Metabolismo e Eliminação

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Larissa Diniz Oliveira Silva - Farmacologia
Metabolismo e Excreção
de Fármacos
Introdução
● A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível do corpo.
● A exclusão do fármaco ocorre através dometabolismo e excreção.
● O metabolismo consiste em:
1. Anabolismo: construção de substâncias
2. Catabolismo: degradação de substâncias
OBS: O metabolismo consiste na conversão enzimática de uma entidade
química em outra dentro do organismo.
● A eliminação consiste na saída do fármaco quimicamente inalterado ou seus
metabólitos do organismo.
● Alguns fármacos são secretados na bile através do fígado, mas a maioria é
reabsorvida no intestino.
OBS: CASOS ESPECIAIS
❖ Há ocasiões em que a perda pela fezes é responsável por eliminar uma fração
substancial do fármaco inalterado em indivíduos sadios. (Ex: Rifampicina)
❖ A eliminação fecal de fármacos que normalmente são eliminados pela urina,
é importante para pacientes com insuficiência renal em evolução. (Ex:
digoxina)
❖ A eliminação por pulmões ocorre apenas com agentes altamente voláteis e
gasosos.
● Substâncias lipofílicas não são eficientemente eliminadas pelos rins. Por isso,
a maioria dos fármacos lipofílicos é metabolizada a produtos mais polares,
para, então, serem eliminadas pela urina.
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● O metabolismo de fármacos ocorre predominantemente no fígado,
especialmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP).
Metabolismo dos Fármacos
● Nosso organismo possui sistemas complexos para destoxificar substâncias
químicas estranhas, chamados de xenobióticos, incluindo carcinogênicos e
toxinas presentes em plantas venenosas.
● Os fármacos são um caso especial de xenobióticos.
● O metabolismos das drogas apresenta quatro modalidades:
1) Inativação
2) Metabolismo ativo de droga ativa: muitas drogas são parcialmente
transformadas em um ou mais metabólitos ativos
3) Ativação de droga inativa: ativação dos pró-fármacos
4) Ausência de metabolismo: Algumas drogas são excretadas em forma
inalterada, sem sofrer metabolismo , devido às suas propriedades
físico-químicas peculiares.
● O metabolismo do fármaco envolve 2 tipos de reação, a fase 1 e a fase 2. Em
geral, ocorrem de modo sequencial e ambas diminuem a lipossolubilidade
para aumentar a eliminação renal.
REAÇÕES DE FASE 1
● São reações catabólicas (oxidação, redução, hidrólise...).
● Os produtos dessas reações são quimicamente mais reativos, isto é, são mais
tóxicos ou carcinogênicos do que o fármaco original.
● As reações de fase 1 introduzem na molécula um grupo reativo, como o
grupo hidroxila, em um processo conhecido como funcionalização. Esse
grupo serve de ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um
substituinte, formando um composto derivado que precede a reação de fase
2.
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● A fase 1 ocorre principalmente no fígado.
● A maioria das enzimas que metabolizam os fármacos, incluindo as enzimas
CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático liso e são chamadas de
enzimas microssômicas, pois, na homogeneização e centrifugação
diferencial, o retículo endoplasmático é quebrado em fragmentos muito
pequenos que só se sedimentam na fração microssômica depois da
centrifugação prolongada de alta velocidade.
● Para chegar às enzimas, os fármacos devem atravessar a membrana
plasmática. Moléculas polares o fazem mais lentamente que as moléculas
lipossolúveis, exceto onde existem mecanismos específicos de transporte, e,
por isso, o metabolismo intracelular é importante para fármacos
lipossolúveis, enquanto fármacos polares são pelo menos parcialmente
eliminados na forma inalterada na urina.
● Para exercer sua atividade, os microssomos necessitam de um agente redutor
(NADPH) e do oxigênio molecular.
Sistema Mono-oxigenase P450
Natureza, Classificação e Mecanismo das Enzimas P450
● As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas que abrange a
superfamília das CYP. Essas são enzimas relacionadas, porém distintas entre
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si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores, agentes
indutores e na especificidade das reações que catalisam.
● Associados a flavoproteínas, que são uma classe de enzimas oxidantes
contendo como receptor de elétrons a flavin-adenina dinucleotídeo (FAD).
● CYP450 é o nome genérico dado a uma superfamília de hemeproteínas
encontradas em células procariontes (p. ex., bactérias) e eucariontes
(animais, plantas, fungos, insetos). Quando associadas a uma flavoproteína
redutase (i.e., NADPH-citocromo-P450 redutase), formam o sistema
oxidase de função mista (MFO, do inglês mixed function oxidase).
