto tempo demora entre o início de um 
projeto de DDF e a chegada de novo 
medicamento ao mercado?
6
Arte: Aimêe Mothé
(e-book: Noël, 2022)
7
Blass, 2015 – Cap.1
10
8
ALVO:
Identificação 
e validação
Substância 
ativa
Protótipo
Otimização 
Protótipo
Estudos 
pré-
clínicos
IND NDA
Candidato a fármaco
Estudos
Clínicos
Fases 1,2 e 3 
DESCOBERTA DESENVOLVIMENTO
FDA
Vejam os links para definições de alguns termos (2 matérias)
9
Quais são os diferentes tipos de novos fármacos ?
- “Me too”: nova molécula  avanço terapêutico
- Pesquisa inovadora
 eficácia (ex: statinas): radical (first in class)
 eficiência (ex: amlodipina): incremental
- “Blockbuster” : vendas anuais > US$ 1 bilhão
10
Alvos inovadores: 
exemplos de fármacos aprovados pelo FDA
Year Drug Innovator target
1995 Losartan (Cozaar) AT1
1996 Zafirlukast (Accolate) Leukotriene receptor
1998 Celecoxib (Celebrex) COX2
1998 Sildenafil (Viagra) PDE5
2001 Imatinib (Gleevec) BCR-ABL oncogene
2001 Bosentan (Tracleer) Endothelin receptor
Somente 2-3 fármacos p/ alvos inovadores comercializados / ano
Nature Rev./Drug Discovery 2: 38-51, 2003
11
12
Nature Rev. Drug Discov. 
21: 83-88, 2022
USO CLÍNICO
COVID vaccine
Prevention pneumonia-vaccine
Alzheimer’s disease
CKD with type 2 diabetes 
KRASG12C-mutated NSCLC
Hypercholesterolemia
Asthma
ANCA-associated vasculitis
Multiple myeloma
Episodic migraine
Prevention pneumonia-vaccine
Lymphoma
Growth hormone deficiency
Medicamentos “Blockbusters”
• CAUSAS:
- globalização das vendas
- altos preços
- envelhecimento da população e tratamento crônico
• CONSEQUÊNCIAS:
- Fragilização da indústria farmacêutica
- Política de fusão: necessidade de
repôr pipelines de produtos
cortar custos
manter crescimento e lucratividade
Pharmaceutical Executive, 2002
13
14
MUDANÇA de perfil: Biofármacos
Urquhart, Nature Rev./Drug Discovery 21:251, 2022
15
Paliouras, Nature Rev./Drug Discovery 20:811, 2021
- Oncology is the therapeutic area with the highest total sales in 
the prescription drug market, and these sales have 
steadily increased over the past decade.
- Of the 172 oncology agents in the dataset, 49 have reached 
‘blockbuster’ status.
https://www.interfarma.org.br/guia/guia-2017/dados-do-setor
Mercado farmacêutico mundial
16
Mercado farmacêutico NACIONAL: 
particularidades (2005-2006)
• Indústrias farmacêuticas: 692
• Faturamento: US$ 10,7 bilhões
• Compras governamentais: 25%
• Empresas nacionais: 40% do faturamento
• Princípios ativos: somente 18% total é produzido no Brasil
• Acesso ao medicamento: somente 50 % população
• Preço dos medicamentos genéricos: 35-50% mais baixos
Temporão, O Globo, 22/07/2007
17
Pesquisa e Desenvolvimento de fármacos:
algo esta(va) dando errado....até 2010
Nature Rev. Drug Discov. 11: 191-200, 2012
18
Pesquisa translacional
Homem Vitruviano, 1490
19
Clin. Pharmacol. Ther. 87: 356, 2010
Fully integrated pharmaceutical network
20
Desenvolvimento de novo 
medicamento: custo
• CONTROVERSIA, mas é caríssimo:
- 1,8 bilhões US$ (valor ajustado, 2010)
21
Competição entre indústrias 
farmacêuticas de pesquisa
22
23
Mullard, Nature Rev. Drug Discov. 03/01/2023
Nesta última década, dobrou o número de novos fármacos 
aprovados pelo CDER
Destaques de 2021: Primeiro inibidor de KRAS para câncer;
Primeiro anticorpo anti-amiloide para doença de Alzheimer 
Vaccines and gene therapy are not included
24
Mullard, Nature Rev. Drug Discov. 03/01/2023
Grande variabilidade entre áreas
25
1.Última década: aumento na produtividade de DD na 
Indústria
2.Indicações: foco em área com alto risco/alto retorno, 
principalmente câncer
3.Taxa de atrito: diminuição em todos os estágios da 
pesquisa clínica
4.Novidade: projetos bem sucedidos: novas indicações e 
mecanismos de ação
26
Nature Rev. Drug Discov. 19:17-18, 2020 
27
Nature Drug Rev. 11:6, 2012
2011: OS MELHORES NEGOCIOS
(aquisições e licenciamentos)
28
“Reposicionamento de fármacos
Nature 534:314-316, 2016
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TERAPIAS DO FUTURO ?
- Biofármacos
- Nanofármacos
- Terapia individualizada baseada em Farmacogenética
?
- RNAi
- Terapia celular, com células troncos ou células 
produindo “fármacos” 
- Terapia gênica 30
TERAPIA GÊNICA
• Primeiro sucesso (1990): criança com SCID (“Severe 
Combined Immuno Deficiency”), incapaz de produzir 
Adenosina deaminase < defeito em um gen
• Primeiro biofármaco ácido nucléico (2003): FORMIVIRSEN 
(Vitravene, ISIS): oligonucleotídeo antisense para inibir um 
virus ( cytomegalovirus retinitis)
• Mais recente (2013): MIPOMERSEN (Kynamro , ISIS), 
oligonucleotídeo antisense para tratar "patients with 
homozygous familial hypercholesterolemia”
Nature/ Drug Discovery 2: 833-837, 2003
31
ENGENHARIA GENÉTICA E PRODUÇÃO DE 
BIOFÁRMACOS
• Técnicas
Produção de uma proteína por: 
- leveduras
- células humanas em cultura 
- ovelhas transgênicas (leite)
• Primeira: insulina humana (1982)
TIPS 18: 218, 1997
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ENGENHARIA GENÉTICA E DESCOBERTA DE 
FÁRMACOS
TIPS 18: 218, 1997
- Os 100 fármacos mais vendidos modulam 43 alvos moleculares (50% total)
- Para 34 destes 43 alvos foram criados camundongos K.O.
- Destes 34, 29 resultaram em informações sobre função de gen e utilidade 
farmacêutica e permitiram, na maioria dos casos, estabelecer uma 
correlação entre fenótipo e efeito terapêutico do fármaco.
Técnica Vantagens Desvantagens Pesquisa
KO Anulação da 
expressão de 1 gen
Cara e laboriosa Função de receptor
Transgénico Mais fácil Superexpressão 
de 1 gen
Receptores ativos 
constitutivamente
Knock-down
antisense
Mais barata
Qualquer espécie
Diminuição da 
expressão
Técnica Delivery 33