● Do ponto de vista bioquímico, são monoxigenases que promovem oxidação
a partir da inserção de um átomo de oxigênio em um substrato orgânico
(RH), a exemplo da estrutura do fármaco, enquanto o outro átomo de
oxigênio é reduzido à água
OBS: As hemeproteínas são constituídas por um grupo prostético, o heme, e por
uma parte proteica, a globina. São responsáveis por diversos tipos de atividade
catalítica e desempenham várias funções nos sistemas biológicos. Apresentam um
máximo de absorção a 400-440 nm (banda de Sorét), característicos das porfirinas
(Alface, 1997 e Ozaki et al., 2000).
● Os diferentes membros da família CYP apresentam especificidades de
substratos distintos, mas frequentemente se sobrepõem, com algumas
enzimas atuando no mesmo substrato, em velocidades diferentes.
● Foram descritas 74 famílias de gene CYP, das quais as três principais
(CYP1, CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no
fígado humano.
● A oxidação dos fármacos pelo sistema mono-oxigenase P450 requer
fármaco (substrato), enzimas P450, oxigênio molecular, NADPH e uma
flavoproteína (NADPH-P450 redutase).
● O mecanismo envolve um ciclo complexo, mas o resultado final da reação
consiste na adição de um átomo de oxigênio(do oxigênio molecular) ao
fármaco para formar um grupamento hidroxila(produto, FOH), enquanto o
outro átomo de oxigênio é convertido em água.
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● Existem variações importantes entre espécies na expressão e na regulação
das enzimas P450. Essas diferenças entre as espécies apresentam implicações
cruciais para o tipo de espécie a ser usada em testes de toxicidade e potencial
carcinogênico durante o desenvolvimento de novos fármacos a serem
usados em seres humanos.
OBS: EXCEÇÕES AO SISTEMA P450
● Nem todas as reações de oxidação dos fármacos envolvem o sistema P450.
Vários fármacos são metabolizados no:
❖ Plasma (p. ex., hidrólise do suxametônio pela colinesterase plasmática)
❖ Pulmão (p. ex., diversos prostanoides)
❖ Intestino (p. ex., tiramina, salbut).
● O etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool
desidrogenase, além do CYP2E1. Outras enzimas independentes do P450
envolvidas na oxidação dos fármacos incluem a xantina oxidase, que inativa
a 6-mercaptopurina (Cap. 56) e a monoamino-oxidase, que inativa muitas
aminas biologicamente ativas (p. ex., norepinefrina [noradrenalina],
tiramina, 5-hidroxitriptamina.
● A hidrólise (p. ex., da aspirina; Fig. 9.1) ocorre no plasma e em muitos
tecidos. Tanto as ligações éster como as ligações de amida (estas menos
facilmente) são suscetíveis à hidrólise. A redução é muito menos comum na
fase 1 que a oxidação, mas a varfarina é inativada através da redução de uma
cetona em um grupo hidroxil pelo CYP2A6.
REAÇÕES DE FASE 2
● As reações da fase 2 são sintéticas, isto é, “anabólicas”.
● Envolvem a conjugação, ou seja, ligação de um grupo substituinte, que
normalmente resulta em produtos inativos.
● As reações da fase 2 ocorrem principalmente no fígado.
● A droga ou seu metabólito da fase 1 conjuga-se com uma substância
endógena, derivada geralmente de carboidratos ou aminoácido, a fim de um
ácido orgânico polar altamente ionizado, o que é facilmente excretado pela
urina ou bile.
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● Se a molécula de um fármaco ou um produto da fase 1 tiver uma “alavanca”
adequada(p. ex., um grupo hidroxil, tiol ou amino), torna-se suscetível à
conjugação. O grupo químico inserido pode ser glicuronil, sulfato, metilo
ou acetilo.
● Resumindo, as reações de fase 2 envolvem a conjugação (p. ex.,
glicuronidação) de um grupo reativo (geralmente inserido durante a reação
de fase 1) e normalmente levam à formação de produtos inativos e polares
que são eliminados facilmente na urina.
● A glutationa conjuga fármacos ou os seus metabólitos da fase 1 através do
seu grupo sulfídrico, como no caso da desintoxicação do paracetamol.
ESTEREOSSELETIVIDADE
● Muitos fármacos clinicamente importantes, como o sotalol, a varfarina e a
ciclofosfamida, são misturas de estereoisômeros, cujos componentes se
diferenciam não apenas por seus efeitos farmacológicos, mas também por
seu metabolismo, que pode seguir vias completamente diferentes (Campo et
al., 2009).
● Diversas interações medicamentosas clinicamente importantes de fármacos
envolvem inibição estereoespecífica do metabolismo de um fármaco por
outro (Tabela 9.6, pág. 121). Em alguns casos, a toxicidade do fármaco está
ligada principalmente a um dos estereoisômeros, e não necessariamente ao
farmacologicamente ativo. Quando possível, as autoridades reguladoras
insistem para que novos fármacos consistam em estereoisômeros puros para
reduzir tais complicações.
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INDUÇÃO DE ENZIMAS MICROSSÔMICAS
● Diversos fármacos, tais como rifampicina, etanol e carbamazepina,
aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação
quando administrados repetidamente.
● Muitas substâncias químicas carcinogênicas (p.ex., benzopireno, 3-metil
clorantreno) também têm esse efeito, que pode ser substancial. A Figura 9.4
mostra um aumento de quase 10 vezes no metabolismo do benzopireno 2
dias após uma dose única. Esse efeito é denominado indução, e é resultante
da síntese aumentada e/ou redução da destruição das enzimas
microssômicas.
● A indução provoca aceleração do metabolismo do substrato e, usualmente,
decréscimo da ação farmacológica do indutor e das drogas coadministradas.
● A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade
carcinogênica de um fármaco, pois diversos metabólitos da fase 1 são
tóxicos ou carcinogênicos: o paracetamol é exemplo importante de um
fármaco com um metabólito altamente tóxico.
● A indução enzimática é explorada terapeuticamente na administração de
fenobarbital em bebês prematuros, de forma a induzir a glucoronil
transferase para, desse modo, aumentar a conjugação da bilirrubina e
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reduzir o risco de kernicterus (uma lesão neurológica dos gânglios basais
pela bilirrubina.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
● Certas drogas que funcionam como substratos podem inibir a atividade
enzimática do citocromo P450.
● Drogas que contêm o núcleo imidazólico, como a cimetidina e o
cetoconazol, se ligam fortemente ao ferro do heme do P450 e reduzem, de
modo eficaz, o metabolismo de substratos endógenos ou de drogas
coadministradas, através da inibição competitiva.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E METABOLISMO
● As principais interações medicamentosas ocorrem ao nível do metabolismo
das drogas. Nessas interações, certas drogas podem induzir ou inibir o
metabolismo de outras drogas.
● Na inibição competitiva, duas drogas competem pelo mesmo sítio ativo da
enzima,. A droga que possui maior afinidade pela enzima inibe o
metabolismo da outra droga, elevando o nível de concentração plasmática
ou tissular dessa última.
● A indução do metabolismo das droga se dá pelo aumento da proteína
enzimática ou o decréscimo da degradação proteolítica da enzima.
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METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM (PRÉ-SISTÊMICO)
● Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou parede
intestinal, que a quantidade que chega à circulação sistêmica é
consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo
pré-sistêmico (ou de primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade do
fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. O metabolismo
pré-sistêmico é importante para muitos fármacos terapêuticos.
● A Tabela mostra alguns exemplos:
● Contudo, isso é problemático porque:
❖ É necessária uma dose muito maior do fármaco quando administrado
oralmente do que por via parental.
❖ Ocorrem acentuadas variações individuais na extensão do
metabolismo de primeira passagem, tanto na atividade das enzimas
metabolizadoras de fármacos como na variação do fluxo sanguíneo
hepático. Isso pode ser reduzido no caso de doença (p. ex.,
insuficiência cardíaca) ou através de fármacos, como os antagonistas
dos adrenorreceptores β, que diminuem a depuração (clearance) de
outros fármacos não relacionados, tal como a lidocaína, e que estão
sujeitos ao metabolismo pré-sistêmico devido a uma alta taxa de
extração hepática.
METABÓLITOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS
● Em alguns casos, um fármaco somente se torna farmacologicamente ativo
depois de metabolizado. Por exemplo, a azatioprina, um imunossupressor, é
metabolizada originando mercaptopurina; o enalapril, um inibidor da
enzima conversora de angiotensina, é hidrolisado para a sua forma ativa, o
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enalaprilate. Tais fármacos, nos quais o composto original não é ativo, são
chamados de pró-fármacos.
Excreção dos Fármacos
● Depois de absorvida, distribuídas e metabolizadas, as drogas e seus
metabólitos são excretados.
● O termo eliminação não significa apenas excreção, mas também inclui
processos metabólicos que, em geral, inativam as drogas.
● O metabolismo inativador e a excreção terminam a ação da droga no
organismo.
● Vias de excreção:
1. Rins
2. Sistema hepatobiliar
3. Pulmões (importante para anestésicos voláteis/gasosos)
● A maior parte dos fármacos deixa o organismo pela urina, inalterados ou na
forma de metabólitos polares. Desse modo, a via renal constitui a principal
via de excreção de drogas.
● As substâncias lipofílicas não são eficientemente excretadas pelos rins. Por
tal motivo, as drogas lipofílicas são metabolizadas em derivados polares que
são mais facilmente excretados pela urina.
● Existem três processos que explicam as grandes diferenças na excreção renal
das drogas:
Filtração glomerular i
❖ As moléculas de drogas com peso molecular menor que 20.000
atingem o filtrado glomerular.
❖ A albumina plasmática, devido ao seu elevado peso molecular, não é
filtrada, mas a maioria das drogas, com exceção das macromoléculas
como a heparina, sofre facilmente a filtração glomerular.
❖ Se a droga se liga à albumina plasmática, em nível elevado, sua
concentração no filtrado glomerular é menor do que a concentração
plasmática
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Secreção ou reabsorção tubulares ativas i
❖ Até 20% do fluxo plasmático é filtrado pelo glomérulo, o que deixa
cerca de 80% da droga passar para os capilares peritubulares do
túbulo proximal. Nesse ponto, as moléculas da droga são transferidas
para a luz tubular por dois sistemas transportadores independentes e e
relativamente não seletivos.
❖ Os sistemas transportadores são capazes de conduzir as drogas contra
um gradiente eletroquímico, podendo reduzir a concentração
plasmática até perto de zero.
❖ Como pelo menos 80% da droga que chega ao rim é apresentada ao
sistema transportador, a secreção tubular é, praticamente, o
mecanismo mais eficiente de eliminação da droga por excreção renal.
❖ Muitas drogas excretadas pelo rim compartilham do mesmo sistema
de transporte, podendo haver competição entre elas.
Difusão passiva através do epitélio tubular i
❖ À medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é
reabsorvida e o volume final da urina representa apenas 1% do
volume do filtrado.
❖ Se o túbulo é livremente permeável às moléculas da droga, a
concentração da droga no filtrado se aproxima da concentração
plasmática da droga, e cerca de 99% da droga filtrada é reabsorvidapassivamente.
❖ As drogas que possuem elevada lipossolubilidade, isto é, elevada
permeabilidade tubular, são lentamente excretadas.
❖ Se a droga é altamente polar, tem baixa permeabilidade tubular e, por
isso, permanece no túbulo e sua concentração na urina se eleva cerca
de 100 vezes mais do que no plasma.
IONIZAÇÃO DROGAS
● Muitas drogas, por serem ácidos e bases fracos, alteram sua ionização com o
pH, e isso pode afetar, de modo pronunciado, a excreção renal.
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● Uma droga básica é mais rapidamente excretada em urina ácida porque o
baixo pH no túbulo favorece a ionização, o que inibe a reabsorção.
- Vitamina C e fosfato de potássio acidifica a urina em casos de
intoxicação por anfetamina
● Drogas ácidas são mais rapidamente excretadas se a urina é alcalina. Nos
casos, por exemplo, de superdose de aspirina, a alcalinização da urina acelera
a excreção dessa droga.
● Quando há intoxicação pelo fenobarbital e ASS (ácido fraco), a alcalinização
da urina com o uso de bicarbonato de sódio vai provocar maior excreção.
● Fisiologicamente, a reabsorção tubular renal por transporte ativo traz de
volta ao plasma muitas substâncias que sofrem filtração glomerular, como,
por exemplo, a glicose e aminoácidos.
● A secreção tubular é o fenômeno oposto, pois as substâncias atingem a luz
tubular a partir do plasma sanguíneo.
● O grau de ligação protéica plasmática dessas drogas não influi
significativamente na sua secreção tubular, pois a célula tubular renal é
capaz de separar a proteína plasmática a fim de excretar a droga. O sistema
transportador tubular desse mecanismo segue os princípios do transporte
ativo.
● As drogas, depois de secretadas, caem na luz tubular e podem seguir dois
caminhos: excreção na urina e reabsorção.
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CLEARANCE RENAL DA DROGAS
● Clearance significa remoção completa de determinado soluto ou substância
de um volume específico de sangue na unidade de tempo.
● O sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de
tempo.
● O clearance normal da cretina é de 120 mL por minuto.
● O clearance depende da constante de eliminação (Kel), o qual inclui
metabolismo e excreção.
● É inversamente proporcional à meia vida de eliminação da droga e
diretamente proporcional ao volume aparente de distribuição.
● O clearance renal da creatina é um índice da função renal porque essa
substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e
reabsorção tubulares são mínimas. Por conta disso, o clearance renal da
creatina pode ser usado para avaliar o clearance renal das drogas.
● O clearance renal de um droga, mesmo em indivíduos com função renal
normal, pode variar de paciente para paciente e em diferentes ocasiões de
acordo o pH urinário, ligação com proteína plasmática e fluxo sanguíneo
renal.